Sitrüllinemi Tip I Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Sitrüllinemi tip I (CTLN1), neonatal akut (klasik) formu, daha hafif geç başlangıçlı formu, gebelik sırasında veya sonrasında başlayan formu ve asemptomatik formu içeren, nadir görülen otozomal resesif bir genetik hastalıktır.

Haber Merkezi / CTLN1, argininosüksinat sentetaz (ASS) enziminin eksikliği veya yokluğundan kaynaklanır. ASS, üre döngüsü olarak bilinen bir süreç olan nitrojenin vücuttan uzaklaştırılmasında rol oynayan altı enzimden biridir. Bu enzimin eksikliği, kanda ve tüm vücut sıvılarında amonyak (hiperamonemi) şeklinde aşırı nitrojen birikmesine neden olur.

Klasik forma sahip bebekler kusma, yemek yemeyi reddetme, ilerleyici uyuşukluk yaşayabilir ve kafa içi basınç artışı belirtileri gösterebilir. Hızlı tedavi sağkalımı uzatabilir, ancak nörolojik bozukluklar genellikle mevcuttur. Geç başlangıçlı formun seyri bazen daha hafiftir ancak hiperamonyemi atakları klasik forma benzer.

CTLN1’in şiddeti hastadan hastaya değişir. ASS enzim aktivitesinde ciddi eksiklik ile karakterize edilen klasik form, doğumdan kısa bir süre sonra (neonatal dönem) semptomlar gösterir. ASS enziminin kısmi eksikliği ile karakterize edilen bozukluğun daha hafif bir formu, bazı bebekleri daha sonra bebeklik veya çocukluk döneminde etkiler.

CTLN1’in semptomları, kanda ve beyin omurilik sıvısında (BOS) amonyak birikmesinden kaynaklanır. Klasik form, doğumdan sonraki 24-72 saat içinde, genellikle proteinli beslenmeyi takiben ortaya çıkar ve başlangıçta yemeyi reddetme, uyuşukluk, iştahsızlık, kusma ve sinirlilik ile karakterizedir. Etkilenen bebekler ayrıca nöbetler, azalmış kas tonusu (hipotoni), solunum sıkıntısı, beyinde sıvı birikmesi (beyin ödemi) ve karaciğer yetmezliği yaşayabilir.

Tedavi edilmezse CTLN1, CSF’deki yüksek amonyak seviyeleri nedeniyle komaya ilerleyebilir (hiperammonemik koma). Gelişimsel gecikmeler, zihinsel yetersizlik ve serebral palsi gibi nörolojik anormallikler ortaya çıkabilir ve üç günden fazla hiperamonyomik komada kalan bebeklerde daha şiddetlidir. Kafa içi basıncın artması, kas tonusunda artışa, spastisiteye, ayağın anormal refleks hareketlerine (ayak bileği klonusu) ve nöbetlere neden olabilir. Tedavi edilmediği takdirde, bozukluk yaşamı tehdit eden komplikasyonlara yol açacaktır.

Kısmi enzim eksikliği olanlar da dahil olmak üzere bazı hastalarda, bozukluğun başlangıcı bebeklik veya çocukluk döneminde ortaya çıkmayabilir. Semptomlar, beklenen oranda büyümeme ve kilo almama (gelişememe), diyetten yüksek proteinli gıdalardan kaçınma, istemli hareketleri koordine edememe (ataksi), ilerleyici uyuşukluk ve kusmayı içerebilir. Hafif formu olan bebekler, sağlık ve hiperamonyemi dönemleri arasında değişebilir. Bu CTLN1 formuna sahip bebekler ve çocuklar ayrıca hiperamonemik koma ve yaşamı tehdit eden komplikasyonlar geliştirebilir.

CTLN1’in başka bir formu hamilelik sırasında ve sonrasında ortaya çıkar. Etkilenen kadınlar migren baş ağrıları, tekrarlayan kusma atakları, uyuşukluk, nöbetler, kafa karışıklığı, halüsinasyonlar ve potansiyel olarak koma yaşayabilir. Manik dönemler ve psikoz dahil olmak üzere davranış değişiklikleri de meydana gelebilir. Etkilenen kadınlarda ayrıca beyinde sıvı birikimi (beyin ödemi) olabilir. CTLN1’li bazı kişilerde semptomlar veya hiperamonyemi görülmez.

CTLN1 , argininosüksinat sentetaz (ASS) enziminin üretiminden sorumlu olan ASS1 genindeki değişikliklerden (mutasyonlar veya patojenik varyantlar) kaynaklanır  . CTLN1 semptomları, vücutta amonyağı detoksifiye etmek için gerekli olan bu enzimin eksikliği nedeniyle gelişir. Amonyağın üre sentezi yoluyla uygun şekilde giderilmemesi, kanda anormal amonyak birikmesine (hiperamonemi) yol açar.

CTLN1, otozomal resesif bir genetik durum olarak kalıtılır. Resesif genetik bozukluklar, bir birey her bir ebeveynden çalışmayan bir gen miras aldığında ortaya çıkar. Bir birey, hastalık için bir çalışan gen ve bir çalışmayan gen alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olur, ancak genellikle semptom göstermez. Taşıyıcı iki ebeveynin her ikisinin de çalışmayan geni geçirme ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de çalışma genleri alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Sitrüllinemi tanısı, ayrıntılı bir hasta/aile öyküsü, karakteristik bulguların tanımlanması ve çeşitli özel testlerle doğrulanabilir. Kandaki aşırı miktarda amonyak ve sitrülin, CTLN1 tanısını güçlü bir şekilde düşündürür. Teşhisi doğrulamak için ASS1 genindeki patojenik varyantların saptanmasına yönelik moleküler genetik testler  mevcuttur.

CTLN1, yenidoğan tarama programları aracılığıyla da teşhis edilebilir. Citrulline, tandem kütle spektroskopisi ile yenidoğan kan noktasında ölçülebilir. ABD’deki her eyalet, her yenidoğanı CTLN1 için tarar. Erken teşhis önemlidir çünkü hızlı teşhis ve tedavi beyin hasarına neden olan hiperammonemiyi önleyebilir.

Ailede spesifik patojenik varyant tanımlanmışsa, taşıyıcı testi ve doğum öncesi tanı mevcuttur. Etkilenen bir çocuğun kardeşleri doğumdan hemen sonra test edilmeli ve yüksek amonyak veya sitrulin olanlar düşük proteinli bir diyet almalıdır.

CTLN1’li bir bireyin tedavisi, bir uzman ekibinin koordineli çabalarını gerektirir. Tedaviye kapsamlı bir yaklaşım sağlamak için biyokimyasal genetikçiler, çocuk doktorları, nörologlar ve diyetisyenlerin birlikte çalışması gerekir. Yönetim, hızlı teşhis, hiperamonyeminin kontrolü ve kafa içi basıncın kontrolünü içerir.

Bireyler aşırı derecede yüksek amonyak seviyelerine sahip olduğunda (şiddetli hiperamonyemi epizodu) hızlı tedavi gereklidir. Hızlı tedavi, hiperammonemi komasını ve ilişkili nörolojik semptomları önleyebilir. Bununla birlikte, bazı hastalarda, özellikle tam enzim eksikliği olanlarda, hızlı tedavi, tekrarlayan hiperammonemi ataklarını ve ciddi komplikasyonların potansiyel gelişimini önlemeyecektir.

CTLN1’in tedavisi, aşırı amonyak oluşumunu önlemeyi veya bir hiperamonyemi olayı sırasında aşırı amonyağı ortadan kaldırmayı amaçlar. Alternatif bir atık nitrojen giderme yöntemi sağlayarak nitrojenin vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olan ilaçlar kullanılır. Mevcut ilaçlar Bufenil, Ammonul ve Raviciti’nin yanı sıra arginindir.

Diyet kısıtlamaları, fazla amonyak oluşumunu önlemek için protein alım miktarını sınırlamayı amaçlar. Bununla birlikte, uygun büyümeyi sağlamak için etkilenen bir bebek tarafından yeterli protein alınmalıdır. Bebeklere esansiyel amino asitlerle desteklenmiş düşük proteinli, yüksek kalorili bir diyet verilir. Anne sütü veya inek sütü formülü gibi biyolojik değeri yüksek doğal bir protein, temel bir amino asit formülü ve protein içermeyen bir kalori takviyesinin bir kombinasyonu sıklıkla kullanılır. Çoklu vitaminler ve kalsiyum takviyeleri de kullanılabilir.

Kusmaya ve artan letarjiye kadar ilerleyen hiperammonemi epizotlarında hastaneye yatış ve protein kısıtlaması dahil agresif tedavi gerekir. Etkilenen bireyler ayrıca intravenöz arginin uygulaması ve sodyum benzoat ve sodyum fenilasetatın bir kombinasyonu ile tedavi alabilirler. Protein olmayan kaloriler de glikoz olarak sağlanabilir.

İyileşme olmayan hastalarda veya hiperamonyemik koma gelişen hastalarda, etkilenen kişinin kanının bir makineden (hemodiyaliz) filtre edilerek amonyağın uzaklaştırılması gerekebilir. Hemodiyaliz ayrıca ilk olarak hiperamonyomik koma sırasında CTLN1 teşhisi konan bebekleri, çocukları ve yetişkinleri tedavi etmek için kullanılır.

Etkilenen çocuklar, kafa içi basıncın artmasını önlemek ve hiperammonemi epizodunun başlangıcını tahmin etmek için izlenmelidir. Uyarı işaretleri arasında ruh hali değişiklikleri, baş ağrıları, uyuşukluk, mide bulantısı, kusma, yemek yemeyi reddetme ve ayak bileği klonusu yer alır. Etkilenen bireyler, protein kısıtlı diyetin yönetimine yardımcı olmak için kandaki amonyak seviyesini belirlemek ve plazma amino asitlerinin konsantrasyonunu belirlemek için periyodik kan testleri almalıdır. Yüksek amonyak düzeylerinin saptanması, klinik semptomlar ortaya çıkmadan önce tedaviye izin verebilir. Karaciğer transplantasyonunun bazı hastalarda yaşam kalitesini iyileştirdiği ve sağkalımı uzattığı bildirilmiştir.

Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.