Friedreich Ataksisi Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Teşhisi, Tedavisi

Friedreich ataksisi (FRDA) genetik, ilerleyici, nörodejeneratif bir hareket bozukluğudur ve tipik başlangıç ​​yaşı 10 ila 15 yaş arasındadır. İlk belirtiler arasında dengesiz duruş, sık sık düşme ve istemli hareketleri koordine etme yeteneğinin bozulması (ataksi) nedeniyle yürümede ilerleyici zorluk sayılabilir. 

Haber Merkezi / Etkilenen bireylerde sıklıkla geveleyerek konuşma (dizartri), karakteristik ayak deformiteleri ve omurganın düzensiz eğriliği (skolyoz) gelişir. FRDA genellikle kalp yetmezliğine veya kalp ritminde düzensizliklere (kardiyak aritmiler) yol açabilen bir kalp kası hastalığı olan kardiyomiyopati ile ilişkilidir.

FRDA’lı kişilerin yaklaşık üçte birinde diyabet gelişir. FRDA ile ilişkili semptomlar ve klinik bulgular, öncelikle duyusal sinir liflerinin omuriliğe girdiği noktada dorsal kök ganglionları olarak bilinen yapılardaki dejeneratif değişikliklerden kaynaklanmaktadır.

Bu, omurilikteki sinir liflerinde ikincil dejenerasyona neden olur ve bu da beynin istemli hareketleri koordine etmeye yardımcı olan kısmı olan beyincikteki duyusal sinyallerin eksikliğine yol açar. FRDA, FXN genindeki anormalliklerden (mutasyonlardan) kaynaklanır ve FRDA’lı kişiler her bir ebeveynden bir mutasyon miras alır, dolayısıyla FXN genlerinin her iki kopyasında da mutasyonlar bulunur.

Yalnızca tek bir mutasyona uğramış FXN geni taşıdıkları için klinik olarak etkilenmeyen ebeveynlerin, her iki taşıyıcı ebeveynden de mutasyon miras aldığı için etkilenmiş bir çocuğa sahip olabileceği bu kalıba otozomal resesif kalıtım denir.

FRDA’nın birincil semptomu uzuvların ve yürüme sırasında ilerleyici ataksisidir. Ataksi, dengesiz bir yürüyüşe ve uzuvların ince hareketlerinin zayıf kontrolüne neden olan yetersiz kas koordinasyonunu içerir. Ağız ve boğazdaki kasların tutulması geveleyerek konuşmaya ve yutkunma bozukluğuna neden olabilir. Zeka genellikle etkilenmez. Omurganın yana doğru eğriliği (skolyoz) veya ayak anormallikleri gelişebilir. 

FRDA’lı kişilerin yarısından fazlasında bir tür kalp hastalığı (kardiyomiyopati) gelişebilir. FRDA’nın etkili bir tedavisi olmadığından klinik özellikler ilerlemeye devam ediyor ve FRDA’lı kişiler başlangıçta yürüme yardımcılarından yararlandıktan sonra sonuçta hareket edebilmek için tekerlekli sandalye kullanımına ihtiyaç duyuyor.

FRDA’dan sorumlu gen FXN olarak adlandırılmıştır. FXN geni, hücrelerimizin enerji üreten kısımları olan mitokondrinin düzgün çalışması için gerekli olan bir protein olan frataksini kodlar. FRDA’lı kişilerde FXN geninin her iki kopyası da anormal olduğundan ve yeterli miktarda frataksin üretmediklerinden, özellikle hücresel enerji üretimine bağımlı olan dokular (örneğin sinir ve kalp hücreleri) dejenere olmaya başlar.

Etkilenen bireylerin çoğunda FXN geni, genişletilmiş GAA trinükleotid tekrarı adı verilen çok spesifik bir hata tipi içerir. Her gen, adenin (A), sitozin (C), guanin (G) ve timin (T) adı verilen dört kimyasal birimin (nükleotid) farklı düzenlemelerinden oluşur. FRDA’lı kişilerin çoğunda, FXN geninin her iki kopyası da, guanin-adenin-adenin (GAA trinükleotit tekrarı) içeren anormal derecede uzun tekrarlanan birimler içerir.

Dolayısıyla, FRDA’sı olmayan kişiler 30’dan az GAA tekrarına sahipken, FRDA’lı bireyler tipik olarak FXN geninin her iki kopyasında da 100 ila 1300 tekrar arasında değişen genişlemiş alanlara sahiptir ve çoğunluğu > 400 tekrar içerir. Bu genişletilmiş GAA tekrar mutasyonu, FXN geninin (intron 1 adı verilen) “kodlamayan” bir bölgesinde yer almasına rağmen, genin susturulmasına ve frataksin proteini üretme kapasitesinin azalmasına neden olur.

Gerçekten de FXN gen susturma şiddeti, genişletilmiş GAA tekrar mutasyonunun uzunluğuyla orantılıdır. İlişkili semptomların ve bulguların değişkenliği aynı zamanda genişletilmiş GAA tekrarlarının boyutuyla da ilişkilidir. Örneğin, daha kısa genişlemeler (<400 GAA tekrarı) sıklıkla başlangıç ​​yaşının daha geç olması, klinik özelliklerin daha yavaş ilerlemesi ve kardiyomiyopatinin olmaması veya hafif kardiyomiyopati ile ilişkilendirilir.

FRDA’lı bireylerin ebeveynlerinde genişletilmiş GAA tekrar mutasyonunun bir kopyası ve bir normal FXN geni bulunur ve herhangi bir hastalık belirtisi geliştirmezler. FRDA’lı kişilerin çoğunluğu FXN geninin her iki kopyasında da genişletilmiş GAA tekrar mutasyonuna sahipken, birkaç tanesinde (<%5-10) FXN geninin bir kopyasında genişletilmiş GAA tekrar mutasyonu ve başka bir tür anormallik (mutasyon) bulunur.) diğer FXN gen kopyasında.

FRDA otozomal resesif bir durum olarak kalıtsaldır. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin aynı durum için anormal bir genin iki kopyasını, her bir ebeveynden birer tane olmak üzere miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişiye hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni verilirse, kişi hastalığın taşıyıcısı olacak ve semptom göstermeyecektir.

Taşıyıcı olan iki ebeveynin hem kusurlu geni geçirme hem de etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynler gibi etkilenmemiş taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma şansı her hamilelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve söz konusu durum için genetik olarak normal olma şansı %25’tir. Risk hem erkek hem de kadın için aynıdır.

Bir kişide klinik muayeneye dayalı olarak FRDA’dan şüphelenilir. Teşhis genellikle FXN geninde hastalığa neden olan mutasyonları aramak için moleküler genetik testlerle doğrulanır. FRDA’lı bireylerin %90’ından fazlasında FXN geninin hem anne hem de baba kopyalarında gözlemlenen en yaygın mutasyon türü, genin intron 1’indeki anormal şekilde genişleyen GAA tekrar mutasyonudur.

FRDA’nın tedavisi semptomatik ve destekleyicidir. Hastalığın birden fazla organ sistemini etkilemesi göz önüne alındığında multidisipliner bir tedavi stratejisi en uygun yaklaşımdır. Kalp, omurga, ayaklar, kaslar, görme ve işitmeyi ilgilendiren olası komplikasyonları önlemek için sürekli tıbbi gözetim önerilir.

Protezler, yürüme yardımcıları, tekerlekli sandalyeler ve fizik tedavi, aktif bir yaşam tarzının sürdürülmesine yardımcı olur. Ortopedik cerrahi veya ameliyatsız müdahaleler omurganın eğriliğine ve ayaklardaki anormalliklere yardımcı olabilir ancak bir nörolog ve ortopedi cerrahına danışılarak dikkatle değerlendirilmelidir.

FRDA ile ilişkili kalp sorunları ve/veya şeker hastalığı ilaçla tedavi edilebilir. Kalp hastalığını tedavi etmek için anti-aritmik ajanlar ve anti-kardiyak yetmezlik ilaçları kullanılabilir. Diyet modifikasyonu, oral hipoglisemik tedaviler ve/veya insülin, diyabetin kontrolünde düşünülebilir. Görme ve işitme sorunları düzeltici cihazlarla ve/veya ilaçlarla hafifletilebilir. İstihbarat etkilenmez. Duygusal gerginlik hastaları ve ailelerini etkileyebilir ve psikolojik danışmanlık faydalı olabilir. Konuşma terapisi sözlü iletişim becerilerini en üst düzeye çıkarmaya yardımcı olur.

2023 yılında omaveloksolon (Skyclarys), Friedreich ataksisinin ilk tedavisi olarak ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylandı.