Kallmann Sendromu Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Kallmann sendromu (KS), ergenlik belirtilerinin gecikmesi/yokluğu ve koku alma duyusunun yokluğu/zayıflaması ile tanımlanan, insanlarda nadir görülen bir genetik hastalıktır. Yakından ilişkili bir bozukluk olan normosmik idiyopatik hipogonadotropik hipogonadizm (nIHH), ergenlik yetmezliği olan ancak koku alma duyusu normal olan hastaları ifade eder. 

Haber Merkezi / Hem KS hem de nIHH, gonadotropin salgılayan hormon (GnRH) adı verilen önemli bir üreme hormonunun izole edilmiş eksikliğinden kaynaklanmaktadır. KS ve nIHH her iki cinsiyette de görülür ancak erkeklerde bu durum daha sık teşhis edilir.

KS/nIHH’li hastalar ergenlikle ilişkili fiziksel değişikliklerin başlangıcındaki gecikme nedeniyle tipik olarak ergenlik döneminde ortaya çıkar. KS hastaları genellikle koku alma duyusunun eksikliğinin farkındadır ancak çoğu bu semptom için tıbbi yardım almamış olabilir. Bu üreme semptomları sunumlarında baskın olsa da, KS/nIHH hastalarında mevcut olabilecek üremeyle ilgili olmayan özellikler şunları içerir: yüz anormallikleri (örneğin yarık dudak/damak), tek böbreğin yokluğu, kısalmış parmaklar, sağırlık, göz hareketinde anormallik vb.

Tipik olarak KS/nIHH tanısı bir pediatrik/yetişkin endokrinolog tarafından konur. Klinik muayenenin ardından tanıyı doğrulamak için biyokimyasal kan testi ve çeşitli görüntüleme testleri yapılır. Bu genetik bir durum olduğundan, bu hastalığın çeşitli farklı genetik formlarının test edilmesi de tanının konulmasına yardımcı olabilir.

Tedavi için öncelikle ikincil cinsel özellikleri uyarmak için hormon replasman tedavisi (erkeklerde testosteron; kadınlarda östrojen ve progesteron) kullanılır. Pubertal olgunlaşma sağlandıktan sonra, eğer KS ve nIHH bireyleri doğurgan olmak istiyorsa, hipofiz hormonlarının (gonadotropinler, LH ve FSH) enjeksiyonu veya bazı durumlarda eksikliği bu sendromlara neden olan sentetik peptid GnRH ile tedavi gereklidir. Hem KS hem de nIHH doğası gereği genellikle yaşam boyu olmakla birlikte, hastaların yaklaşık %10-15’inde hormonal sistemlerinde iyileşme görülebilir ve bunun nedenleri şu anda belirsizliğini koruyor.

IGD’nin klinik özelliği ergenliğin başlangıcındaki başarısızlıktır. Ergenlik olgunlaşmasındaki bu eksiklik, yani hipogonadizm, her iki cinsiyette de ortaya çıkar ve cinsiyet hormonu (testosteron ve östrojen) ve gonadotropinlerin (LH ve FSH) kan seviyelerinde azalma ve kısırlık ile karakterize edilir. Erkek çocuklarda normal pubertal gelişimin başlangıcı, testislerin büyümesiyle müjdelenir ve ardından penis büyümesi ve kasık kıllarının ortaya çıkması gelir. 

Etkilenen erkekler, akranlarına kıyasla ikincil cinsel özelliklerin yokluğundan (yüz kıllarının büyümesi, vücut kıllarının büyümesi, kasık kıllarının büyümesinde azalma ve genital genişleme) ve büyüme atağının gecikmesinden şikayetçidir. Ayrıca cinsel ilgi eksikliği (libido) ve zayıf cinsel işlev (ereksiyona ulaşamama veya ereksiyonu sürdürememe) de mevcut olabilir. Bu kişilerde olağandışı göğüs büyümesi de nadiren görülebilir, ancak bu daha tipik olarak bu durumun tedavisi sırasında ortaya çıkar ve sıklıkla geçicidir.

Bu deneklerdeki klinik muayeneler genellikle eksik cinsel olgunlaşmayı (örn. ergenlik öncesi testis hacmi [< 4 ml]), eunukoid vücut alışkanlığını (boyla karşılaştırıldığında orantısız uzun kollar) ve kas kütlesinde azalmayı doğrular. Ergenlik olgunlaşmasının derecesi, bazı bireylerde ergenlik belirtisinin bulunmaması nedeniyle önemli ölçüde değişebilirken, diğerlerinde normal şekilde ilerlemeyen kısmi ergenlik özellikleri bulunabilir. 

Erkeklerde IGD tipik olarak ergenlik döneminde teşhis edilse de, bu tanı bebeklik döneminde genital boyutun küçük olması (mikropenis/mikropallus) ve/veya testislerin inmemesi (inmemiş testisler veya kriptorşidizm olarak anılır) nedeniyle yapılabilir. Daha önce de belirtildiği gibi, neonatal dönemde pulsatil GnRH sekresyonu ve normal üreme ekseninin kanıtı ortaya çıkar. Bu nedenle, yaşamın ilk 6 ayı boyunca zamanında yapılan biyokimyasal testler, düşük gonadotropin seviyelerine sahip hipogonadizmin varlığını, yani normal gelişimin bu kritik penceresi sırasında bu durumun biyokimyasal işaretlerini de doğrulayabilir. 

Bununla birlikte, teşhis testinin bu kısa gelişimsel penceresi kaçırılırsa, kesin bir teşhis onayının beklenen ergenlik zamanına kadar beklemesi gerekebilir, ancak bu durumun genetik temeline ilişkin artan bilgi, spesifik genetik testlerle doğrulamayı mümkün kılabilir.

Kızlarda normal ergenliğin ilk belirtisi göğüslerde tomurcuklanmanın (telarş) başlaması, ardından büyüme atağı, kasık kıllarının ortaya çıkması ve daha sonra adet akışının başlaması yani menarştır. IGD kadınları tipik olarak meme gelişiminin olmadığını, büyüme atağının zayıfladığını, kasık kıllarının büyümesinde azalma olduğunu ve adetlerin başlamadığını (birincil amenore) bildirir. Bununla birlikte, bazı kadınlarda telarşla birlikte ilerlemeyen kısmi ergenlik belirtileri görülebilir. 

Çok nadiren, bazı IGD kadınları ergenlik döneminde uygun zaman diliminde menstruasyonun başladığını ve birkaç döngüden sonra sona erdiğini bildirebilir. IGD dişilerinde yapılan klinik muayene genellikle olgunlaşmamış cinsel özelliklerini ve enukoid habituslarını doğrular. Kasık kıllarının gelişiminin, IGD deneklerinde etkilenmeyen adrenal bezlerden androjenlerin, yani adrenarşın salgılanmasıyla kontrol edilmesi nedeniyle her iki cinsiyette de normal olabileceğini not etmek önemlidir.

Daha önce de belirtildiği gibi, ~%50 IGD’li deneklerde KS vardır ve ya anozmi (tamamen koku alma eksikliği) ya da hipozmi (koku alma yeteneğinde azalma) sergiler. Birçok IGD hastası ayrıca üremeyle ilgili olmayan diğer özelliklerin bir spektrumunu da sergiler ve bu özellikler,

IGD’ye bir dizi farklı gendeki mutasyonlar neden olur ve bugüne kadar hastaların ~%50’sinde tanımlanabilir, kanıtlanabilir bir genetik mutasyon vardır. Bazı genler öncelikle IGD’nin KS formuna neden olurken, diğerleri yalnızca nIHH’ye neden olur ve bazıları da bu bozukluğun her iki formuna da neden olabilir.

GnRH nöronlarının koku alma epitelinden hipotalamusa gelişimini ve göçünü bozduğu düşünülen genlerdeki mutasyonlar, KS fenotipiyle sonuçlanır. Bunlar şunları içerir: KAL1, NELF, FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2, HS6ST1, CHD7, WDR11 ve SEMA3A. Öncelikle GnRH’nin normal salgılanmasına (GNRH1, KISS1, KISS1R (GPR54), TAC3, TACR3) veya hipofiz üzerindeki etkisine (GNRHR) müdahale eden genler, nIHH’ye neden olur. Hem KS hem de nIHH’ye neden olanlar arasında FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2, HS6ST1, CHD7, WDR11 ve SEMA3A bulunur. Muhtemelen bu genlerin GnRH biyolojisinde hem göç hem de normal salgılama fonksiyonları dahil olmak üzere birçok rolü olabilir.

Bu genlerin her biri, aileleri, yani kalıtımı (bozukluğun ebeveynlerden yavrulara geçme şekli) etkileyen farklı modellere sahiptir. Mendel kalıtımının tüm biçimleri (otozomal dominant, otozomal resesif ve X çizgili resesif) ve ayrıca daha karmaşık oligogenik kalıtım modelleri artık tanınmaktadır. Bozukluğun genetik temelini anlamak, yalnızca gelecek nesle bulaşma riskini belirlemeye yönelik genetik danışmanlık için değil, aynı zamanda yeni gen keşfinin yanı sıra başucu araştırmalarının teşvik edilmesi için de çok önemlidir.

Kallmann sendromunun tanısı, cinsel olgunlaşmanın durdurulması veya hipogonadizmin klinik kanıtlarına ve Tanner’ın fizik muayenede evrelemesi ile eksik cinsel olgunlaşmaya dayanmaktadır.

Standart tıbbi tedavi biçimleri hormon replasman tedavilerini içerir ve bu genellikle hastaların klinik ihtiyaçlarına göre uyarlanır. Tipik olarak, her iki cinsiyette de tanı konulduktan sonra tedavi ergenliği teşvik etmeyi ve normal hormonal seviyeleri korumayı amaçlar. Daha sonra hamileliğin sağlanması için doğurganlığın uyarılmasına yönelik tedaviye de ihtiyaç duyulabilir.

Erkeklerde ergenlik genellikle testosteron tedavisi kullanılarak başlatılır ve bu amaç için halihazırda çeşitli testosteron formülasyonları mevcuttur. En yaygın kullanılan tedavi yöntemleri arasında, belirli enjeksiyona bağlı olarak her 2 veya 3 haftada bir kas içine verilen testosteron enjeksiyonları veya topikal testosteron formülasyonları (yamalar, jeller, sıvılar vb.) yer alır. Ergenlik başladıktan sonra, ikincil cinsiyet özelliklerini korumak ve kandaki biyokimyasal testosteron düzeylerini normalleştirmek için testosteron tedavisine devam edilir. 

Doğurganlık istendiğinde, testis büyümesini uyarmak ve sperm üretimini (spermatogenez) başlatmak için gonadotropin tedavisi (hCG ve insan menopozal gonadotropinleri [hMG] veya rekombinant FSH [rFSH]) uygulanabilir. Tipik olarak testis hacmi en az 8 mL’ye ulaşana kadar semen analizinde sperm nadiren görülür. Kriptorşidizm (inmemiş testis) geçmişi olmayan çoğu IGD bireyinde sperm fonksiyonu genellikle normaldir ve nispeten düşük sperm sayımlarında bile gebelik gerçekleşebilir.

Dişilerde, sekonder cinsiyet özelliklerini uyarmak için östrojen ve progestin tedavisi kullanılırken, olgun yumurta hücrelerinin üretimini (folikülojenez) uyarmak için gonadotropinler veya pulsatil GnRH terapisinden yararlanılabilir. Normal folikülojenez rağmen spontan gebelik oluşamazsa, yumurtlama döngüsü başına yaklaşık %30 olarak bildirilen gebelik oranlarıyla in vitro fertilizasyon düşünülebilir.

Hipogonadizmi tedavi etmenin yanı sıra, dolaşımdaki seks hormonlarının düşük olduğu dönemlerden kaynaklanabilecek kemik sağlığındaki potansiyel bozulma da ele alınmalıdır. Öyküye (ergenliğin zamanlaması, hipogonadizmin süresi ve diğer osteoporotik risk faktörleri (örneğin, glukokortikoid fazlalığı, sigara içme) bağlı olarak) ve kemik mineral yoğunluğu ölçümü, ölçümü, azalmış kemik kütlesi için spesifik tedavi düşünülmelidir.

Son olarak, sevk edilen bir IGD klinik merkezinde incelenen erkek hastaların ~%10-15’inde hipogonadizmlerinin tersine döndüğü kaydedildiğinden, IGD hastalarının bu geri dönebilirliğin kanıtı için seri olarak değerlendirilmesi gerektiğinin hatırlatılması gerçekten önemlidir. Geri dönüşün göstergesi olan özellikler şunlardır: Testosteron tedavisi almasına rağmen testis hacminin büyümesi ve yeterli hormon replasmanı olmadan testosteron seviyelerinin normalleşmesi.