Konjenital Diskeratoz Nedir? Bilinmesi Gereken Her Şey

Diskeratoz konjenita, kemik iliği yetmezliğinin nadir görülen bir genetik şeklidir; iliğin yeterli kan hücresi üretememesidir. Diskeratoz Latincedir ve cilt dokusunun geri dönüşü olmayan dejenerasyonu anlamına gelir, konjenita ise doğuştan anlamına gelir. Tıp literatüründe ilk kez 1906 yılında tanımlanan diskeratoz konjenitanın, başlangıçta tırnakları ve ağzı da etkileyen bir deri hastalığı olduğu düşünülüyordu. 

Haber Merkezi / Ancak altmışlı yılların sonlarında, bu cilt değişiklikleri olan hastalarda neredeyse her zaman kemik iliği yetmezliği geliştiği fark edildi. Böylece yaklaşık son 40 yıldır, hastaların anormal cilt, tırnaklarda malformasyon (distrofi) ve ağız mukozasında beyaz, kalınlaşmış lekeler üçlüsüyle başvurduğu zaman kemik iliği yetmezliği sendromu diskeratoz konjenita tanısı konuldu. oral lökoplaki). Deri değişiklikleri kemik iliği yetmezliği gelişmeden önce mevcut olabilir. 

Kemik iliği yetmezliği genellikle kırmızı kan hücreleri, beyaz kan hücreleri ve trombositler dahil olmak üzere dolaşımdaki kan hücrelerinin sayısının düşük olmasıyla teşhis edilir. Diskeratoz konjenitalı hastalardaki ek bulgular arasında boy kısalığı, göz ve diş anormallikleri, saçların ince ve erken beyazlaşması, akciğer (akciğer) hastalığı, karaciğer hastalığı, bağırsak anormallikleri, kemik incelmesi (osteoporoz), kısırlık, öğrenme güçlükleri ve gecikmeler yer alabilir. gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmada. Lösemi ve kanser vakalarında da artış olduğu belgelendi.

Bugün, deriyi, tırnakları ve ağzı bu klasik değişiklikler açısından incelemenin yanı sıra, diskeratoz konjenitayı teşhis etmek için, hastalığın gelişiminden sorumlu genetik anormalliğin test edilmesi de dahil olmak üzere başka testler de kullanıyoruz. Bu daha hassas testleri kullanarak, genetik anormalliği olan hastaların yalnızca az bir kısmının yukarıda ana hatlarıyla belirtildiği gibi diskeratozis konjenitanın tam klinik tablosunu geliştirdiğini fark etmeye başlıyoruz. 

Hastalığın yalnızca hafif bir formuna sahip olan, genetik anormalliğe (mutasyona) sahip çok daha fazla birey olduğunu bulduk. Çoğu zaman bu kişiler klinik özelliklerden yalnızca bir veya ikisini gösterebilir ve bunlar ancak yaşamın ilerleyen dönemlerinde belirgin hale gelir. Bazıları hiçbir zaman hastalığa adını veren klasik cilt anormalliklerini geliştirmez. Bu hastalarda deri belirtilerinin olmadığı durumlarda hastalığın aynı zamanda diskeratoz konjenita ile etiketlenip etiketlenmeyeceği tartışmalıdır ve bu bireyler sıklıkla atipik diskeratoz konjenitaya sahip olarak anılır. 

Mutasyonu taşıyan ve çocukları veya torunları ne olursa olsun asla hastalığa yakalanmayan bireyler bile var. Bu bireylere genellikle sessiz mutasyon taşıyıcıları adı verilir. Bu yeni bilgi doktorlar ve hastalar için önemlidir, çünkü bu hastalık hakkında daha önce yayınlanmış olanların çoğu aslında artık diskeratozis konjenita ile yeni teşhis edilen tüm bireyler için geçerli olmayabilir. Bu hastalığın çok daha hafif belirtilerine ek olarak, diskeratoz konjenitanın nadir fakat çok şiddetli bazı formlarının da bulunduğunun farkındayız. 

Bunlar daha önce Hoyeraal-Hreidarsson sendromu ve Revesz sendromu olarak biliniyordu, ancak bugün bunların altta yatan aynı anormalliğe sahip olduğunu ve en azından kısmen diskeratoz konjenitadan sorumlu aynı genlerdeki mutasyonlardan kaynaklandığını biliyoruz. Bu ciddi formlar yaşamın erken dönemlerinde ortaya çıkar ve genellikle diğer diskeratoz konjenita formlarında bulunmayan ek klinik özelliklerle ilişkilidir.

Vakaların çoğunda diskeratoz konjenita kalıtsaldır. Kalıtım şekli X’e bağlı (Zinsser-Cole-Engleman sendromu), otozomal dominant (diskeratozis konjenita, Scoggins tipi) veya otozomal resesif olabilir. Ancak hastaların büyük bir kısmında diskeratoz konjenita sporadik olarak ortaya çıkar, bu da ebeveynlerin hastalık göstermediği anlamına gelir. Sporadik DC’li bazı hastalarda genetik anormallik yeni ortaya çıkmış olabilir ve bu nedenle her iki ebeveynde de mevcut olmayabilir.

Diskeratoz konjenitalı hastalarda semptomlar ve semptomların başlangıcı, mutasyona uğrayan gene, mutasyonun doğasına, mutasyonun kaç nesil boyunca kalıtsal olarak aktarıldığına ve muhtemelen diğer genetik ve çevresel faktörlere bağlı olarak büyük ölçüde değişir. Ancak aynı ailenin üyeleri arasında bile semptomlar ve başlangıç ​​bir dereceye kadar farklılık gösterebilir. Bazı ailelerde hastalık daha şiddetli hale geliyor ve sonraki nesillerde yaşamın erken dönemlerinde ortaya çıkıyor. 

Karakteristiklerden biri, çok şiddetli formlar (Hoyeraal – Hreidarsson ve bir dereceye kadar Revesz sendromu) dışında, klinik semptomların doğumda mevcut olmayıp çocukluk, ergenlik döneminde ve bazı durumlarda sadece geç yaşlarda gelişmesidir. hayat. Genel olarak hastalık ne kadar erken ortaya çıkarsa, hastalığın şiddetli olması ve hızla ilerlemesi daha olasıdır. Benzer şekilde, klinik semptomlar yaşamın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıktıkça, hastalığın şekli daha hafif olur ve hastalığın ilerlemesi daha yavaş olur. 

Bunun istisnası, yaşla birlikte artan ve orta ila hafif hastalık türlerine sahip hastalarda daha sık görülen kanser ve lösemi riskidir. Diskeratoz konjenitanın klasik formuna sahip hastalar, başlangıçta tarif edilen cilt, tırnak ve ağız anormallikleri ile başvuran hastalardır. Bu hastalarda cilt ve tırnak anormallikleri genellikle 10 yaşından önce, kemik iliği yetmezliği ise 20 yaşından önce ortaya çıkar. Klasik diskeratoz konjenita hastalarının yaklaşık yüzde 80-90’ında kemik iliği yetmezliği 30 yaşına kadar ortaya çıkar. Bazı durumlarda kemik iliği yetmezliği cilt, tırnak veya mukoza semptomlarından önce ortaya çıkar. 

Diskeratozis konjenitanın hafif formunu taşıyan hastaların 30’lu veya 40’lı yaşlarında hiçbir belirgin semptomu (asemptomatik) olmayabilir ve sıklıkla kemik iliği yetmezliği, pulmoner fibrozis, karaciğer fibrozisi veya osteoporoz gibi diskeratozis konjenita ile ilişkili klinik özelliklerden yalnızca biriyle ortaya çıkabilir. Cilt ve tırnak değişiklikleri gözden kaçacak veya fark edilmeyecek kadar hafif olabilir.

X’e bağlı form ve bazı sporadik formlar sıklıkla klasik diskeratoz konjenita olarak ortaya çıkarken, otozomal dominant diskeratozis konjenita formuna sahip bireyler genellikle daha az anormalliğe ve daha geç semptomlara sahip olma eğilimindedir. Otozomal dominant formda deri ve mukoza anormallikleri genellikle daha hafiftir. Otozomal resesif form, bazı kişilerde erken çocukluk döneminde kemik iliği yetmezliği yaşanırken, diğerlerinde 40’lı yaşlarında herhangi bir kan anormalliği görülmemesi nedeniyle önemli ölçüde değişiklik gösterebilir. Bu bulgular birçok vaka için tipik olmasına rağmen, bireysel vakalar farklı şekilde ortaya çıkabilir.

Cilt, tırnak ve ağız değişiklikleri: Diskeratoz konjenita ile ilişkili cilt anormallikleri arasında, bir ağa benzeyen bir dağılım modeliyle (ağsı hiperpigmentasyon) ciltte anormal koyu renk değişikliği yer alır. Etkilenen alanlar, dejenere (atrofik) veya açık renkli cilt bölgesinde grimsi, düz noktalar (maküller) şeklinde görünebilir. Yüz, boyun ve omuzlar en sık etkilenir.

Tırnak anormallikleri genellikle ayak tırnaklarından önce tırnakları etkiler ve çatlaklar, az gelişmişlik (hipoplazi) ve sonunda etkilenen tırnakların dejenerasyonu ve çarpıklığı ile karakterize edilir. Bazı kişiler sonuçta etkilenen tırnakları kaybedebilir. Ağzın mukoza zarlarında beyaz, kalınlaşmış lekelerin gelişimi (oral lökoplaki) genellikle ikinci, üçüncü veya dördüncü on yılda herhangi bir yerde yavaş yavaş ortaya çıkar. Her ne kadar ağırlıklı olarak ağız etkilense de, nadir durumlarda anüs ve üretranın mukozaları da etkilenebilir.

Kemik iliği yetmezliği: Diskeratozis konjenitalı bireylerin çoğunda, eninde sonunda, pansitopeni adı verilen bir durum olan, üç ana kan hücresi tipinin (yani kırmızı hücreler, beyaz hücreler ve trombositler) eksikliği ile işaretlenen kemik iliği yetmezliği gelişir. Kemik iliği, büyüyen ve sonunda kırmızı kan hücrelerine (eritrositler), beyaz kan hücrelerine (lökositler) ve trombositlere dönüşen özel hücreler (hematopoietik kök hücreler) üretir. Hücreler, belirli işlevlerini yerine getirerek vücutta dolaşmak üzere kan dolaşımına salınır. 

Kırmızı kan hücreleri vücuda oksijen sağlar, beyaz kan hücreleri enfeksiyonlarla savaşmaya yardımcı olur ve trombositler vücutta kanamayı durdurmak için pıhtı oluşumuna izin verir. Kemik iliği yetmezliğinin derecesi, yalnızca bir tür kan hücresinin etkilendiği çok hafiften, tüm kan hücresi soylarında düşük sayımların olduğu çok şiddetliye kadar büyük ölçüde değişebilir. Kemik iliği muayenesi, kan hücresi üreten progenitör hücrelerin (hipopselüler veya boş kemik iliği) sayısında azalma olduğunu gösterir. 

Bazen anormal olan yalnızca kan sayımları değildir, aynı zamanda kan hücrelerinin kendisi de kromozomal (karyotipik) farklılıklar gibi anormallikler gösterebilir. Bu bulgular genellikle miyelodisplazi veya miyelodisplastik sendrom (MDS) olarak tanımlanır. MDS’li hastalar, özellikle uzun bir süre boyunca yalnızca tek bir kromozom 7 (monozomi 7) gibi belirli karyotipik anormalliklerle ilişkiliyse, lösemiye yakalanma riski daha yüksektir. Nadir durumlarda MDS veya lösemi hastalığın ilk belirtisi olabilir. 

Pansitopeni (tüm kan hücresi türlerinde düşük kan hücresi sayımı) çeşitli semptomlara neden olabilir. Morarma, ciltte küçük kırmızı lekeler (peteşi), ciltte solgunluk (solukluk) ve sık görülen enfeksiyonlar kemik iliği yetmezliğinin ilk belirtileri olabilir. Bozukluğun spesifik semptomları ve ilerlemesi vakadan vakaya değişir. Bazı bireylerde uzun yıllar stabil kalan hafif semptomlar olabilir; diğerlerinde yaşamı tehdit eden komplikasyonlara ilerleyebilecek ciddi semptomlar olabilir. Kemik iliği yetmezliği çocukluk döneminde gelişebilir veya yetişkinliğe kadar ciddileşmeyebilir.

Anemisi olan bireylerde yorgunluk, artan uyku ihtiyacı, halsizlik, baş dönmesi, baş dönmesi, sinirlilik, baş ağrısı, soluk ten rengi, nefes almada zorluk (nefes darlığı) ve kalp semptomları görülebilir. Beyaz kan hücresi sayımı düşük olan (lökopeni) bireylerin bakteriyel ve mantar enfeksiyonlarına yakalanma riski yüksektir. Düşük trombosit sayısına (trombositopeni) sahip kişiler, minimal yaralanmayı takiben aşırı morarmaya ve mukoza zarlarından, özellikle diş eti ve burundaki spontan kanamalara karşı daha duyarlıdır.

Diskeratoz konjenitadan sorumlu aynı genetik anormalliğe sahip bazı hastalar yalnızca kemik iliği yetmezliği ile başvurabilir. Bu hastalarda kemik iliği yetmezliğinin ciddiyeti, periferik kanda yalnızca bir veya iki kan değerini etkilemekten, aplastik anemi olarak adlandırılan bir durum olan tüm kan hücresi soylarında düşük kan sayımı ile tam tabloya kadar büyük ölçüde değişebilir. Diskeratoz konjenita ile ilişkili cilt özellikleri veya diğer semptomlar mevcut olmayabilir veya takdir edilemeyecek kadar hafif olabilir. Bu hastalara başlangıçta sıklıkla idiyopatik aplastik anemi tanısı konur.

Diskeratoz konjenita için genetik anormalliği olan ancak sadece kemik iliği yetmezliği gösteren hastaların diskeratoz konjenita olarak sınıflandırılıp sınıflandırılmayacağı tartışmalıdır. kullanılan alternatif sınıflandırmalar atipik diskeratoz konjenita veya kısa telomerli aplastik anemidir. Bu bireylerde tedavi planının, tedaviye yanıtın, hastalık sürveyansının ve prognozun idiyopatik aplastik anemili hastalardan farklı olması önemlidir. Ayrıca hastalığın kalıtsal yapısı nedeniyle etkilenen bireyin aile üyeleri de risk altında olabilir.

Lösemi ve kanser: Diskeratoz konjenitalı bireyler ayrıca lösemi ve kanser (malignite), özellikle baş ve boyunda ve özellikle lökoplaki bölgesinde skuamöz hücreli karsinom geliştirmeye yatkınlığa sahiptir. Kanser ortaya çıkarsa genellikle 30 yaşına kadar gelişmez. Bu nedenle lösemi ve kanser, orta veya daha hafif bir diskeratoz konjenita formuna sahip bireylerde daha sık görülür. Kemik iliği yetmezliğinin tedavisi için kök hücre veya kemik iliği nakli yapılan kişiler de ileriki yaşamlarında kansere yakalanma riskiyle karşı karşıyadır. Nadir durumlarda lösemi veya kanser hastalığın ilk belirtisi olabilir.

Akciğer hastalığı: Akciğer hastalığının gelişimi (pulmoner fibroz) sıklıkla diskeratoz konjenitalı hastalarda bulunur. Genellikle cilt anormalliklerinden ve kemik iliği yetmezliğinden sonra gelişir, ancak hafif hastalığı olan bazı hastalarda pulmoner fibrozis ilk veya tek belirgin belirti olabilir. Bu hastalarda hastalık genellikle 50 ila 60 yaşlarında ortaya çıkar. Diskeratoz konjenitalı hastalarda pulmoner fibrozun nedeni tam olarak anlaşılamamıştır. Solunum güçlükleri ve akciğer fonksiyonlarında azalma, akciğer hastalığının belirtileri olabilir. Sigara içmenin akciğer hastalığının ilerlemesini hızlandırdığı görülmektedir.

Diğer belirtiler: Diskeratoz konjenitalı bireylerde çeşitli ek semptomlar rapor edilmiştir. Bu semptomlar yukarıda belirtilen semptomlara göre çok daha az sıklıkta ortaya çıkar. Daha az görülen bu semptomlar arasında gözyaşı kanallarının (epifora) tıkanması nedeniyle gözlerin aşırı sulanması, avuç içleri ve ayak tabanlarında aşırı terleme (hiperhidroz), çürükler ve diş kaybı, yemek borusunun daralması (özofagus darlığı) yer alır. idrar yolu anomalileri, özellikle hipospadizm, erken beyazlama ve erken saç dökülmesi, akciğer hastalığı ve boy kısalığı, karaciğer hastalığı, testislerin az gelişmiş olması (hipogonadizm), testislerin skrotuma inememesi ve iskelet anormallikleri.

Etkilenen bazı çocuklar, gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmada gecikmeler ve öğrenme güçlükleri yaşayabilir. Sağırlık veya göz retinasındaki anormallikler de dahil olmak üzere vakaların yüzde 10’undan azında ortaya çıkan ek semptomlar rapor edilmiştir.

Hoyeraal – Hreidarsson sendromu: Bir zamanlar ayrı bir hastalık olarak kabul edilen Hoyeraal – Hreidarsson sendromu, artık diskeratoz konjenitanın ciddi bir varyantı olarak tanımlanıyor. Semptomlar genellikle yaşamın ilk yılında ortaya çıkar ve doğumdan önce ortaya çıkan ciddi büyüme geriliğini (intrauterin büyüme geriliği), kemik iliği yetmezliğini, bağışıklık sistemi eksikliklerini, beyincik az gelişimini (serebellar hipoplazi), istemli hareketlerin koordine edilememesinden kaynaklanan sakarlığı içerir. (ataksi) ve mikrosefali, baş çevresinin bebeğin yaşı ve cinsiyetine göre beklenenden daha küçük olduğunu gösteren bir durumdur. 

Bu çocuklarda malabsorbsiyondan ülserli şiddetli inflamasyona kadar değişen bağırsak anormallikleri mevcut olabilir. Kemik iliği yetmezliği ve bağışıklık sistemi eksikliği yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilir. Karmaşıklık nedeniyle ve birden fazla organın ciddi şekilde hasar görmesi nedeniyle Hoyeraal – Hreidarsson sendromu tanısı alan çocukların prognozu genellikle kötüdür. Bu çocuklar genellikle karakteristik tırnak ve cilt anormalliklerini geliştirmeden ölürler.

Revesz sendromu: Revesz sendromu, Hoyeraal-Hreidarsson sendromuna benzer şekilde ortaya çıkabilen ancak ek olarak göz anormallikleri (iki taraflı eksüdatif retinopati, Coats retinopatisi) ile ilişkili olabilen, diskeratoz konjenitanın başka bir ciddi formudur.

Bugüne kadar, mutasyona uğradığında altı genin diskeratoz konjenitadan sorumlu olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, bu genlerdeki mutasyonlar, diskeratoz konjenitanın klasik klinik belirtilerini gösteren hastaların yalnızca yaklaşık yarısını oluşturur; bu da, mutasyona uğradığında diskeratoz konjenitaya neden olan ek genlerin bulunduğunu düşündürür.

X’e bağlı diskeratoz konjenita: Tanımlanacak ilk gen DKC1’di. DKC1’deki mutasyonlar X’e bağlı formdan ve sporadik vakaların yaklaşık %20-25’inden sorumludur. DKC1 gen mutasyonlarına sahip erkek hastalar neredeyse her zaman diskeratoz konjenitanın klasik formuyla (yüksek hastalık penetrasyonu) ortaya çıkar. Hoyeraal-Hreidarsson sendromu olan hastalarda DKC1’deki mutasyonlar da bulunmuştur.

X’e bağlı resesif genetik bozukluklar, X kromozomu üzerindeki anormal bir genin neden olduğu durumlardır. Dişilerde iki X kromozomu vardır ancak X kromozomlarından biri “kapalıdır” ve o kromozomdaki tüm genler etkisiz hale getirilmiştir. X kromozomlarından birinde hastalık geni bulunan kadınlar bu hastalığın taşıyıcılarıdır. Taşıyıcı dişiler genellikle hastalığın semptomlarını göstermezler veya yalnızca çok hafif belirtiler gösterirler, çünkü genellikle “kapalı” olan, anormal geni taşıyan X kromozomudur. 

Bir erkeğin bir X kromozomu vardır ve eğer bir hastalık genini içeren bir X kromozomunu miras alırsa, hastalığa yakalanır. X’e bağlı bozuklukları olan erkekler, hastalık genini taşıyıcı olacak kızlarının tümüne aktarır. Bir erkek, X’e bağlı bir geni oğullarına aktaramaz çünkü erkekler, erkek yavrularına her zaman X kromozomu yerine Y kromozomunu aktarır. X’e bağlı bir bozukluğun kadın taşıyıcıları, her hamilelikte kendileri gibi taşıyıcı bir kız çocuğuna sahip olma şansına %25, taşıyıcı olmayan bir kız çocuğuna sahip olma şansına %25, hastalıktan etkilenen bir oğula sahip olma şansına sahiptir ve %25 şansa sahiptir. etkilenmemiş bir oğula sahip olma şansı %25’tir.

Araştırmacılar, X’e bağlı kalıtım paterni olan diskeratoz konjenitaya sahip ailelerin çoğunda hastalığın, X kromozomunun uzun kolunun uç (distal) kısmında yer alan DKC1 genindeki değişikliklerden veya bozulmalardan (mutasyonlar) kaynaklandığını göstermiştir. Xq28). İnsan hücrelerinin çekirdeğinde bulunan kromozomlar, her bireyin genetik bilgisini taşır. İnsan vücut hücrelerinde normalde 46 kromozom bulunur. 

İnsan kromozom çiftleri 1’den 22’ye kadar numaralandırılır ve cinsiyet kromozomları X ve Y olarak adlandırılır. Erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu, kadınlarda ise iki X kromozomu bulunur. Her kromozomun “p” ile gösterilen kısa bir kolu ve “q” ile gösterilen uzun bir kolu vardır. Kromozomlar ayrıca numaralandırılmış birçok banda bölünmüştür. Örneğin “Xq28 kromozomu”, X kromozomunun uzun kolundaki 28. bandı ifade eder.

DKC1 geni, diskerin olarak bilinen bir proteinin sentezi için talimatlar içerir. Diskerin, proteinleri (ribozomlar) birleştiren hücreler içinde bulunan bazı küçük yapıların oluşturulmasında (biyogenez) ve kromozomların replikasyonu ve stabilitesi için gerekli olan, kromozomların sonunda bulunan yapılar olan telomerlerin bakımında rol oynar.

Otozomal dominant konjenital diskeratoz: Baskın genetik bozukluklar, hastalığın ortaya çıkması için bir genin iki kopyasından yalnızca birinin mutasyona uğraması gerektiğinde ortaya çıkar. Anormal gen, ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun (gen değişikliği) sonucu olabilir. Anormal genin etkilenen ebeveynden yavruya geçme riski, ortaya çıkan çocuğun cinsiyetine bakılmaksızın her hamilelik için %50’dir.

Araştırmacılar, üç farklı gendeki mutasyonların, diskeratoz konjenitanın baskın formunun bazı vakalarını açıklayabildiğini buldu. Bunlar arasında kromozom 3’ün (3q26) uzun kolunda (q) yer alan telomeraz RNA geni TERC, kromozom 5’in kısa kolunda yer alan telomeraz TERT’nin enzimatik olarak aktif bileşenini kodlayan gen (5p15.33) ve TINF2 yer alır. 14. kromozomun (14q12) uzun kolunda bulunan telomerle ilişkili protein TIN2’yi kodlayan gen. TERC veya TERT gen mutasyonu taşıyan hastalar, X’e bağlı formla karşılaştırıldığında hastalığın genellikle daha hafif bir formuna sahiptir ve bazı mutasyon taşıyıcıları hastalık göstermeyebilir veya yaşamın yalnızca çok ileri dönemlerinde (düşük hastalık penetrasyonu) görülebilir. 

Ancak nadir durumlarda, Hoyeraal-Hreidarsson sendromlu hastalar da dahil olmak üzere hastalığın ciddi formlarından TERT gen mutasyonlarının sorumlu olduğu tespit edilmiştir. Her bir ebeveynden birer tane olmak üzere iki mutasyonu (homozigot veya bileşik heterozigot) miras alan hastalarda hastalık genellikle daha erken başlar ve daha şiddetli olur. Belirli TINF2 gen mutasyonlarına sahip hastalarda hastalık genellikle erken başlangıçlı ve ciddi seyreder. Revesz sendromlu hastalarda da TINF2’deki mutasyonlar bulunmuştur.

Otozomal resesif diskeratoz konjenita: Diskeratoz konjenitanın resesif formuyla üç gen ilişkilendirilmiştir; bunlar 15. kromozomun uzun kolunda yer alan NOP10 (NOLA3) geni (15q14-q15), 5. kromozomun uzun kolunda yer alan NHP2 (NOLA2) geni (5q35.3) ve 5. kromozomda bulunan TERT genidir. (5p15.33). Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden aynı özellik için aynı anormal geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de kusurlu geni geçirme ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir.

 Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve söz konusu özellik açısından genetik olarak normal olma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır. Bazı durumlarda, genin bir kopyasında mutasyona sahip olan ebeveynler hafif hastalık gösterebilirken, her iki gen kopyasında da mutasyona sahip olan etkilenen çocuk daha ciddi hastalığa sahip olacaktır. Bu senaryoda mutasyonların etkileri aditiftir ve mutasyonlar birlikte baskın olarak ifade edilir.

Sporadik konjenital diskeratoz: Orta veya şiddetli hastalığı olan hastaların önemli bir kısmında mutasyon kalıtsal değildir ancak ya ebeveynlerin germ hücrelerinde ya da gebelikten kısa bir süre sonra yeni ortaya çıkmıştır (de novo mutasyon). DKC1 ve TINF2’deki de novo mutasyonların spontan diskeratoz konjenitadan sorumlu olduğu bulunmuşken, TERT’de ilk nesilde hastalığa neden olan spontan mutasyonlar çok nadirdir. Birinci nesil hastalıklı TERC’de spontan mutasyonlar tanımlanmamıştır. De novo mutasyonlu hastalar genellikle orta ila şiddetli ve ilerleyici hastalığa sahiptir.

Sporadik diskeratoz konjenitaya sahip olduğu düşünülen bireylerin önemli bir kısmı aslında mutasyonu ebeveynlerinden almıştır, ancak ebeveynleri hastalık göstermemektedir. Benzer şekilde kardeşleri de mutasyonu kalıtsal olarak almış olmalarına rağmen hastalık göstermeyebilirler. Bunun nedeni, hastalığın tezahürünün değişebilmesi (değişken penetrasyon) ve hastalık tezahürünün semptomlarının değişebilmesi (değişken ekspresyon) gerçeğidir.

Hastalık beklentisi: Otozomal dominant diskeratoz konjenitalı bazı ailelerde hastalığın daha şiddetli olduğu ve sonraki nesillerde yaşamın daha erken dönemlerinde ortaya çıktığı görülmektedir. Buna hastalık beklentisi denir. Otozomal dominant diskeratoz konjenitada hastalık beklentisinin, sadece mutasyonun değil, aynı zamanda kısa telomerlerin de kalıtsal olması ve bunların her nesilde kısalması nedeniyle olduğu düşünülmektedir.

Mutasyona uğramış genlerin ortak yolu: Diskeratoz konjenita hastalarında mutasyona uğradığı tespit edilen altı genin tümü, telomerlerin uzamasında ve korunmasında rol oynuyor. Telomerler kromozomların uçlarıdır. Telomerleri ayakkabı bağcığı üzerindeki plastik uçlara benzetebiliriz çünkü kromozomların birbirine yapışmasını, yıpranmasını veya hasar görmesini önler ve kromozom üzerindeki hayati genetik bilgiyi korur.

Erken hızlandırılmış telomer kısalmasının hastalığın altında yatan mekanizma olduğu düşünülmektedir. Telomerlerin kritik derecede kısaldığı zaman noktasının hastalığın klinik tablosunu büyük ölçüde belirlediği ileri sürülmüştür. Bu modele göre, diskeratoz konjenitanın şiddetli formlarında, Hoyeraal-Hreidarsson sendromunda ve Revesz sendromunda telomerler yaşamın erken dönemlerinde kritik derecede kısalır, klasik diskeratoz konjenitada telomerler çocukluk ve ergenlik döneminde kritik derecede kısalır ve atipik diskeratozis konjenitada, Yetişkinlerde telomerler kritik derecede kısalır.

Normal hücreler bölündüğünde telomerler kısalır. Telomerler çok kısaldığında hücrenin büyümesi durur veya ölür. Telomeraz enzimi, telomerlerin çok hızlı kısalmaması için onlara uzunluk katar. Diskeratoz konjenitada mutasyona uğrayan genlerin hepsi şu ya da bu şekilde telomeraz enziminin işini yapması ya da telomer ucunun enzim için hazır olması açısından önemlidir. Bu genlerdeki mutasyonlar telomerlerin ucundaki enzimin aktivitesini tehlikeye sokar. Böylece telomerler, hücrenin büyümesini durduracak veya ölecek kadar kısalıncaya kadar daha hızlı kısalır. Bu durum tüm dokularda meydana gelir ancak en çok kemik iliği, deri ve bağırsak hücreleri gibi hızlı bölünen dokular etkilenir.

Aslında, kemik iliği yetmezliği belirgin hale geldiğinde, diskeratoz konjenitalı hastaların telomerleri normal bireylere göre çok daha kısadır. Bu nedenle dolaşımdaki kan hücrelerinde telomer uzunluğunun ölçümü, diskeratoz konjenitaya bağlı kemik iliği yetmezliği olan hastaların belirlenmesinde giderek daha fazla kullanılmaktadır. Kemik iliği yetmezliği olan hastalar arasında çok kısa telomerlerin saptanması, diskeratoz konjenitalı hastaları tanımlamanın çok hassas bir yoludur. Kemik iliği yetmezliğinin yokluğunda telomer uzunluğu, mutasyona neden olan bir hastalığın varlığını veya yokluğunu öngörmez. Bu nedenle kemik iliği yetmezliği olmayan bireylerde telomer uzunluğunun çok dikkatli yorumlanması gerekir.

Kapsamlı bir klinik değerlendirme, ayrıntılı hasta öyküsü ve karakteristik bulguların, özellikle de cilt veya ağızdaki değişikliklerin tanımlanmasına dayanarak diskeratozis konjenita tanısından şüphelenilebilir. Hastalığın ilk belirtisi olarak aplastik anemi veya pulmoner fibrozis gelişen bireylerde tanı daha zordur. Periferik kan hücrelerindeki çok kısa telomerler, kemik iliği yetmezliği ile başvuran hastalarda diskeratoz tanısını destekleyebilir.

DKC1, TERC, TERT, TINF2 NHP2 veya NOP10 genindeki mutasyonları belirlemeye yönelik moleküler genetik testler, diskeratoz konjenita teşhisini doğrulayabilir. Ancak klinik genetik testler pahalıdır ve bazı genler için yalnızca araştırma temelinde kullanılabilir. Ayrıca, genetik testler genellikle büyük gen delesyonlarını test etmez, dolayısıyla büyük bir gen delesyonuna bağlı hastalığı olan hastalar genellikle gözden kaçırılır. Tanımlanan dizi varyantının aslında hastalıktan sorumlu olduğunun kanıtı da zor olabilir. Literatürde açıklanan mutasyonların tümü aslında hastalıktan sorumlu değildir (nadir polimorfizmler) veya tüm bireylerde hastalığa neden olmaz (değişken penetrasyon). Hastaların yaklaşık %50’sinde klasik klinik belirtilerin varlığına rağmen mutasyon saptanmamıştır.

Diskeratoz konjenitalı hastaların nasıl tedavi edileceği konusunda fikir birliği yoktur. Literatürde hastalığın klasik formuyla başvuran hastaların tedavi ve tedavi sonuçlarına ilişkin önyargı vardır. Atipik veya sessiz hastalığı olan bireylerin tedavisi ve hastalık takibi hakkında hala çok az şey bilinmektedir.

Diskeratoz konjenitanın tedavisi, her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, yetişkin dahiliye uzmanları ve hematolog, dermatologlar, diş uzmanları, tıbbi genetik uzmanları, kanser uzmanları (onkologlar) ve diğer sağlık profesyonellerinin, etkilenen bireyin tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.

Diskeratoz konjenitalı bireyler için genel tedavi önerileri arasında akciğerleri ve karaciğeri korumak için sigara ve alkolden uzak durulması ve cildin zarar görmesini önlemek için nemlendirici kremlerin kullanılması yer alır. İyi diş hijyeni, erken diş kaybını önlemeye ve dilde malignite gelişimini geciktirmeye yardımcı olabilir. Bazı hastalarda kemik iliği yetmezliği ve immün yetmezlik, androjenlere ve hematopoietik büyüme hormonlarına geçici olarak yanıt verir.

Yapay erkek hormonları olan androjenler (örn. oksimetholon), bazı bireylerde kırmızı kan hücrelerini ve daha az sıklıkla trombosit üretimini artırabilir. Androjen tedavisi, potansiyel olarak androjen tedavisiyle ilişkili büyüme hızlanmasını geciktirebilen ve trombositopeni ile ilişkili kanamayı azaltabilen kortikosteroid (örn. prednizon) tedavisi ile desteklenebilir.

Hematopoietik büyüme faktörleri olarak bilinen bir ilaç sınıfı, özellikle granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) ve granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) olmak üzere, diskeratoz konjenitalı bireyleri tedavi etmek için kullanılmıştır. Bu büyüme faktörleri, belirli beyaz kan hücrelerinin (nötrofiller) üretimini geçici olarak artırabilir. Nadir durumlarda, bu ilaçlarla tedavi aynı zamanda kırmızı kan hücresi ve trombosit düzeylerini de artırır.

Çoğu durumda androjenlerin ve büyüme faktörlerinin faydaları yalnızca geçicidir. Bu tedavilerin kemik iliği fonksiyonunu iyileştirme süresi her bir vakaya göre değişir.

Uyumlu bir donör bulunabilirse hematopoietik kök hücre nakli, diskeratoz konjenita ile ilişkili kan anormalliklerini potansiyel olarak tedavi edebilir. Esas olarak kemik iliği yetmezliği ile başvuran hastalarda hematopoietik kök hücre nakli düşünülmelidir. Hematopoietik kök hücre nakli, diskeratosis cogenita’dan etkilenen dokuları iyileştirmez. Diskeratoz konjenitalı hastaların radyasyona ve bazı kemoterapi ilaçlarına karşı duyarlılığı artar. Alternatif bir iyileştirme rejimi, ışınlamanın olmadığı veya busulfan veya melfalan gibi bazı kemoterapi ilaçlarından kaçınılması gereken bir tedavi rejimidir. Hematopoietik kök hücre nakli sonrası pulmoner komplikasyonlar nadir değildir ve ölümcül olabilir.

Diskeratoz konjenitalı bireylerin radyasyon ve kemoterapiye karşı aşırı duyarlılığı, bu bireylerde kanser tedavisini zorlaştırmaktadır. Kanserin cerrahi rezeksiyonu muhtemelen tedavinin ilk adımıdır.