Konjenital Genelleştirilmiş Lipodistrofi Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Berardinelli-Seip sendromu olarak da bilinen konjenital jeneralize lipodistrofi (CGL), vücut yağının (adipoz doku) neredeyse tamamen kaybı ve genellikle doğumda veya hemen sonrasında mevcut olan aşırı kaslılık ile karakterize edilen nadir bir genetik hastalıktır. 

Haber Merkezi / CGL, glikoz intoleransının parçalanamaması (metabolize edilememesi) (oral glikoz uygulamasından sonra yüksek kan şekeri seviyeleri), kandaki yüksek trigliserit (yağ) seviyeleri (hipertrigliseridemi) ve diyabet gibi insülin direnciyle ilgili metabolik komplikasyonlarla ilişkilidir.

CGL ile ilişkili diyabetin tedavisi genellikle çok zordur. Karaciğeri ve kalbi etkileyenler gibi ek komplikasyonlar da ortaya çıkabilir. CGL’nin semptomları ve şiddeti kişiden kişiye büyük ölçüde değişebilir. Her biri farklı genlerdeki değişikliklerin (varyant veya mutasyon adı verilen) neden olduğu dört farklı CGL alt tipi vardır. Bilinen CGL türlerinin tümü otozomal resesif bir düzende kalıtsaldır.

CGL’nin tüm formlarına sahip bebeklerde doğumda veya hemen sonrasında vücut yağı neredeyse tamamen yoktur. Ayrıca son derece kaslı bir görünüme sahiptirler ve belirgin yüzeysel damarlar gösterebilirler. Erken çocukluk döneminde çoğu çocuk daha hızlı büyür ve elleri, ayakları ve çeneleri biraz genişler (akromegaloid özellikler). Bebekler ve çocukların iştahları belirgin şekilde artar ve doymak bilmez yiyiciler olarak tanımlanırlar.

CGL’li bireylerde kaslar ve karaciğer gibi vücudun bölgelerinde yağ birikintileri oluşur. Sonuç olarak, etkilenen bireylerde kaslarda (kas hipertrofisi) veya karaciğerde (hepatomegali) anormal genişleme gelişebilir. Bazı bireylerde dalak anormal derecede büyümüş olabilir (splenomegali). Hepatomegali genellikle bebeklik döneminde fark edilir. Karaciğerde yağ birikmesi (yağlı karaciğer veya hepatik steatoz olarak bilinir) sonuçta yara izine ve karaciğerde hasara (siroz) ve karaciğer fonksiyon bozukluğuna neden olabilir. Sonuçta bazı hastalarda karaciğer nakli gerektirecek karaciğer yetmezliği gelişebilir.

CGL’li bireyler insülin direnciyle ilişkili metabolik komplikasyonlar geliştirir. CGL’li bazı bireylerde, özellikle boyun, kasık ve koltuk altı gibi cilt kıvrım bölgelerinde anormal derecede artan renklenme (hiperpigmentasyon) ve “kadifemsi” kalınlaşma (hiperkeratoz) ile karakterize edilen bir cilt rahatsızlığı olan akantoz nigricans adı verilen bir durum vardır. koltuk altı). İnsülin direncinin diğer komplikasyonları genç yaşta (genellikle 15-20 yaş arasında) ortaya çıkabilir; bunlar arasında glikoz intoleransı, hipertrigliseridemi ve diyabet yer alır.

Bu komplikasyonların kontrol altına alınması genellikle çok zordur ve diyabet genellikle şiddetlidir. Bazı kişiler, plazmada şilomikronların (yağ taşıyan lipoprotein parçacıkları) birikmesiyle karakterize edilen aşırı hipertrigliseridemi ve şilomikronemi durumu yaşayabilir. Bazı durumlarda, bu, pankreasta akut inflamasyon (pankreatit) ataklarıyla sonuçlanabilir. Akut pankreatit karın ağrısı, titreme, sarılık, halsizlik, terleme, kusma ve kilo kaybıyla ilişkili olabilir.

CGL’de, özellikle BSCL2 geninin (CGL tip 2) mutasyonlarının neden olduğu durumlarda zihinsel engellilik ortaya çıkabilir. Ancak zihinsel engelliliğin varlığı ve/veya şiddeti kişiden kişiye, hatta aynı ailenin üyeleri arasında bile önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Çoğu vaka hafif veya orta derecede zihinsel engellilikle ilişkilendirilmiştir. Zihinsel engellilik diğer CGL türlerinde yaygın değildir.

Ergenlikten sonra CGL’li bazı kadınlarda polikistik over sendromu (PCOS) gelişebilir. PCOS, kadın cinsiyet hormonlarının dengesizliği ile karakterizedir. Etkilenen kadınların vücudunda çok fazla androjen (erkeklik hormonu) bulunabilir. PKOS, düzensiz adet dönemlerine veya adet eksikliğine, akneye eğilimli yağlı cilde, yumurtalıklarda çoklu kistlere ve hafif hirsutizme (erkek tipi saç büyümesi) neden olabilir. Üst dudakta ve çenede kıllar çıkabilir. CGL’li kadınların çoğu hamile kalamaz. Ancak bildirilen birkaç vakada etkilenen kadınların gebelikleri başarılı olmuştur. Etkilenen bazı erkekler normal üreme yeteneklerine sahipken, diğerlerinde spermlerde morfolojik kusurlar veya sperm sayısında azalma olabilir.

Bazı durumlarda kalp düzensizlikleri, özellikle de kalbin sol alt odacığının kas duvarlarında anormal kalınlaşma (hipertrofik kardiyomiyopati) ortaya çıkabilir. Bu durum kalbe giren ve çıkan kan akışını engelleyebilir. Bazı bireylerde ilişkili semptomlar olmayabilir; diğerleri efor, yorgunluk ve aşırı terleme nedeniyle nefes darlığı geliştirebilir. Etkilenen bireyler yaşlandıkça göğüs ağrısı veya rahatsızlığı, düzensiz kalp atışları, baş dönmesi veya genellikle ağır efor sarf edildiğinde bayılma ve sonunda konjestif kalp yetmezliği gibi hayatı tehdit eden komplikasyonlar yaşayabilirler. Hipertrofik kardiyomiyopati en sık CGL tip 2 ve 4’e sahip kişilerde görülür. Çoğunlukla 30 yaş civarındaki bireylerde gelişir ancak bebeklerde de rapor edilmiştir.

Aşırı terleme (hiperhidroz) dahil olmak üzere CGL’li bireylerde ek bulgular rapor edilmiştir. Bazı bulguların, ergenlikten sonra kemik kistlerinin oluşumu (tip 1 ve 2’de daha sık görülür) gibi CGL’nin spesifik bir alt tipi ile ilişkili olma olasılığı daha yüksektir; bu, bireylerin spontan kırıklara yatkın olmasına neden olabilir; kemik iliğinde yağ kaybı (tip 1 ve 2’de daha sık görülür); CGL tip 3 hastalarında osteoporoz ve D vitamini sorunları olduğu rapor edilmiştir. CGL tip 3 hastalarında, hareket kabiliyeti azalmış (akalazya) büyük yemek borusu nedeniyle yutma güçlüğü yaşanabilir. Kas güçsüzlüğüne ve kas dokusu kaybına neden olan bozuklukların genel adı olan müsküler distrofi ve pilor stenozu (midenin duodenuma açılmasının daralması) CGL tip 4 olan bireylerde görülür.

CGL tip 1 bireylerde, enerjinin depolanması ve salınımında rol oynayan, deri altı bölgelerde, kaslar arası bölgelerde, kemik iliğinde, karın ve göğüs bölgesindeki bölgelerde (göğüs boşluğu) yer alan metabolik olarak aktif yağ dokusu bulunmaz. ancak mekanik yağ iyi korunmuştur. Mekanik yağ, mekanik saldırılara maruz kalan bölgeleri destekleyen ve koruyan yağdır ve avuç içi, ayak tabanı, göz yuvaları (yörüngeler), kafa derisi ve eklem çevresinde bulunur. CGL tip 2’ye sahip kişiler, aynı zamanda mekanik yağ kaybı da yaşadıkları için lipodistrofinin daha şiddetli bir formuna sahip olma eğilimindedirler.

CGL’ye spesifik genlerin varyantları (mutasyonları) neden olur. CGL’ye neden olan dört gen tanımlanmıştır; bunlar arasında CGL tip 1’e neden olan AGPAT2 geni; CGL tip 2’ye neden olan BSCL2 geni ; CGL tip 3’e neden olan CAV1 geni ; ve CGL tip 4’e neden olan CAVIN1 geni. CGL’li bazı bireylerin bu genlerin hiçbirinde mutasyona sahip olmaması, henüz tanımlanamayan ek genlerin bozukluğa neden olabileceğini düşündürmektedir.

CGL otozomal resesif bir durum olarak kalıtsaldır. Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özelliğe ait genlerin birleşimiyle belirlenir. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden aynı özellik için anormal bir geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir anormal gen alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de kusurlu geni geçirme ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve söz konusu özellik açısından genetik olarak normal olma şansı %25’tir.

AGPAT2 geni, trigliseritlerin ve fosfolipitler adı verilen yağlı maddelerin oluşturulmasında (sentezinde) rol oynayan AGPAT2 enziminin oluşturulmasına (kodlanmasına) yönelik talimatlar içerir. BSCL2 geni seipin olarak bilinen bir proteini kodlar . Son veriler, seipinin lipid damlacıklarının füzyonunda ve yağ hücresi farklılaşmasında rol oynadığını göstermektedir.

CAV1 geni , hücrelerin yüzeyindeki küçük yapılar olan kaveolalarda ifade edilen kaveolin-1’i kodlar. Kaveolalar, büyük olasılıkla lipitleri ve fosfolipitleri hücre dışından hücre içine taşıyarak, lipit damlacıklarının oluşumunda rol oynar. Lipid damlacıkları, hücrelerin içinde bulunan ve belirli işlevlere sahip özel alt birimler olan organellerdir. Lipid damlacıklarının bir fonksiyonu da lipitlerin depolanmasıdır.

CAVIN1 (daha önce PTRF olarak biliniyordu ) geni, kaveola oluşumunda (biyogenez) önemli bir protein faktörü olan kavin 1’i kodlar. Araştırmacılar, CGL ile ilişkili çeşitli genlerin ve gen ürünlerinin, adipositlerdeki lipit damlacıklarının uygun şekilde oluşturulması, işlevi ve/veya sağlığı ile ilgili olduğuna inanmaktadır. Adipositler yağ hücreleridir. Her adiposit, hücre hacminin yaklaşık %90’ını oluşturan bir lipit damlacığına sahiptir. Bir adiposit, yağ damlacığı içinde yağları (trigliseritleri) depolar.

Yukarıda bahsedilen genlerdeki mutasyonlar sonuçta adiposit kaybına ve yağ depolama yetersizliğine yol açar. Sonuç olarak yağ, karaciğer ve iskelet kası gibi vücudun diğer dokularında depolanarak karaciğer hastalığı ve insülin direnci gibi semptomlara neden olur. Kardiyomiyopati gibi bazen CGL ile ilişkilendirilen diğer semptomların nedeni bilinmemektedir. Sonuçta CGL’ye ve bununla ilişkili semptomlara neden olan altta yatan mekanizmaları tam olarak anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

CGL tanısı, karakteristik semptomların tanımlanmasına, ayrıntılı hasta geçmişine ve kapsamlı bir klinik değerlendirmeye dayanır. Zayıf veya “obez olmayan” ve erken diyabet, şiddetli hipertrigliseridemi, hepatik steatoz, hepatosplenomegali, akantozis nigrikans ve/veya polikistik over sendromu ile başvuran bireylerde lipodistrofi tanısından şüphelenilmelidir.

CGL tedavisi her bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, cerrahlar, kardiyologlar, endokrinologlar, beslenme uzmanları ve diğer sağlık profesyonellerinin, çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlamaları gerekebilir.

CGL’li bireyler ve aileleri, tanıdan sonra ve tedaviden önce danışmanlık almaya teşvik edilir çünkü tanı anksiyete, stres ve aşırı psikolojik sıkıntıya neden olabilir. Etkilenen bireyler ve aileleri için hem profesyonel olarak hem de destek grupları aracılığıyla psikolojik destek ve danışmanlık önerilmektedir.

Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.