Kısmi Lipodistrofi Nedir? Bilinmesi Gerekenler

Kısmi lipodistrofi (FPL), vücudun çeşitli bölgelerinden seçici, ilerleyici vücut yağı (adipoz doku) kaybıyla karakterize nadir bir genetik hastalıktır. FPL’li bireylerde sıklıkla kollarda ve bacaklarda deri altı yağı azalmıştır ve baş ve gövde bölgelerinde yağ kaybı olabilir veya olmayabilir. 

Haber Merkezi / Tersine, etkilenen bireylerde vücudun diğer bölgelerinde, özellikle de boyun, yüz ve karın içi bölgelerde aşırı deri altı yağ birikimi olabilir. Deri altı yağı, doğrudan derinin altında bulunan yağ veya yağ dokusu tabakasıdır. Çoğu durumda ergenlik döneminde yağ dokusu kaybı başlar. FPL çeşitli metabolik anormalliklerle ilişkilendirilebilir. Yağ dokusu kaybının boyutu genellikle ilgili metabolik komplikasyonların ciddiyetini belirler.

Bu komplikasyonlar arasında glikoz olarak bilinen basit bir şekerin düzgün bir şekilde parçalanamaması (glikoz intoleransı), kandaki yüksek trigliserit (yağ) seviyeleri (hipertrigliseridemi) ve diyabet yer alabilir. Bazı durumlarda ek bulgular ortaya çıkabilir. FPL’nin altı farklı alt tipi tanımlanmıştır. Her alt tip, farklı bir gendeki mutasyondan kaynaklanır. FPL’nin dört formu otozomal dominant özellikler olarak kalıtsaldır; bir form otozomal resesif bir özellik olarak kalıtsaldır. FPL, Kobberling çeşidinin kalıtım şekli bilinmemektedir.

FPL, altta yatan genetik mutasyona göre farklılaşan çeşitli alt tipleri kapsar. Mevcut spesifik semptomlar, şiddet ve prognoz, spesifik FPL tipine ve ilişkili semptomların varlığına ve kapsamına bağlı olarak büyük ölçüde değişebilir. Spesifik semptomlar ve ciddiyet, aynı alt tipe sahip bireyler arasında ve hatta aynı ailenin üyeleri arasında da farklılık gösterebilir. 

Ek olarak, FPL’nin bazı alt tipleri yalnızca bir avuç kişide rapor edilmiştir; bu da doktorların ilişkili semptomlar, ciddiyet ve prognoz hakkında doğru bir tablo oluşturmasını engellemektedir. Bu nedenle, etkilenen bireylerin aşağıda tartışılan semptomların tümüne sahip olmayacağını unutmamak önemlidir. Etkilenen bireyler, doktorları ve sağlık ekibiyle kendilerine özgü vakalar, ilişkili semptomlar ve genel prognoz hakkında konuşmalıdır.

FPL’nin yaygın semptomları arasında kollarda, bacaklarda ve göğüs ve gövde bölgelerinde deri altı yağının seçici, ilerleyici kaybı, diğer bölgelerde deri altı yağının anormal birikimi ve çeşitli metabolik komplikasyonlar yer alır. Genellikle kadınlar FPL’nin metabolik komplikasyonlarından erkeklere göre daha ciddi şekilde etkilenir. Karaciğeri veya kalbi etkileyenler de dahil olmak üzere ek semptomlar da ortaya çıkabilir.

FPL Tip 2, Dunnigan Variety (FPL2): Bu, FPL’nin en yaygın şeklidir. Etkilenen bireyler genellikle erken çocukluk döneminde normal yağ dağılımına sahiptir. Ancak ergenlik çağına gelindiğinde kollar, bacaklar ve gövdedeki yağlar yavaş yavaş kaybolur. Kadınlarda yağ kaybı en çok kalça ve kalçalarda belirgin olabilir. 

Bu dönemde yağ, yüz de dahil olmak üzere vücudun diğer bölgelerinde birikerek çift çeneye, boyunda ve kürek kemikleri arasındaki üst sırtta birikerek kamburluğa neden olabilir. Etkilenen bireyler Cushing sendromlu bireylere benzer yuvarlak bir yüze sahip olabilir. Yağın bu karakteristik dağılımı ve genel kas görünümü, bozukluğun kadınlarda erkeklere göre daha kolay fark edilmesini sağlar.

İnsülin direnci yaygındır ve akantoz nigricans adı verilen bir durumla ilişkili olabilir; bu durum, anormal derecede artan renklenme (hiperpigmentasyon) ve ciltte, özellikle de boyun ve boyun gibi deri kıvrım bölgelerinde “kadifemsi” kalınlaşma (hiperkeratoz) ile karakterize edilen bir cilt rahatsızlığıdır. kasık ve koltuk altı (aksilla). Karaciğer büyümesi (hepatomegali) de yaygındır. Hepatomegali, karaciğerde yağ birikmesinden (yağlı karaciğer veya steatoz) kaynaklanır. Karaciğerde ilerleyici yağ birikimi, karaciğerde skar oluşumuna ve hasara (siroz) ve sonunda karaciğer fonksiyon bozukluğuna neden olabilir.

Glukoz intoleransı, hipertrigliseridemi ve diyabet gibi insülin direncinin diğer komplikasyonları da ortaya çıkabilir. Bu semptomların kontrol altına alınması genellikle çok zordur ve diyabet sıklıkla şiddetlidir. Etkilenen kadınların diyabet geliştirme riski, etkilenen erkeklere göre daha yüksektir ve sıklıkla daha ciddi metabolik komplikasyonlarla karşılaşırlar. Bazı kişiler aşırı hipertrigliseridemi yaşayabilir, bu da pankreasta akut inflamasyon (pankreatit) ataklarına neden olabilir. Pankreatit karın ağrısı, titreme, sarılık, halsizlik, terleme, kusma ve kilo kaybı ile ilişkili olabilir.

Ergenlikten sonra FPL’li bazı kadınlar, her vakada her zaman mevcut olmayan bir semptomlar kompleksi olan polikistik over sendromu (PKOS) geliştirebilir. PKOS genellikle seks hormonlarının dengesizliği ile karakterize edilir, çünkü etkilenen kadınların vücudunda bir erkeklik hormonu olan çok fazla androjen bulunabilir. PKOS, düzensiz adet dönemlerine veya adet eksikliğine, akneye eğilimli yağlı cilde, yumurtalıklarda kistlere, yumurtalıkların yumurta salmamasına ve hafif hirsutizme (erkek tipi saç büyümesi) neden olabilir. Üst dudakta, çenede ve vücudun diğer kısımlarında kıllar çıkabilir.

FPL, Dunnigan çeşidine sahip bireyler, koroner arter hastalığına ve diğer aterosklerotik damar hastalığına yatkındır. Lamin A/C ( LMNA ) geninde spesifik bir mutasyona sahip bireylerin olduğu nadir durumlarda, bu kişilerde konjestif kalp yetmezliği ve düzensiz kalp atışlarıyla sonuçlanabilecek kalp kaslarında hastalık (kardiyomiyopati) gelişme riski artar. kalp bloğu veya atriyal fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler). Bazı bireylerde ayrıca kas distrofileri (kuvvet kaybına ve eklem kontraktürlerine neden olan kas hastalıkları) gelişir.

FPL Tip 1, Kobberling Variety (FPL1): FPL’nin bu formu yalnızca birkaç kişide rapor edilmiştir. Belirtiler FPL2, Dunnigan çeşidinde görülenlere benzer. Ancak yağ kaybı genellikle kollar ve bacaklarla sınırlıdır. Yağ kaybı genellikle kolların ve bacakların alt (distal) kısımlarında daha belirgindir. 

Etkilenen bireylerin yüz, boyun ve gövdede normal veya hafif artmış yağ dağılımı vardır. Ek olarak, etkilenen bazı bireylerde aşırı karın yağı (merkezi obezite) gelişebilir. İnsülin direnci, yüksek kan basıncı (hipertansiyon) ve ciddi hipertrigliseridemi gibi metabolik anormallikler de rapor edilmiştir. FPL’nin bu formu yalnızca kadınlarda rapor edilmiştir.

PPARG Mutasyonlarına bağlı FPL Tip 3 (FPL3): FPL’nin bu formu yalnızca yaklaşık 30 kişide rapor edilmiştir. Genellikle FPL2, Dunnigan çeşidinden daha hafiftir. Bu nedenle birçok vakanın teşhis edilemediğine inanılıyor. Yağ kaybı baldırlarda ve ön kollarda üst kol ve uyluklara göre daha belirgindir. Diyabet, hipertrigliseridemi, hipertansiyon, yağlı karaciğer, pankreatit ve hirsutizm de rapor edilmiştir. Bozukluğun bu formunda metabolik anormallikler lipodistrofiden daha belirgindir.

FPL4, PLIN1 Mutasyonlarına bağlı (FPL4): FPL’nin bu formu yalnızca birkaç kişide rapor edilmiştir. Lipodistrofi en çok alt ekstremite ve kalçalarda belirgindir. Buzağılarda kas hipertrofisi belirgin olabilir. İnsülin direnci, şiddetli hipertrigliseridemi ve diyabet de bildirildi.

AKT2 Mutasyonlarına bağlı FPL5 (FPL5): FPL’nin bu formu, hipertansiyonu, ciddi insülin direnci ve diyabeti olan bir ailenin dört üyesinde rapor edilmiştir. İnsülin direnci 20 ila 30 yaş civarında ortaya çıkar. Lipodistrofi en belirgin şekilde kolları ve bacakları etkiler.

Otozomal Resesif FPL (CIDEC mutasyonuna bağlı Tip 6): FPL’nin bu formu tıp literatüründe yalnızca bir kişide rapor edilmiştir. Bildirilen semptomlar arasında kısmi lipodistrofi, şiddetli insülin direnci, yağlı karaciğer, akantozis nigrikans ve diyabet yer almaktadır.

FPL’ye spesifik genlerin mutasyonları neden olur. Şimdiye kadar FPL’ye neden olan beş gende mutasyonlar tespit edildi; bunlar arasında FPL2’ye neden olan Dunnigan çeşidi LMNA geni; FPL3’e neden olan PPARG geni ; FPL4’e neden olan PLIN1 geni ; FPL5’i oluşturan AKT2 geni ; ve otozomal resesif FPL’ye neden olan CIDEC geni. FPL1’e neden olan gen, Kobberling çeşidi tespit edilmemiştir. FPL’li bazı bireylerin bu genlerin hiçbirinde mutasyona sahip olmaması, henüz tanımlanamayan ek genlerin bozukluğa neden olabileceğini düşündürmektedir.

Genlerin tanımlandığı dört tip FPL, otozomal dominant özellikler olarak kalıtsaldır. CIDEC genindeki mutasyona sahip diğer bir tür ise otozomal resesif bir özellik olarak kalıtsaldır. Genetik hastalıklar, kromozomlar üzerinde bulunan, biri babadan diğeri anneden alınan belirli bir özelliğe ait genlerin kombinasyonuyla belirlenir. İnsan hücrelerinin çekirdeğinde bulunan kromozomlar, her bireyin genetik bilgisini taşır. İnsan vücut hücrelerinde normalde 46 kromozom bulunur. 

İnsan kromozom çiftleri 1’den 22’ye kadar numaralandırılır ve cinsiyet kromozomları X ve Y olarak adlandırılır. Erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu, kadınlarda ise iki X kromozomu bulunur. Her kromozomun “p” ile gösterilen kısa bir kolu ve “q” ile gösterilen uzun bir kolu vardır. Kromozomlar ayrıca numaralandırılmış birçok banda bölünmüştür. Örneğin “kromozom 1q21-22”, kromozom 1’in uzun kolundaki 21-22 arasındaki bantları ifade eder. Numaralandırılmış bantlar, her bir kromozomda bulunan binlerce genin konumunu belirtir.

Baskın genetik bozukluklar, hastalığın ortaya çıkması için anormal bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Anormal gen, ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun (gen değişikliği) sonucu olabilir. Anormal genin etkilenen ebeveynden yavruya geçme riski, ortaya çıkan çocuğun cinsiyetine bakılmaksızın her hamilelik için %50’dir.

Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden aynı özellik için aynı anormal geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de kusurlu geni geçirme ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve söz konusu özellik açısından genetik olarak normal olma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Araştırmacılar, LMNA geninin kromozom 1’in (1q21-q22) uzun kolunda (q) bulunduğunu belirlediler. LMNA geni, lamin A ve lamin C proteinlerini oluşturmak (kodlamak) için talimatlar içerir. Bu proteinler, birçok hücre tipinde bulunan bir yapı olan nükleer laminada aktiftir. Bu gendeki mutasyonlar A ve C laminlerinin normal fonksiyonlarının bozulmasına yol açar. Araştırmacılar, bu gen mutasyonunun sonuçta FPL2, Dunnigan çeşidine sahip bireylerde yağ hücrelerinin (adipositler) erken hücre ölümüyle sonuçlandığına inanmaktadır.

LMNA genindeki mutasyonların ayrıca mandibuloakral displazinin bir türü, Emery-Dreifuss müsküler distrofisinin bir türü, bir uzuv-kuşak kas distrofisi biçimi, bir tür kalıtsal kas distrofisi türü dahil olmak üzere çeşitli başka bozukluklara (alelik bozukluklar) neden olduğu da gösterilmiştir. spastik parapleji, Charcot-Marie-Tooth hastalığının bir türü, dilate kardiyomiyopatinin bir türü, Malouf sendromu ve Hutchinson-Gilford progeria sendromu. Tıp literatüründe semptomları bu bozukluklar arasında örtüşen bireyler rapor edilmiştir.

PPARG geni, kromozom 3’ün (3p25) kısa kolunda bulunur ve PPAR gama olarak bilinen bir transkripsiyon faktörü olarak görev yapan bir protein tipini kodlar. Bu protein uygun adiposit hücre farklılaşması için gereklidir. Hücre farklılaşması, daha az uzmanlaşmış veya genel bir hücrenin, daha uzmanlaşmış veya spesifik bir hücre tipine dönüştüğü süreçtir. PPARG mutasyonlarına bağlı FPL, uygunsuz adiposit hücre farklılaşmasından kaynaklanır.

PLIN1 geni, 15. kromozomun (15q26) uzun kolunda bulunur ve perilipin olarak bilinen bir proteini kodlar. Perilipin, yağın adipoz hücreler içinde depolandığı lipit damlacıklarının yüzeyini kaplayan en bol proteindir. Araştırmacılar perilipinin trigliseritlerin depolanması ve yağ asitlerinin lipit damlacıklarından salınması için gerekli olduğuna inanıyor. Lipid damlacıkları, belirli işlevlere sahip hücrelerin (yağ hücreleri gibi) içinde bulunan özel alt birimler olan organellerdir. Lipid damlacıklarının bir fonksiyonu da lipitlerin depolanmasıdır. Perilipinin aynı zamanda lipit damlacıklarının düzgün oluşumu ve gelişimi için de gerekli olduğuna inanılmaktadır.

AKT2 geni, kromozom 19’un (19q13.2) uzun kolunda bulunur ve protein kinaz B beta’yı kodlar. Bu proteinin vücuttaki kesin rolü tam olarak anlaşılmamıştır, ancak bu proteinin reseptör sonrası insülin sinyallemesinde rol oynadığına ve PPAR gama ifadesinin düzenlenmesinde rol oynayabileceğine inanılmaktadır (yukarıya bakın). AKT2 geninde mutasyon olan bireylerde yağ dokusu kaybı, PPAR gama’nın uygunsuz düzenlenmesi nedeniyle azalan adiposit farklılaşmasından veya işlevsiz post-reseptör sinyallemesinden kaynaklanabilir.

CIDEC geni, kromozom 3’ün (3p25.3) kısa kolunda bulunur ve CIDEC proteinini kodlar. CIDEC, lipit damlacıklarında ifade edilir ve bu yapılar içerisinde yağın depolanmasında rol oynar. CIDEC geninin mutasyonu, düşük seviyelerde fonksiyonel CIDEC proteini ile sonuçlandı ve bu da lipit damlacıklarının yağ depolama yeteneğinin olmamasına neden oldu.

Araştırmacılar, FPL ile ilişkili çeşitli genlerin ve gen ürünlerinin, adipositlerin uygun şekilde oluşturulması, işlevi ve/veya sağlığı ile ilgili olduğuna inanmaktadır. Adipositler yağ hücreleridir. Her adiposit, hücre hacminin yaklaşık %90’ını oluşturan bir lipit damlacığına sahiptir. Bir adiposit, yağ damlacığı içinde yağları (trigliseritleri) depolar. 

Yukarıda bahsedilen genlerdeki mutasyonlar sonuçta adiposit kaybına ve yağ depolanamamasına yol açar. Sonuç olarak yağ, karaciğer ve iskelet kası gibi vücudun diğer dokularında depolanarak karaciğer hastalığı ve insülin direnci gibi semptomlara neden olur. Kardiyomiyopati gibi bazen FPL ile ilişkili diğer semptomların nedeni tam olarak anlaşılamamıştır. Sonuçta FPL’ye ve bununla ilişkili semptomlara neden olan temel mekanizmaları tam olarak anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

FPL tanısı, karakteristik semptomların tanımlanmasına, ayrıntılı hasta geçmişine ve kapsamlı bir klinik değerlendirmeye dayanır. Ergenlik döneminde cilt altı yağ kaybı yaşayan ve kaslı bir görünüm kazanan bireylerde FPL tanısından şüphelenilmelidir. Genel olarak zayıf veya “obez olmayan” ve erken diyabet, şiddetli hipertrigliseridemi, hepatik steatoz, hepatosplenomegali, akantozis nigrikans ve/veya polikistik over sendromu ile başvuran bireylerde lipodistrofiden şüphelenilmelidir.

FPL tedavisi her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, plastik cerrahlar, kardiyologlar, endokrinologlar, beslenme uzmanları ve diğer sağlık çalışanlarının çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlamaları gerekebilir.

FPL’li bireyler ve aileleri tanı sonrasında danışmanlık almaya teşvik edilir çünkü tanı kaygıya, strese ve aşırı psikolojik sıkıntıya neden olabilir. Etkilenen bireyler ve aileleri için hem profesyonel olarak hem de destek grupları aracılığıyla psikolojik destek ve danışmanlık önerilmektedir. Genetik danışmanlık etkilenen bireyler ve aileleri için de faydalı olabilir.

Klinik araştırma değerlendirmesinin olmamasına rağmen, FPL’li bireylerin yüksek karbonhidratlı, az yağlı bir diyet izlemeleri teşvik edilmektedir. Böyle bir diyet, akut pankreatit ile ilişkili şilomikronemiyi iyileştirebilir. Şilomikronemi, plazmada şilomikron adı verilen yağ damlacıklarının birikmesiyle karakterize edilen bir durumdur. Ancak bu tür diyetler aynı zamanda çok düşük yoğunluklu lipoprotein trigliserit konsantrasyonunu da artırabilir.

FPL’li bireylerde koroner kalp hastalığı riski arttığından, doymuş ve trans-doymamış yağların ve diyet kolesterolünün alımını sınırlamaları gerekir. Bu tür önlemlerin uzun vadede yağlı karaciğer veya serum trigliserit düzeylerini azaltmada faydalı olup olmayacağı veya glisemik kontrolü iyileştirip iyileştiremeyeceği bilinmiyor.

Diyabet gelişme olasılığını azaltmanın bir yolu olarak düzenli egzersiz ve sağlıklı kilonun korunması da teşvik edilmektedir. FPL’li bireylerde yüz, boyun ve karın içi bölge gibi lipodistrofik olmayan bölgelerde aşırı yağ birikmesini ve birikmesini önlemek için egzersiz yapmak ve enerji alımını azaltmak da gereklidir. Aşırı hipertrigliseridemisi olan bireyler, fibrik asit türevleri, statinler veya n-3 çoklu doymamış yağ asitleri ile tedavi edilebilir.

FPL’li bireylerde karakteristik yağ dokusu kaybı tersine çevrilemez. Sonuç olarak estetik cerrahi, görünümün iyileştirilmesinde ve metabolik komplikasyonların yönetilmesinde faydalı olabilir. Yağın biriktiği bölgelerde (örneğin çene) fazla, istenmeyen yağların alınması için liposuction gibi işlemler yapılabilir. Bazı durumlarda, FPL ile ilişkili karaciğer hastalığı sonuçta karaciğer nakli gerektirebilir.

FPL’li bireylere, koroner kalp hastalığı ve/veya iletim kusurları dahil olmak üzere hastalıkla potansiyel olarak ilişkili olabilecek semptomları tespit etmek amacıyla periyodik kalp muayeneleri önerilebilir. Kalp bloğu veya atriyal fibrilasyon gibi kalp anormallikleri olan etkilenen bireylerin kalp pili kullanması gerekebilir. Bazı durumlarda kalp nakli sonuçta gerekli olabilir.

FPL’li bireyleri tedavi etmek için ek tedaviler semptomatik ve destekleyicidir ve düzenli, standart yönergeleri takip eder. Diyabet standart tedavilerle tedavi edilir. Diyabetin başlangıcından sonra, hiperglisemiyi tedavi etmek için metformin ve sülfonilüreler gibi hiperglisemik ilaçlar önerilebilir. 

İnsülin aynı zamanda FPL ve diyabet hastalarını tedavi etmek için de kullanılabilir, ancak sıklıkla aşırı yüksek dozlara ihtiyaç duyulur. Yüksek tansiyon (antihipertansifler) de önerilebilir. İlaç tedavisi yaygın olarak kullanılmasına rağmen, FPL’li bireylerde metabolik komplikasyonları tedavi etmek için ilaç tedavisinin optimal kullanımını belirlemek için hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır.