Kabuki Sendromu Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Teşhisi, Tedavisi

Kabuki sendromu, ayırt edici yüz özellikleri, büyüme gecikmeleri, değişen derecelerde zihinsel engellilik, iskelet anormallikleri ve kısa boy gibi çoklu anormalliklerle karakterize, nadir görülen, çoklu sistemli bir hastalıktır. Birden fazla farklı organ sistemini etkileyen çok çeşitli ek semptomlar potansiyel olarak ortaya çıkabilir. 

Haber Merkezi / Kabuki sendromuyla ilişkili spesifik semptomlar kişiden kişiye büyük ölçüde değişebilir. Bugüne kadar iki genden birindeki değişiklikler (patojenik varyantlar veya mutasyonlar) Kabuki sendromuna yol açmaktadır. İlk gen  KMT2D’dir  (eski adıyla  MLL2) ve daha az Kabuki sendromu vakasından sorumlu olan ikinci gen KDM6A’dır. Her iki gen için de klinik genetik testler mevcuttur.

Kabuki sendromunun bazı özellikleri doğumda (konjenital) mevcuttur. Etkilenen çocuk yaşlandıkça diğer özellikler belirginleşir. Spesifik bulgular ve bu bulguların ciddiyeti kişiden kişiye değişebilir. Vücudun çoklu organ sistemlerini etkileyen çok çeşitli bulgular potansiyel olarak ortaya çıkabilir. Etkilenen bireylerin aşağıda tartışılan tüm özelliklere sahip olmayabileceğini unutmamak önemlidir. Etkilenen bir çocuğun ebeveynleri, çocuklarının özel durumu, ilgili özellikleri ve genel prognozu hakkında doktorları ve sağlık ekibiyle konuşmalıdır.

Kabuki sendromlu çocuklar, göz kapakları arasında anormal derecede uzun açıklıklar (palpebral çatlaklar), dışa dönük (dışa dönük) alt göz kapakları, belirgin kirpikler, kemerli kaşlar, düzleştirilmiş veya basık uçlu geniş bir burun içeren farklı bir yüz görünümüne sahiptir. büyük, şekilsiz kulaklar. 

Kabuki sendromuyla ilişkili ayırt edici yüz görünümü birkaç yıl içinde yavaş yavaş gelişir. Ek yüz özellikleri arasında gözlerin beyaz kısımlarında mavimsi bir renk (mavi sklera), üst göz kapağının sarkması (ptozis), gözlerin yanlış hizalanması (şaşılık), ağız çatısının oldukça kemerli olması veya yarık damak, gözlerin içini kapsayan çöküntüler yer alır. alt dudaklar (dudak çukurları) ve anormal derecede küçük bir çene (mikrognati).

Büyüme eksikliği Kabuki sendromlu bireylerde yaygındır ve genellikle yaşamın ilk yılında ortaya çıkar (doğum sonrası büyüme eksikliği). Etkilenen çocuklar büyüdükçe büyüme eksikliği daha belirgin hale gelebilir. Sonuç olarak, etkilenen bireylerin boyları yaşlarına göre ortalamanın oldukça altında olabilir (boy kısalığı). Nadir durumlarda bazı çocuklarda kısmi büyüme hormonu eksikliği görülebilir.

Büyüme geriliğine ek olarak, Kabuki sendromlu çocuklarda hafif ila orta derecede zihinsel engel de bulunabilir. Ciddi zihinsel engellilik son derece nadirdir ve bazı çocukların zihinsel engeli yoktur. Bazı çocuklarda nöbetler, kas tonusunun azalması (hipotoni) ve kafa çevresinin anormal derecede küçük olduğu bir durum olan mikrosefali görülebilir. Nöbetler doğumdan hemen sonra (yenidoğan dönemi) veya 12 yaşına kadar gelişebilir. 

Doğumdan hemen sonra ortaya çıkan nöbetlerin nadir bir nedeni, çok fazla insüline bağlı olarak kan şekerinin çok düşük olmasıdır (hiperinsülinizm). Bu, beyne zarar gelmesini önlemek için acil tedavi gerektirir. Kabuki sendromu tanısı olduğu bilinen veya şüphelenilen tüm yenidoğanlara, yaşamlarının ilk birkaç gününde rutin kan şekeri takibi yapılmalıdır. Bir bebeğin doğumdan sonra kan şekeri düşükse, hiperinsülinizmi değerlendirmek için daha ileri kan testleri yapılmalıdır. Bu değerlendirme genellikle bir hormon uzmanına (endokrinolog) danışılarak yapılır.

Kabuki sendromlu bazı çocuklarda konuşma gecikmesi yaşanır. Damak anormallikleri ve işitme kaybı konuşma gecikmelerine katkıda bulunabilir. Kabuki sendromlu bazı çocuklarda kaygı ve nesnelere veya etkinliklere odaklanma eğilimi gibi davranışsal anormallikler gelişebilir. Ayrıca belirli sesler, kokular veya dokular dahil olmak üzere belirli uyaranlardan da hoşlanmayabilirler. Kabuki sendromlu bazı çocukların özellikle müzikten hoşlandığı görülmektedir. Görsel öğrenme yerine işitsel-sözlü öğrenmeyi vurgulayan bir öğrenme ortamı faydalı olabilir.

Kabuki sendromlu çocuklar ayrıca gastroözofageal reflü, zayıf emme yeteneği ve yiyeceklerden besin maddelerini emme veya sindirme güçlüğü (malabsorbsiyon) gibi beslenme güçlükleri de yaşayabilir. Sonuç olarak, etkilenen çocukların çoğu kilo alamayabilir ve kendi yaş ve cinsiyetindeki çocuklardan beklenen oranda büyümeyebilir (gelişme geriliği). Ancak çocuklar ergenlik çağına girdikçe çok fazla kilo alma eğilimi gösterirler ve bu da diğer sağlık sorunlarını (eklem çıkıkları gibi) daha da kötüleştirebilir. 

Bazı çocuklar üst solunum yolu enfeksiyonları ve zatürre gibi tekrarlayan enfeksiyonlara karşı duyarlı olabilir. Bu nedenle, tüm çocukların bağışıklık sisteminin çalışma şekline ilişkin bir anormallik (bağışıklık yetersizliği) açısından temel bir değerlendirmeye tabi tutulması gerekir. Pek çok çocukta işitme kaybına katkıda bulunabilecek tekrarlayan kulak enfeksiyonları (otitis media) görülür.

Eksik, yanlış hizalanmış veya yanlış şekillendirilmiş dişler gibi diş anormallikleri rapor edilmiştir. Bazen küçük ve/veya ince el ve ayak tırnakları da görülür. Ek olarak, bazı çocuklarda kalıcı fetal parmak ucu yastıkları olarak bilinen parmak uçları özelliği de bulunabilir.

Bazı hastalarda anormal derecede kısa el ve ayak parmakları (brakidaktili), bükülmüş serçe parmaklar (klinodaktili), düz ayaklar, gevşek eklemler, omurlarda anormallikler, kranial malformasyonlar ve omurganın anormal eğriliği (skolyoz veya kifoz). Etkilenen bireyler ayrıca kalçalarının veya diz kapaklarının yerinden çıkmasına eğilimli olabilir.

Kabuki sendromlu bazı çocuklarda doğumdan itibaren belirli kalp anormallikleri (doğuştan kalp kusurları) bulunabilir. Kabuki sendromlu çocuklarda en çok bildirilen iki kalp kusuru, vücudun ana arterinin daralmasını (aort koarktasyonu) ve kalbin odacıklarını ayıran zarlardaki (septa) delikleri (ventriküler veya atriyal septal defektler) içerir.

Bazı hastalarda çeşitli organ sistemlerini ilgilendiren ek özellikler de mevcut olabilir. Olası böbrek anormallikleri arasında böbreklerin malformasyonu veya az gelişmesi (böbrek displazisi veya hipoplazisi), böbreklerden normal idrar akışının engellenmesi (hidronefroz) ve böbreklerin tabanda at nalı şekli oluşturacak şekilde füzyonu yer alır.

Gastrointestinal anormallikler kolonun malrotasyonunu ve anal açıklığın yokluğunu veya tıkanmasını (anal atrezi) içerir. İmmünolojik eksiklikler ve/veya otoimmün bozuklukların gelişme olasılığının daha yüksek olduğu da rapor edilmiştir. Etkilenen kadınlarda ayrıca erken meme gelişimi (erken telarş) görülebilir, ancak bu genellikle tedavi gerektirmez. Bazı erkeklerde sıklıkla tedavi gerektiren inmemiş testisler (kriptorşidizm) görülebilir.

Ağustos 2010’da Washington Üniversitesi’nden bir grup araştırmacı,  test edilen etkilenen bireylerin çoğunda Kabuki sendromundan KMT2D  (eski adıyla  MLL2) genindeki patojenik varyantların sorumlu olduğunu bildirdi. 2012 yılında Belçika’dan bir grup araştırmacı,  Kabuki sendromuna neden olan KDM6A adı verilen ikinci bir geni tanımladı . Kabuki sendromu vakalarının çoğu, özellikle de KMT2D varyantlarının neden olduğu vakalar,  ilk kez, ailede hastalık geçmişi olmayan etkilenen bireyde ortaya çıkar. Ancak Kabuki sendromunun ailesel oluşumu da rapor edilmiştir.

Washington Üniversitesi araştırmacıları,  KMT2D  genindeki baskın bir patojenik varyantın neden olduğu Kabuki sendromunun, etkilenen bireyin çocuğuna aktarılabileceğini doğruladı. Baskın genetik bozukluklar, hastalığın ortaya çıkması için anormal bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Anormal gen, ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireydeki yeni bir gen değişikliğinin sonucu olabilir.

Anormal genin etkilenen ebeveynden yavruya geçme riski her hamilelik için yüzde 50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır. Değişken ifade, bozukluğun bir kişiden diğerine, hatta aynı aileden etkilenen bireylerde bile dramatik biçimde farklı şekillerde ifade edildiği anlamına gelir.

KDM6A gen varyantlarının neden olduğu Kabuki sendromu,  X’e bağlı kalıtımı takip eder. Dişilerde tipik olarak iki X kromozomu bulunurken, erkeklerde tipik olarak bir X ve bir Y kromozomu bulunur. Bir X kromozomunda KDM6A’da patojenik varyant bulunan dişiler,   istisnalar olmasına rağmen, bu gende patojenik varyant bulunan erkeklerle karşılaştırıldığında genellikle Kabuki sendromunun daha hafif özelliklerine sahiptir.

KDM6A varyantına sahip bir dişinin Kabuki sendromuna ait hiçbir semptoma sahip olmaması da mümkündür   . KDM6A’daki varyantların neden olduğu Kabuki sendromu vakalarının çoğu,   yeni bir gen değişikliğinin sonucudur. Bununla birlikte, KDM6A varyantına sahip bir dişinin  , Kabuki sendromunun hafif semptomları olsa veya hiç semptomu olmasa bile bu durumu çocuklarına aktarması mümkündür .

KDM6A varyantına sahip bir dişi için   anormal genin çocuğuna geçme riski her hamilelikte yüzde 50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır, ancak kız çocuklarda bu durumun belirtileri daha hafif olabilir veya hiç görülmeyebilir. Etkilenen bir erkek, anormal geni tüm kızlarına aktaracak ancak oğullarından hiçbirine aktaramayacaktır.

KMT2D  ve  KDM6A’nın  gen ifadesini düzenlemek için birlikte çalıştığı görülüyor. Bunlar, bazen epigenetik mekanizmanın Mendel bozuklukları (MDEM’ler) olarak adlandırılan, “epigenetik mekanizmayı” etkileyen daha yeni bir koşullar sınıfının parçasıdır. Bir genin ifade edilmesi (veya okunması) için DNA’nın “açık” konfigürasyonda olması gerekir. Histon adı verilen proteinler, DNA’nın “açık” (okunabilir) veya “kapalı” (okunamaz) tutulmasında rol oynar.

Histonlarda yapılan değişiklikler DNA’nın okunup okunmayacağını belirlemeye yardımcı olur. KMT2D, DNA’nın okunabilmesi için histonlara aktive edici işaretler yerleştirir. DNA’nın açılması gerektiğini yazabildiği gibi, bu işaretleri de okuyabilir. KDM6A, DNA’nın açılıp okunabilmesi için DNA’yı kapalı tutan işaretleri siler. Bununla birlikte, anormal histon modifikasyonunun bozukluğun ve bununla ilişkili semptomların gelişimine nasıl yol açtığının özelliklerini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Kabuki sendromu için uluslararası fikir birliği tanı kriterleri yayınlanmıştır; bu kriterler, kişide pozitif genetik test sonucu veya belirli klinik özelliklerin bir kombinasyonu olduğunda tanı konulmasına olanak tanır.

Kabuki sendromu için klinik genetik testler mevcuttur. Aynı anda bir genin genetik testi mümkün olmakla birlikte, daha yaygın olarak küçük bir gen paneli aynı anda değerlendirilir (multigen paneli). Çoklu gen panellerinin çoğu , tek bir testte hem KMT2D hem de KDM6A’nın (diğer genlerin yanı sıra) küçük kopya numaralı varyantlarının (CNV) sekanslanmasını ve değerlendirilmesini içerir .

Moleküler genetik test (dizileme ve CNV analizi), KMT2D veya KDM6A’da bir genetik değişiklik tespit etmezse veya KMT2D veya KDM6A’da bilinmeyen klinik öneme sahip bir varyant (tanısal olmayan bir genetik test sonucu) varsa , ileri bir test, Kişinin Kabuki sendromuna sahip olup olmadığını belirlemek için “epigenetik imza” kullanılabiliyor. Kabuki sendromu, MDEM bozuklukları sınıfının bir parçası olduğundan, epigenetik işaretlerin benzersiz bir modeli, bunun Kabuki sendromuyla veya muhtemelen MDEM grubu içindeki başka bir durumla tutarlı olup olmadığını görmek için değerlendirilebilir.

Kabuki sendromlu bireylerin yaklaşık %20’sinde KMT2D  veya  KDM6A’da bir varyant bulunmayacaktır  . Bu bireylerden kaçının Kabuki sendromuyla uyumlu epigenetik imzaya sahip olacağı bilinmiyor. Bu senaryoda, karakteristik bulguların tanımlanması, ayrıntılı hasta öyküsü ve kapsamlı bir klinik değerlendirmeye dayanarak klinik tanı konulabilir.

Doktorlar ayırt edici yüz özellikleri, kalıcı parmak ucu pedleri, düşük ses tonu, gelişimsel gecikme ve zihinsel engellilik ararlar. Diğer bozuklukları dışlamak için kan testleri ve kromozomal çalışmalar kullanılabilir.

Kabuki sendromunun tedavisi yoktur. Tedavi, her bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, cerrahlar, kardiyologlar, endokrinologlar, diş hekimliği uzmanları, konuşma patologları, işitme sorunlarını değerlendiren ve tedavi eden uzmanlar (odyologlar) ve diğer sağlık profesyonellerinin çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.

Kabuki sendromlu çocukların gelişimsel potansiyellerine ulaşmalarını sağlamak için erken müdahale önemlidir. Etkilenen çocuklara faydalı olabilecek özel hizmetler arasında özel iyileştirici eğitim, fiziksel ve mesleki terapi ve konuşma terapisi yer almaktadır. Çocuğun duyusal uyaranlara tepkisini düzenlemeye yardımcı olmak için belirli duyusal aktivitelerin gerçekleştirildiği duyu bütünleme terapisi bazı durumlarda kullanılabilir.

Şiddetli beslenme güçlüğü yaşayan Kabuki sendromlu bazı çocuklar, sonunda bir gastronomi tüpünün yerleştirilmesini gerektirebilir. Nadiren kısmi büyüme hormonu eksikliği vakalarında, etkilenen çocuklar ek büyüme hormonu tedavisiyle tedaviye yanıt verebilir. Büyüme hormonu tedavisi, belgelenmiş büyüme hormonu eksikliği olmayan kısa boyda olanlarda da düşünülebilir.

Potansiyel olarak Kabuki sendromuyla ilişkili spesifik semptomlar, uygun bir uzmana sevki gerektirebilir. Örneğin kalp kusurları pediatrik bir kardiyolog gerektirebilir. Kabuki sendromuna bağlı çeşitli anormallikler, bir uzmanın önerdiği şekilde geleneksel yöntemlerle tedavi edilebilir. Örneğin işitme kaybı ameliyatla veya işitme cihazıyla tedavi edilebilir. Kalça çıkığı, skolyoz, kalp defektleri ve yarık damak gibi ek komplikasyonlar da cerrahi olarak tedavi edilebilir.