Hipotalamik Hamartom Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Hipotalamik hamartomlar (HH), fetal gelişim sırasında ortaya çıkan ve doğumda mevcut olan nadir, tümör benzeri malformasyonlardır. İlerleyici olmayan lezyonlardır ve başka yerlere yayılmaz, yayılmaz veya metastaz yapmazlar. 

Haber Merkezi / Normal beyin büyümesiyle orantılı olarak büyürler ve sonuç olarak beynin geri kalanına göre göreceli boyutları hastanın ömrü boyunca aynıdır. Semptomların türü ve şiddeti hastadan hastaya çok büyük farklılıklar gösterir. Ancak hastaların büyük çoğunluğunda semptomlar çocukluk döneminde belirgindir. HH’nin iki klinik fenotipi tanınır: 1) merkezi erken ergenlik ve 2) epilepsi ve ilgili nörodavranışsal semptomlar.

Yalnızca merkezi erken ergenliğe sahip olanlar için semptomlar 1-3 yaş gibi erken bir yaşta ortaya çıkabilir. Bu hastalarda ergenlikle ilişkili fiziksel değişikliklerin erken (anormal derecede erken) gelişimi görülür. Epilepsi gibi nörolojik problemler genellikle yoktur. Santral erken ergenlik çağındaki hastalardaki manyetik rezonans (MR) görüntüleme, tipik olarak HH lezyonunun hipotalamusta anterior bir lokasyonda, tuber cinereum veya hipofiz sapı bölgesinde tutunduğunu gösterir.

Epilepsisi olanlar için jelastik (gülme) nöbetler genellikle bebeklik döneminde ilk semptomdur. İlişkili semptomlar gelişimsel gecikme, bilişsel bozulma ve öfke davranışları gibi psikiyatrik semptomları içerebilir. Epilepsili hastaların MR görüntülemesi tipik olarak HH’nin hipotalamusta, meme cisimcikleri bölgesinde posterior bir konumda tutunduğunu gösterir. Epilepsili HH hastalarının yaklaşık %40’ında erken ergenlik de vardır. Bu hastalarda hipotalamusta hem ön hem de arka tarafa geniş biçimde yapışık olan büyük lezyonlar olma eğilimindedir.

Anti-epilepsi ilaçları genellikle HH ile ilişkili jelastik nöbetleri kontrol edemez ve nöbetler genellikle 4-7 yaş civarında başlayan ek nöbet türleri ile daha da kötüleşir. Bu dönemde bilişsel bozukluklar ve psikiyatrik belirtiler de mevcut olabilir.

Bazı hastalar için HH giderek sakatlayıcı bir durum olabilir. Diğerleri için semptomlar stabil olabilir ve çok az sakatlığı temsil edebilir veya hiç sakatlık yaratmayabilir.

Erken ergenliğe sahip hastalar genellikle ilaçlarla, özellikle gonadotropin salgılayan hormon agonistleri olarak bilinen bir ilaç sınıfıyla başarılı bir şekilde tedavi edilebilir. İlaçlar, özellikle anti-epilepsi ilaçları (AED’ler), HH ile ilişkili nöbetlerin kontrolünde daha az başarılıdır ve bu nedenle sıklıkla cerrahi tedavi gerekir. HH tedavisine yönelik çeşitli cerrahi yaklaşımların geliştirilmesinde son 15 yılda hızlı bir ilerleme kaydedilmiştir. En uygun cerrahi tekniğin seçimi, her hastanın klinik semptomlarına ve HH anatomisine göre bireyselleştirilir.

Merkezi erken ergenlik (CPP), HH ile ilişkili belirgin klinik sendromlardan biridir. Ergenlik, kızlarda 8 yaşından, erkeklerde ise 9 yaşından önce ortaya çıkıyorsa anormal derecede erkendir. “Merkez”, anormal derecede erken yaşta ergenliğin tetiklenmesinden sorumlu olan hastalık sürecinin, gonadotropin salgılayan hormonun (GnRH) erken pulsatil salınımıyla beyni içerdiğini ve bunun da yumurtalıklara veya testislere seks hormonları (östrojen ve östrojen) üretmeye başlaması için sinyal verdiğini belirtir. kadınlarda progesteron ve erkeklerde testosteron).

Merkezi erken ergenliğin birçok nedeni vardır ve altta yatan etiyolojinin belirlenmesi ve tedavi edilmesi için bir pediatrik endokrinolog tarafından değerlendirme yapılması gerekir. Hipotalamik hamartom en önemli nedenlerden biridir ve HH ile ilişkili ergenliğin özellikle erken yaşlarda, hatta bazı hastalarda 12 aydan önce ortaya çıkabilmesi açısından dikkat çekicidir. Anormal derecede erken ergenliğin sağlıkla ilgili sonuçları arasında boy kısalığı ve yaşa uygun psikososyal uyum sorunları yer alır.

Kızlarda CPP ile ilişkili fiziksel belirtiler arasında meme gelişimi ve olgun görünen kasık ve koltuk altı kıllarının görünümü yer alır. Tedavi edilmeyen kızlarda adet dönemi (ilk adet kanaması) takip edecektir. Erkek çocuklar için fiziksel belirtiler testislerin büyümesiyle başlar, bunu penisin büyümesi ve skrotumun olgunlaşması, kasık ve koltuk altı kıllarının gelişmesiyle takip eder. İlişkili özellikler arasında sesin kalınlaşması ve sivilce yer alır.

Epilepsi ve nörolojik semptomları olan hastalar için başlangıç ​​yaşı, şiddeti ve zaman içindeki değişiklikler açısından büyük farklılıklar vardır. HH tanısı değerlendirilirken bu klinik çeşitlilik akılda tutulmalıdır ve cerrahi müdahalenin zamanlaması da dahil olmak üzere tedavi seçenekleri değerlendirilirken de aynı derecede önemlidir.

Gelastik nöbetler HH ile ilişkili en karakteristik semptomdur. Yüzeysel olarak kahkahaya benzeyen bu kahkahalar, genellikle gerçek kahkahadan farklı olan tuhaf bir görünüme sahiptir ve çoğu aile üyesi bu ikisini kolaylıkla ayırt edebilir. Hastaların kahkahadan çok ağlamaya benzeyen nöbetler geçirmesi nadir olmayan bir durum değildir (bilinen dakristik nöbetler). Gelastik nöbetler oldukça belirsiz olabilir ve özellikle bebeklik döneminde kolik ve gastroözofageal reflü hastalığı (GERD) dahil olmak üzere diğer durumlarla karıştırılabilir.

Kısadırlar, bazen sadece birkaç saniyedirler ve genellikle 30 saniyeden kısa sürerler. Bununla birlikte, daha ciddi şekilde etkilenen hastalarda günde birden fazla nöbet ve hatta saatte birden fazla nöbet ile çok sık olabilirler. Gelastik nöbetler bilinç değişikliğiyle (olayın farkındalığının değişmesi) ilişkili olabilir veya olmayabilir. Ancak bebeklerde ve küçük çocuklarda bu tespiti yapmak zor olabilir.

HH ile ilişkili jelastik nöbetler genellikle erken yaşta başlar ve genellikle ilk nöbet tipidir. Bu nöbetin alışılmadık doğası nedeniyle doğru tanı gecikebilir. Ancak geriye dönüp bakıldığında ebeveynler bu tuhaf gülme krizlerinin başlangıcını çok erken yaşlarda tespit edebilirler. HH ve epilepsi hastalarından oluşan bir seride jelastik nöbetlerin ortalama başlangıç ​​yaşı 10,8 aydır ve tüm hastaların %75’inde nöbetler bir yaşından önce başlamıştır. Gelastik nöbetler 10 yaşından sonra daha seyrek hale gelir ve diğer nöbet tipleri geliştikçe tamamen ortadan kaybolabilir. Nadiren HH’li hastalarda ergenlik veya erken yetişkinlik dönemine kadar jelastik nöbetler gelişmeyebilir.

HH ve jelastik nöbetleri olan çocukların yaklaşık %75’inde, hastayı daha fazla sakat bırakan diğer nöbet tipleri gelişir; en sık 4-7 yaş arasıdır. Neredeyse tüm olası nöbet türleri rapor edilmiştir ve bireysel hastalarda fokal (lokalizasyonla ilişkili) ve jeneralize nöbetler de dahil olmak üzere birden fazla aktif nöbet türü bulunabilir.

HH ve epilepsi hastalarının çoğunda bilişsel bozukluklar belirgindir. İşlem hızı ve kısa süreli hafıza ile ilgili zorluklar en yaygın olanıdır. Burada da yine hastadan hastaya ciddi bir farklılık söz konusudur. Cerrahi tedavi için değerlendirmeye alınan HH hastalarında nöropsikolojik testlerle yapılan son çalışmalar, hastaların yaklaşık %50’sinin zihinsel engelli olduğunu göstermektedir (tam ölçekli zeka bölümü [IQ] 70’ten az). Bilişsel bozulmanın daha yüksek derecesine katkıda bulunan faktörler arasında 1) test sırasında alınan anti-epilepsi ilacı sayısının daha fazla olması, 2) daha büyük HH lezyon boyutu, 3) nöbet başlangıç ​​yaşının daha genç olması ve 4) daha yüksek nöbet sıklığı yer alır. Tersine, HH’li ve epilepsisi olmayan merkezi erken ergenlik çağındaki hastalarda tipik olarak gelişimsel veya bilişsel eksiklikler yoktur.

HH ve epilepsi hasta grubunda davranışsal ve psikiyatrik belirtiler de yaygındır. Genellikle öfke atakları olarak tanımlanan, zayıf hayal kırıklığı toleransıyla ilişkili davranışsal saldırganlık epizodları özellikle sorunludur ve HH’nin ayırt edici bir belirtisidir. Öfke saldırıları genellikle dış (çoğunlukla küçük) uyaranlara tepkiseldir ve patlayıcı öfkeden oluşur. Bu davranışlar bazı hastalar için hastalığın en engelleyici özelliği olabilir. 1) erkek cinsiyet, 2) zihinsel engelin varlığı, 3) ilk nöbetin yaşının genç olması ve 4) birden fazla nöbet tipinin (sadece jelastik nöbetler yerine) olması durumunda öfke davranışlarının görülme olasılığı daha yüksektir.

HH ve epilepsisi olan çocuk ve yetişkinlerin %80’inden fazlasında psikiyatrik semptomlar rapor edilmiştir. Çok çeşitli semptom türleri, semptom şiddeti ve psikiyatrik tanılar söz konusu olabilir. HH’li çocuklarda bunlar karşıt olma-karşı gelme bozukluğu (%83), dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (%75), davranım bozukluğu (%33) ve duygudurum bozukluğunu (%17) içerir ve bunlar etkilenen hastalarda çok daha yaygındır. etkilenmeyen kardeşlerine.

HH’li ve epilepsili çocukların yaklaşık yarısı zaman içinde semptomlarında kötüleşme (kötüleşme), bilişsel işlevlerde azalma ve davranışsal semptomlarda kötüleşme yaşar. Kötüleşen nöbetler, bilişsel gerileme ve davranışsal bozulma sıklıkla aynı anda meydana gelir ve muhtemelen biyolojik bir bağlantıyı paylaşırlar. HH, epileptik ensefalopati için klinik bir model gibi görünmektedir, ancak bu hastaların yaşadığı kötüleşmeden sorumlu olan temel mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır.

Hipotalamik hamartomların altta yatan nedeni bilinmemektedir. Vakaların %95’inden fazlası sporadiktir (yani daha önce aile öyküsü yoktur ve tanımlanan hasta ailede etkilenen tek birey olarak kalır). Hipotalamusun fetal gelişimini düzenleyen faktörlerde bir kusur olması muhtemeldir.

Ancak HH, tanımlanmış genetik bozukluğu olan hastalarda da ortaya çıkabilir. Bunların çoğunluğunu Pallister-Hall sendromu oluşturuyor. Bu, HH, el ve ayaklarda şekil bozuklukları (postaksiyal polidaktili ve sindaktili), larinks anormallikleri (bifid epiglot), deliksiz anüs ve diğerlerini içerebilen nadir bir dismorfoloji sendromudur. Pallister-Hall sendromunun , sonik kirpi hücre içi sinyal yolunda bir transkripsiyon faktörü (gen ekspresyonunu açıp kapatan düzenleyici bir protein) görevi gören GLI3 genindeki bir genetik mutasyonla ilişkili olduğu bilinmektedir . Bu genomik (veya genom çapında) bir mutasyondur, yani vücudun her hücresinde bulunan bir mutasyondur.

Pallister-Hall sendromunun GLI3’teki bir mutasyona bağlı olduğunu bilen araştırmacılar, sporadik HH vakalarından GLI3’ün somatik (yalnızca tümör) mutasyonunun sorumlu olma olasılığını incelediler . Ameliyatta alınan doku kullanılarak hastaların %25’e kadarının HH dokusunda somatik GLI3 mutasyonuna sahip olduğu keşfedildi.

Daha yakın zamanlarda, gelişmiş genotipleme, sonik kirpi yolundaki diğer bazı genlerin de HH ile sonuçlanan somatik mutasyonlara sahip olabileceğini göstermiştir. Mevcut (2017) genotipleme teknolojisi ile HH lezyonlarının yaklaşık %40’ında somatik mutasyonlar belirlenebilmektedir. Ayrıca diğer genlerdeki henüz tanımlanamayan mutasyonların da sorumlu olabileceği muhtemeldir. Şu anda HH’li hastaların rutin klinik bakımı için HH lezyonlarının mutasyon analizi (genotipleme) önerilmemektedir.

Manyetik rezonans (MR) teknikleriyle beyin görüntüleme, en önemli tanı testidir. MR görüntüleme HH tanısını koymak (veya dışlamak) için yeterlidir. Ancak HH görüntülemesinde önemli hususlar vardır. Görüntüleme, hipotalamusun ayrıntılı olarak görüntülenmesine olanak sağlayacak teknik açıdan yeterli olmalıdır. Hastanın tarayıcı içindeki huzursuzluğundan kaynaklanan hareket artefaktı, küçük HH lezyonlarını gizleyebilir. Buna göre çocuklarda veya kooperasyonu sınırlı olan diğer hastalarda sedasyonlu çalışma önerilmektedir.

Ayrıca spesifik MR görüntüleme sekanslarının seçimi de önemlidir. İnce dilimler içeren ve dilimler arasında boşluk veya boşluk olmayan bir koronal T2 hızlı dönüş ekosu (FSE) dizisi önerilir. Son olarak radyolog, beynin o bölgesinin dikkatli bir şekilde incelenmesini de içerecek şekilde, HH’nin değerlendirilen klinik durumlardan biri olduğu konusunda bilgilendirilmelidir. Çoğu hastanın (%90’ın üzerinde) MR görüntülemesinde HH dışında normal beyin bulguları vardır. Az sayıda hastada kortikal gelişim malformasyonları gibi ek anormallikler bulunabilir.

Bilgisayarlı tomografi (BT) görüntüleme, küçük HH lezyonlarını tespit etmek için yeterli değildir ve radyasyona maruz kalma gibi ek bir dezavantaja sahiptir.

Erken ergenliğin fiziksel belirtileri bir endokrinolog tarafından değerlendirmeyi gerektirir. Hipotalamus ve hipofiz birlikte, ergenlikten sorumlu üreme hormonları da dahil olmak üzere bir dizi farklı hormon üretir. Sonuç olarak, HH’li hastaların değerlendirilmesi tiroid, adrenal ve büyüme ile ilişkili hormonlar gibi diğer faktörlerin test edilmesini içermelidir.

Epileptik nöbet geçiren veya epileptik nöbet şüphesi olan hastalarda elektroensefalografi (EEG) testi rutin olarak yapılır ve HH ve epilepsi hastalarının değerlendirilmesinde yararlı olabilir. Bununla birlikte, HH hastaları için, özellikle jelastik nöbetlerin tek nöbet tipi olduğu genç yaşlarda, EEG sonuçları normal olabilir. Buna jelastik nöbetleri yakalayan video-EEG izleme de dahildir. Yani, gerçek jelastik nöbet olayı sırasında bile EEG hiçbir değişiklik göstermeyebilir. Bunun nedeni HH’de jelastik nöbetlerin ortaya çıkması ve beyin tabanının derinlerinde yer alan bir yapı olarak saçlı derideki EEG elektrotlarından uzak olmasıdır. Bu yanlış teşhislere yol açabilir.

EEG çalışmaları, özellikle başka türde nöbetler geliştiren yaşlı hastalarda anormal sonuçlar gösterebilir. Çok çeşitli bulgular mümkündür ve fokal veya genel rahatsızlıklara işaret edebilir. Mümkün olduğunda HH ve epilepsi hastalarını değerlendirme konusunda deneyimli bir nöroloğa danışılması önerilir. Bu uzmanlık genellikle bölgesel epilepsi sevk merkezlerinde mevcuttur.

Nöropsikolojik testler, özellikle HH ve epilepsisi olan hastaların yönetimi için önemli bir araç olabilir. Bu hastalar gelişimsel ve bilişsel eksiklikler açısından “risk altındadır”. Bazı hastalar için bu zorluklar, fonksiyon düzeylerinde bozulma veya kötüleşme ile birlikte ilerleyici olabilir.

Nöropsikolojik testler, yüksek beyin işleyişindeki çeşitli becerilerdeki (bellek, dil, problem çözme vb.) işleyiş biçimini (yani güçlü ve zayıf yönleri) tanımlamaya yardımcı olabilir. Bu, uyarlanabilir tedavilere yardımcı olabilir ve tedavileri azalan hastalar için bir temel oluşturabilir. Ek olarak nöropsikolojik testler, cerrahi tedaviye eşlik edebilecek değişiklikleri (iyi ya da kötü) açıklığa kavuşturmak amacıyla cerrahi müdahale geçiren kişiler için çok önemlidir.

Merkezi erken ergenlik (CPP) genellikle ilaçla başarılı bir şekilde tedavi edilebilir. CPP’li hastaların çoğu için ameliyat gerekli değildir. Etkili tedavi, ergenliği tetiklemek için gerekli olan GnRH’nin pulsatil (nabız benzeri) salınımının geri beslemeli inhibisyonu etkisine sahip olan leuprolid asetat [Lupron] gibi gonadotropin salgılayan hormon (GnRH) agonistlerinin uygulanmasından oluşur.

Löprolid asetat geleneksel olarak ergenliğin bastırılması gereken süre boyunca ayda bir kez intramüsküler enjeksiyon olarak uygulanır. Bir kez kesildiğinde ergenlik normal şekilde gerçekleşir. Başarılı bir şekilde tedavi edilmiş CPP öyküsü olan HH hastaları için uzun vadeli takip çalışmaları, normal yetişkin boyunun ve normal üreme fonksiyonunun beklendiğini göstermektedir.

Ayda bir kez yapılan enjeksiyonlardan kaçınan tedavi seçenekleri de geliştirilmiştir. CPP tedavisinde deneyimli bir pediatrik endokrinoloğa danışılması, tedavi seçeneklerinin gözden geçirilmesi ve olası yan etkilerin tartışılması açısından önemlidir.

Gelastik nöbetler genellikle anti-epilepsi ilaçlarına (AED’ler) yanıt vermez. Bunun istisnaları nadir görünmektedir. Ek olarak, çocukluk çağında daha sonra ortaya çıkan diğer nöbet türlerine AED tedavisiyle yardımcı olunabilirken, bu nöbetlerin AED’lerle (“tedaviye dirençli”) tamamen kontrol altına alınması pek olası değildir. Sonuç olarak, aşağıda tartışıldığı gibi genellikle cerrahi tedavi gerekir.

Cerrahi müdahalenin zamanlaması (gamma Knife radyocerrahisi dahil) hastanın, ailenin ve doktorun karşı karşıya olduğu önemli bir karar noktasıdır. Cerrahi müdahale komplikasyon riski taşır ve klinik şiddet derecesi gerektirinceye kadar yapılmamalıdır. Örneğin, nispeten kısa ve seyrek görülen jelastik nöbetler genellikle önemli ölçüde sakatlığa yol açmaz. Eğer çocuk iyi bir gelişimsel ilerleme kaydediyorsa, cerrahi müdahalenin durdurulması kararı uygun olabilir. Ancak bu koşullar altında, nöbetlerin kötüleşmesi, gelişimsel ilerlemenin yavaşlaması veya psikiyatrik belirtilerin ortaya çıkması gibi belirtilerde herhangi bir olumsuz değişiklik olup olmadığı açısından klinik seyrin dikkatle izlenmesi gerekir.

Bununla birlikte, HH ile ilişkili epilepsiye ilişkin mevcut anlayışımız, cerrahi tedavide aşırı gecikmeye de karşı çıkmaktadır; çünkü bazı hastaların, orijinal lokasyondan gelen kontrolsüz nöbetlerin, nöbetlerin ortaya çıkmaya başlamasına neden olan bir süreci tetikleyebildiği, ikincil epileptogenez olarak bilinen bir süreçten geçtiği görülmektedir. beynin başka bir yerindeki ikinci, uzak bir yerden kaynaklanır. Bu meydana geldiğinde (aylar yerine yıllar içinde meydana gelmesi muhtemel bir süreç), HH lezyonunu ortadan kaldıran ameliyat, nöbetlerin tamamen kontrol altına alınması açısından daha az başarılı olabilir.

Epilepsi ile ilişkili HH ameliyatının sonuç çalışmaları, nöbetlerin kontrol edilmesindeki başarının hastanın yaşıyla ters ilişkili olduğunu göstermiştir. Yani yaşlı hastaların tam nöbet kontrolü kazanma olasılıkları daha düşüktür. Ameliyat geçiren HH hastaları üzerinde yakın zamanda yapılan bir araştırma, ameliyat sonrası bilişsel iyileşme olasılığının daha yüksek olmasının, ameliyat sırasındaki daha genç yaşla ilişkili olduğunu da göstermiştir.

Jelastik nöbetler HH lezyonunda başlar ve HH’nin ortadan kaldırılması (veya başka şekilde zarar verilmesi veya yok edilmesi) nöbetleri tedavi edebilir. Yakın zamana kadar epilepsili HH’nin hipotalamustaki ameliyatlar çok tehlikeli olduğundan tedavi edilemeyeceği düşünülüyordu. Ancak 2000 yılından bu yana etkili ve güvenli olduğu kabul edilen birçok farklı tedavi yaklaşımı geliştirilmiştir. Bu tedavi kararları (radyocerrahi de dahil olmak üzere çeşitli cerrahi seçeneklerden birinin seçilmesi), her hastanın kendine özgü koşullarına göre büyük ölçüde kişiselleştirilmiştir. Bu, klinik seyrinin ve semptomlarının değerlendirilmesini ve aynı zamanda HH lezyonunun tam anatomisini de içerir.