Konjenital Musküler Distrofi Nedir? Bilinmesi Gerekenler

Konjenital müsküler distrofi (CMD), doğumda (konjenital) veya bebeklik döneminde erken dönemde ortaya çıkan bir grup genetik kas hastalığı için genel bir terimdir. Kas distrofilerini 30’dan fazla farklı bozukluk oluşturur. Bozukluklar farklı kasları etkiler ve farklı başlangıç ​​yaşları, şiddetleri ve kalıtım düzenleri vardır.

Haber Merkezi / CMD’ler genellikle kas tonusunun azalması (hipotoni) ile karakterize edilir; buna bazen “gevşek bebek” de denir; ilerleyici kas zayıflığı ve dejenerasyon (atrofi); Kas lifleri gibi dokuların kalınlaşması ve kısalması sırasında ortaya çıkan anormal şekilde sabitlenmiş eklemler, deformasyona neden olur ve etkilenen bölgenin hareketini kısıtlar (kontraktürler); omurga sertliği ve yardımsız oturmak veya ayakta durmak gibi motor kilometre taşlarına ulaşmada gecikmeler. 

Bazı durumlarda beslenme güçlüğü ve solunum (solunum) komplikasyonları gelişebilir. Kas zayıflığı iyileşebilir, stabil kalabilir veya kötüleşebilir. Bazı CMD türleri yapısal beyin kusurları ve potansiyel olarak zihinsel engellilik ile ilişkili olabilir. Bu bozuklukların şiddeti, spesifik semptomları ve ilerlemesi büyük ölçüde farklılık gösterir. CMD’nin çoğu formu otozomal resesif özellikler olarak kalıtsaldır. Kolaj tip VI ile ilişkili bozukluklar, otozomal dominant veya otozomal resesif koşullar olarak kalıtsal olabilir. LMNA ile ilişkili CMD, otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır ve bugüne kadar bildirilen tüm mutasyonların yeni mutasyonlar (de novo) olduğu rapor edilmiştir.

CMD’nin başlangıcı, spesifik semptomları ve şiddeti, aynı ailenin etkilenen üyeleri arasında bile önemli ölçüde farklılık gösterir. CMD’leri sınıflandırmak için birkaç farklı yöntem önerilmiştir. Bir sınıflandırma, bu bozuklukları birincil genetik bozukluğa göre ayırır. 

Bu sınıflandırmanın üç ana kategorisi vardır: Hücreleri çevreleyen ve destekleyen karmaşık bir yapı olan bazal membranın veya hücre dışı matrisin yapısal proteinlerini üreten kusurlu genlerin neden olduğu CMD’ler; Kas hücrelerinin zarında (sarkolemma) bulunan bir protein olan distroglikan’a şeker moleküllerinin normal bağlanması veya bağlanması (glikozilasyon) için gerekli olan proteinleri üreten kusurlu genlerin neden olduğu CMD’ler; veya şu anda bilinen bir işlevi olmayan bir protein üreten kusurlu bir selenoprotein 1 (SEPN1) geninin neden olduğu CMD’ler. 

Konjenital müsküler distrofilerin çoğu otozomal resesif koşullar olarak kalıtsaldır. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden aynı özellik için aynı anormal geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. 

Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de kusurlu geni geçirme ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve söz konusu özellik açısından genetik olarak normal olma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Kolajen tip VI bozuklukları, otozomal resesif koşullar veya otozomal dominant koşullar olarak kalıtsal olabilir. LMNA ile ilişkili CMD, daha önce ailede hastalık öyküsü olmayan (yani yeni mutasyonlar) kendiliğinden ortaya çıkan otozomal dominant mutasyonlardan kaynaklanır. Otozomal dominant kollajen tip VI ile ilişkili bozuklukların bazı vakaları, de novo mutasyonlar olarak ortaya çıkar.

Baskın genetik bozukluklar hastalığın ortaya çıkması için anormal bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda meydana gelir Anormal gen, ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun sonucu olabilir. Anormal genin etkilenen ebeveynden yavruya geçme riski, ortaya çıkan çocuğun cinsiyetine bakılmaksızın her hamilelik için %50’dir.

CMD’lere, kas hücrelerinin düzgün fonksiyonu ve sağlığında önemli bir rol oynayan spesifik proteinlerin eksikliği veya yokluğu neden olur. Bazı CMD’ler, kas hücrelerinin bazal membranı ve hücre dışı matrisi ile ilişkili proteinlerin üretilmesi (kodlanması) için talimatlar içeren genlerle ilgilidir. Araştırmacılar, MDC1A’nın, kromozom 6’nın (6q22-23) uzun kolunda yer alan laminin alfa-2 (LAMA2) genindeki bozulmalar veya değişikliklerden (mutasyonlardan) kaynaklandığını belirlemiştir. 

LAMA2 geni, kas liflerini çevreleyen dokuda bulunan bir protein olan merosini kodlar. Kollajen tip VI bozuklukları için üç hastalık geni tanımlanmıştır. İkisi kromozom 21’in uzun kolunda ve biri kromozom 2’nin uzun kolunda bulunan bu genler, kolajen VI olarak bilinen türleri kodlar. İntegrin alfa 7’ye sahip CMD için bir hastalık geni (ITGA7), kromozom 12’nin (12q13) uzun koluna yerleştirilmiştir. İntegrin alfa 9’a sahip CMD için bir hastalık geni (ITGA9), kromozom 3’ün (3p23-p221) kısa koluna yerleştirilmiştir.

Bazı CMD’ler, şeker moleküllerinin proteinlere bağlanmasında (glikozilasyon) rol oynayan proteinleri (enzimler) kodlayan genlerle ilgilidir. Bu özel bozukluklarda, kas hücrelerinin zarında bulunan bir proteinin (distroglikan) uygunsuz glikosilasyonu meydana gelir. 

Bu bozukluklar toplu olarak distroglikanopatiler olarak adlandırılır ve Fukuyama CMD, kas-göz-beyin hastalığı, Walker-Warburg sendromu, MDC1C ve MDC1D’yi içerir. Fukuyama CMD’ye yönelik bir hastalık geni (FCMD), kromozom 9’un (9q31) uzun koluna yerleştirilmiştir. FCMD geni fukutin proteinini kodlar. MDC1C için bir hastalık geni (FKRP), kromozom 19’un (19q13.3) uzun koluna yerleştirilmiştir. FKRP geni, fukutin ile ilişkili proteini kodlar. MDC1D’ye neden olan bir hastalık geni (LARGE), kromozom 22’nin (22q12.3-13.1) uzun koluna yerleştirilmiştir.

Araştırmacılar başlangıçta distroglikanopatilerin “bir gen, bir bozukluk” modelini izlediğine inansa da, bireysel genlerin farklı fenotiplerle ilişkilendirilebileceğini ve aynı fenotipin farklı genlerle ilişkili bulunabileceğini öğrendiler. Örneğin hem kas-göz-beyin hastalığı hem de Walker-Warburg sendromu birden fazla gendeki mutasyonlardan (genetik heterojenlik) kaynaklanabilir. Kas-göz-beyin hastalığına yönelik bir hastalık geni (POMGnT1), kromozom 1’in (1q32-34) uzun koluna yerleştirilmiştir. Bazı nadir kas-göz-beyin hastalığı vakalarına FKRP geninin mutasyonları neden olur. Walker-Warburg sendromuna yönelik bir hastalık geni (POMT1), kromozom 9’un (9q34.1) uzun kolunda yer almaktadır.

Walker-Warburg sendromuna ayrıca FCMD ve FKRP genleri ile POMT2 geninin mutasyonları da neden olabilir. 14. kromozomun (14q24.3) uzun kolunda bulunur. Walker-Warburg sendromuna neden olan dört gen tanımlanmış olmasına rağmen, bunlar tüm vakaların yalnızca yüzde 10-20’sini oluşturuyor; bu da, henüz tanımlanamayan ilave genlerin Walker-Warburg sendromu vakalarının çoğunluğuna neden olduğu anlamına geliyor. Aslında araştırmacılar, distroglikanopati olarak sınıflandırılan bireylerin yaklaşık %40-60’ının bilinen bir gende mutasyona sahip olmadığını tahmin ediyor.

2012 yılında araştırmacılar, Walker-Warburg fenotipinin CMD’sine sahip, izoprenoid sentaz alanı içeren (ISPD) geninde mutasyonlara sahip olan etkilenen bir grup bireyi rapor ettiler. ISPD geni, kromozom 7’nin (7p21.2) kısa kolunda bulunur. SEPN1 geni, kromozom 1’in (1p35-36) kısa kolunda bulunur ve kas hücreleri dahil tüm hücrelerde bulunan geniş membran ağında (endoplazmik retikulum) bulunan bir proteini kodlar. Bu proteinin işlevi tam olarak anlaşılamamıştır.

LMNA geni, kromozom 1’in (1q21-q22) uzun kolunda bulunur. Gen, lamin A ve lamin C proteinlerini kodlar. CHKB geni 22. kromozomun (22q13) uzun kolunda bulunur. Gen, protein kolin kinaz betayı kodlar. Sinaptik nükleer zarf 1 (SYNE1) geni, kromozom 6’nın (6q25.1-q25.2) uzun kolunda bulunur. Gen, nesprin 1 proteinini kodlar.

CMD’lerle ilişkili genlerin etki aralığı (fenotipik spektrum) hala tanımlanma aşamasındadır. Yukarıda tartışıldığı gibi, CMD’lerin çoğuna ilgili genlerin bir kısmı neden olabilir. Bilinen herhangi bir kusurlu gene bağlanamayan ek CMD formları mevcuttur; bu, CMD’ye neden olan henüz tanımlanamayan başka genlerin mevcut olduğunu düşündürmektedir.

CMD tanısı kapsamlı bir klinik değerlendirmeye, ayrıntılı hasta geçmişine, karakteristik semptomların tanımlanmasına ve etkilenen kas dokusunun cerrahi olarak çıkarılması ve kas liflerindeki karakteristik değişiklikleri ortaya çıkarabilecek mikroskobik inceleme (biyopsi) dahil olmak üzere çeşitli özel testlere dayanarak konur. ; Kasların ve kasları kontrol eden sinirlerin sağlığını değerlendiren bir test (elektromiyografi); özel kan testleri; belirli kas proteinlerinin varlığını ve sayısını değerlendiren testler (immünohistokimya); manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ve moleküler genetik testler.

CMD’nin tedavisi yoktur. Tedavi, her bireyde mevcut olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, pediatrik nörologlar, cerrahlar, ortopedistler, kardiyologlar, göz doktorları, psikiyatristler, konuşma patologları ve diğer sağlık profesyonellerinin, etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.

Spesifik tedavi planının oldukça bireyselleştirilmesi gerekecektir. Spesifik tedavilerin kullanılmasına ilişkin kararlar, doktorlar ve sağlık ekibinin diğer üyeleri tarafından, etkilenen çocuğun ebeveynleri veya yetişkin bir hastayla dikkatli bir şekilde istişarede bulunularak, hastanın durumunun özelliklerine göre alınmalıdır; olası yan etkiler ve uzun vadeli etkiler de dahil olmak üzere potansiyel faydalar ve risklerin kapsamlı bir şekilde tartışılması; hasta tercihi; ve diğer uygun faktörler.

Özel tedavi seçenekleri, kas gücünü artırmak ve kontraktürleri önlemek için fiziksel ve mesleki terapiyi içerebilir; konuşma terapisi; yürüme (ambulasyon) ve hareketliliğe yardımcı olmak için çeşitli cihazların (örn. baston, destek, yürüteç, tekerlekli sandalye) kullanılması; skolyoz gibi iskelet anormalliklerini düzeltmek için ameliyat; ve potansiyel olarak CMD’nin bazı formlarıyla ilişkili bu tür komplikasyonların gelişimi açısından kalbin ve solunum sisteminin düzenli olarak izlenmesi.

Gece uyku çalışmaları solunum kalitesini izlemek için kullanılır. Solunum yetmezliği durumunda noninvaziv ventilasyon veya mekanik ventilasyon gerekli olabilir. Ciddi gelişme geriliği veya beslenme güçlükleri için gastrostomi tüpüyle beslenmeye ihtiyaç duyulabilir. Nöbetler mevcutsa tıbbi tedaviye ihtiyaç duyulabilir.

Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.