Duchenne Musküler Distrofi Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Duchenne müsküler distrofi (DMD) nadir görülen bir kas bozukluğudur ancak dünya çapında yaklaşık 3.500 erkek doğumda 1’i etkileyen en sık görülen genetik durumlardan biridir. Genellikle üç ila altı yaşları arasında tanınır. DMD, pelvik bölgedeki kasların zayıflığı ve tükenmesi (atrofi) ve ardından omuz kaslarının tutulması ile karakterizedir. 

Haber Merkezi / Hastalık ilerledikçe kas zayıflığı ve atrofi yayılarak gövdeyi ve önkolları etkiler ve yavaş yavaş vücudun diğer kaslarını da kapsayacak şekilde ilerler. Ayrıca çoğu hastada baldırlar büyümüş görünür. Hastalık ilerleyicidir ve etkilenen kişilerin çoğu gençlik yıllarında tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyar. Sonuçta kalp kası hastalığı (kardiyomiyopati) ve nefes alma (solunum) güçlükleri dahil, yaşamı tehdit eden ciddi komplikasyonlar gelişebilir.

DMD, X kromozomu üzerindeki DMD genindeki değişikliklerden (mutasyonlardan) kaynaklanır. Gen, iskelet ve kalp kası hücrelerinin zarının iç kısmında bulunan distrofin adı verilen bir proteinin üretimini düzenliyor. Distrofinin kas hücrelerinin zarının (sarkolemma) korunmasında önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir.

DMD genellikle çocukluk döneminde erken dönemde belirginleşir. Etkilenen çocuklarda üst bacaklar, pelvik bölge, üst kollar ve omuz bölgesi gibi gövdeye en yakın kaslarda (proksimal kaslar) zayıflık ve erime (atrofi) gelişir. Bununla birlikte, diğer birkaç kas orantısız derecede hacimli görünmektedir. Hastalık ilerledikçe kas zayıflığı ve atrofi alt bacakları, önkolları, boynu ve gövdeyi etkileyecek şekilde yayılır. İlerleme oranı kişiden kişiye oldukça benzerdir ancak bireysel farklılıklar olabilir.

DMD’li çocuklarda ilk bulgular, yardımsız oturmak veya ayakta durmak gibi gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmada gecikmeleri; ayak parmağı yürüyüşü; alışılmadık, paytak paytak yürüme tarzı (yürüyüş); merdiven çıkma veya oturma pozisyonundan kalkma zorluğu (Gower belirtisi); ve tekrar tekrar düşüyorum. Yeni yürümeye başlayan çocuklar ve küçük çocuklar beceriksiz ve sakar görünebilir ve kasların yaralanmasına (psödohipertrofi) bağlı olarak baldırlarda anormal bir büyüme sergileyebilir. 

Ebeveynler, 3 ila 5 yaşları arasında gözle görülür bir iyileşme ile yanlış bir şekilde teşvik edilebilirler, ancak bu, doğal büyüme ve gelişmeden kaynaklanıyor olabilir. Hastalık ilerledikçe, omurganın ilerleyici eğriliği (skolyoz veya lordoz), uyluk ve göğüs kaslarının erimesi ve bazı eklemlerin anormal sabitlenmesi (kontraktürler) gibi ek anormallikler gelişebilir. 

Kas lifleri gibi dokuların kalınlaşması ve kısalması deformiteye neden olduğunda ve etkilenen bölgelerin, özellikle de eklemlerin hareketini kısıtladığında kontraktür meydana gelir. Fizik tedavi tedavisi olmadan, etkilenen bireylerin yürümesine yardımcı olmak için 8-9 yaşlarında bacak desteklerine ihtiyaç duyulabilir. Yaklaşık 10 ila 12 yaşları arasında, etkilenen kişilerin çoğu tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyar.

DMD’li çocuklarda kemik yoğunluğu azalmıştır ve kalça ve omurga gibi belirli kemiklerde kırık gelişme riski artmıştır. Etkilenen bireylerin çoğu, hafif ila orta dereceli, ilerleyici olmayan zihinsel bozukluk ve öğrenme güçlüğü sergileyecektir.

Ergenlik çağının sonlarına gelindiğinde DMD, kalp kasının zayıflaması ve bozulması (kardiyomiyopati) gibi potansiyel olarak yaşamı tehdit eden ek komplikasyonlarla da karakterize edilebilir. Kardiyomiyopati, kalbin kan pompalama yeteneğinde bozulmaya, düzensiz kalp atışlarına (aritmiler) ve kalp yetmezliğine neden olabilir. DMD ile ilişkili bir diğer ciddi komplikasyon ise göğüs kafesindeki kasların zayıflığı ve bozulmasıdır. Bu, solunum yolu enfeksiyonlarına (örneğin zatürree), öksürme güçlüğüne ve sonuçta solunum yetmezliğine karşı duyarlılığın artmasına neden olabilir.

Gastrointestinal sistemdeki kasların katılımı, genellikle sindirim sistemi kaslarının yavaş ve koordine olmayan hareketleri nedeniyle gıdanın sindirim kanalından geçişinin olduğu bir durum olan dismotilite ile sonuçlanabilir. Gastrointestinal dismotilite kabızlığa ve ishale neden olabilir. DMD’li hastaların üçte birinde öğrenme güçlüğü, dikkat eksikliği ve otistik spektrum bozukluğu gibi çeşitli derecelerde bilişsel bozukluklar bulunabilir.

DMD, X’e bağlı bir hastalık olarak kalıtsaldır. X’e bağlı genetik bozukluklar, X kromozomu üzerindeki anormal bir genin neden olduğu ve çoğunlukla erkeklerde görülen durumlardır. X kromozomlarından birinde kusurlu bir gen bulunan dişiler bu bozukluğun taşıyıcılarıdır. Taşıyıcı dişiler genellikle semptom göstermezler çünkü dişilerde iki X kromozomu vardır ve yalnızca biri kusurlu geni taşır. Erkeklerde annelerinden miras alınan bir X kromozomu vardır ve eğer bir erkek kusurlu bir gen içeren bir X kromozomunu miras alırsa hastalığa yakalanır.

X’e bağlı bir bozukluğun kadın taşıyıcıları, her hamilelikte kendileri gibi taşıyıcı bir kız çocuğuna sahip olma şansına %25, taşıyıcı olmayan bir kız çocuğuna sahip olma şansına %25, hastalıktan etkilenen bir oğula sahip olma şansına ve %25 şansa sahiptir. Etkilenmemiş bir oğul sahibi olma şansı %25.

X’e bağlı bozukluğa sahip bir erkek üreyebilirse, kusurlu geni taşıyıcı olacak tüm kızlarına aktaracaktır. Bir erkek, X’e bağlı bir geni oğullarına aktaramaz çünkü erkekler, erkek yavrularına her zaman X kromozomu yerine Y kromozomunu aktarır.

DMD hastalık geninin tek bir kopyasını (gen taşıyıcıları veya heterozigotlar) miras alan bazı dişiler, belirli kasların, özellikle de kol, bacak ve sırt kaslarının zayıflığı gibi hastalıkla ilişkili semptomların bazılarını sergileyebilir. DMD semptomları aynı zamanda egzersiz intoleransı veya nefes darlığı olarak ortaya çıkabilen kalp anormalliklerinin gelişmesi açısından da risk altındadır. Tedavi edilmediği takdirde kalp anormallikleri, bu tür etkilenen kadınlarda yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilir.

DMD, X kromozomunun (Xp21.2) kısa kolunda (p) bulunan DMD geninin mutasyonlarından kaynaklanır. İnsan hücrelerinin çekirdeğinde bulunan kromozomlar, her bireyin genetik bilgisini taşır. İnsan vücut hücrelerinde normalde 46 kromozom bulunur. İnsan kromozom çiftleri 1’den 22’ye kadar numaralandırılır ve cinsiyet kromozomları X ve Y olarak adlandırılır.

Erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu, kadınlarda ise iki X kromozomu bulunur. Her kromozomun “p” ile gösterilen kısa bir kolu ve “q” ile gösterilen uzun bir kolu vardır. Kromozomlar ayrıca numaralandırılmış birçok banda bölünmüştür. Örneğin “Xp21.2 kromozomu”, X kromozomunun kısa kolundaki 21.2 bandını ifade eder. Numaralandırılmış bantlar, her kromozomda bulunan binlerce genin konumunu belirtir.

DMD geni, iskelet (istemli) ve kalp kası hücrelerinde hücre zarının bütünlüğünün korunmasında önemli bir rol oynadığı görünen bir protein olan distrofin üretimini düzenler (kodlar). Distrofin, kas liflerini çevreleyen zarın iç kısmına bağlı olarak bulunur. DMD geninin mutasyonu, distrofin proteininin yokluğuna neden olacak ve kas liflerinin dejenerasyonuna yol açacaktır.

Vücut bazı kas liflerini yenileyebilir (yenileyebilir), ancak zamanla daha fazla kas lifi kaybolur. Bu tür bir dejenerasyon, DMD ile ilişkili semptom ve bulgulara yol açmaktadır. İlgili bir hastalık olan Becker müsküler distrofisinde distrofin mevcuttur, ancak kesiktir veya işlevlerini düzgün bir şekilde yerine getirmek için yalnızca yetersiz seviyelerde mevcuttur.

Her ne kadar DMD’li erkek çocukların çoğu anormal geni annelerinden kalıtsal olarak alsa da, bazıları hastalıkları, bilinmeyen nedenlerle rastgele ortaya çıkan distrofin geninin spontan mutasyonunun sonucu olarak geliştirebilir.

DMD tanısı, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye, ayrıntılı hasta geçmişine ve moleküler genetik testler de dahil olmak üzere çeşitli özel testlere dayanarak konur. Genetik testler bilgilendirici değilse, etkilenen kas dokusunun cerrahi olarak çıkarılması ve mikroskobik incelenmesi (biyopsi), kas liflerindeki karakteristik değişiklikleri ortaya çıkarabilir. Kastaki belirli proteinlerin varlığını ve düzeylerini (immünohistokimya) değerlendiren özel kan testleri (örn. kreatin kinaz) da kullanılır.

Moleküler genetik testler, delesyonlar, kopyalar veya tek nokta mutasyonları dahil olmak üzere belirli bir genetik mutasyonu tanımlamak için deoksiribonükleik asidin (DNA) incelenmesini içerir. Kan veya kas hücresi örnekleri test edilebilir. Bu teknikler aynı zamanda doğumdan önce (doğum öncesi) DMD tanısı koymak için de kullanılabilir.

Kan testleri, kas hasar gördüğünde anormal derecede yüksek seviyelerde bulunan bir enzim olan kreatin kinazın (CK) yüksek seviyelerini ortaya çıkarabilir. Yüksek CK seviyelerinin tespiti (genellikle binlerce veya onbinlerce aralığında) kasın hasar gördüğünü veya iltihaplandığını doğrulayabilir ancak DMD teşhisini doğrulayamaz.

Bazı durumlarda, kas biyopsisi örnekleri üzerinde, hücreler içindeki spesifik proteinlerin varlığını ve seviyelerini belirleyebilecek özel bir test yapılabilir. İmmün boyama, immünfloresan veya Western blot (immünoblot) gibi çeşitli teknikler kullanılabilir. Bu testler, distrofin gibi belirli proteinlere tepki veren belirli antikorların kullanımını içerir. Kas biyopsilerinden alınan doku örnekleri bu antikorlara maruz bırakılır ve sonuçlar, hücrelerde belirli bir kas proteininin bulunup bulunmadığını, hangi miktarda veya hangi boyutta bulunduğunu belirleyebilir.

DMD’nin iyileştirici bir tedavisi mevcut değildir. Tedaviler her bireyde mevcut olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi seçenekleri kas gücünü artırmak ve kontraktürleri önlemek için fizik tedavi ve aktif ve pasif egzersizi içermelidir. Bazı hastalarda kontraktürleri veya skolyozu tedavi etmek için cerrahi önerilebilir. Kontraktür gelişimini önlemek için braketler kullanılabilir. Yürümeye (ambulasyona) yardımcı olmak için mekanik yardımların (örneğin bastonlar, destekler ve tekerlekli sandalyeler) kullanılması gerekli olabilir.

Kortikosteroidler DMD’li bireylerin tedavisinde standart bakım olarak kullanılır. Bu ilaçlar etkilenen bireylerde kas zayıflığının ilerlemesini yavaşlatır ve yürüme kaybını 2-3 yıl geciktirir. DMD’li bireyleri tedavi etmek için kullanılan iki yaygın kortikosteroid ilaç prednizon ve deflazakorttur.

Exondys 51 (eteplirsen) enjeksiyonu 2016 yılında DMD tedavisi için FDA tarafından onaylandı ve bu durum için onaylanan ilk ilaç oldu. Exondys 51, DMD’li popülasyonun yaklaşık yüzde 13’ünü etkileyen, ekson 51 atlamasına uygun distrofin geninde doğrulanmış bir mutasyona sahip hastalar için özel olarak endikedir.

2017 yılında Emflaza (deflazacort), 5 yaş ve üzeri DMD’li hastaları tedavi etmek için FDA tarafından onaylandı. Sırasıyla 2019 ve 2020’de FDA, DMD’li hastaların yaklaşık yüzde 8’ini etkileyen ekson 53 atlamasına uygun distrofin geninde doğrulanmış bir mutasyona sahip DMD’li hastaları tedavi etmek için Vyondys 53 (golodirsen) ve Viltepso’yu (viltolarsen) onayladı. .

2021’de FDA, DMD geninde ekson 45 atlamaya uygun doğrulanmış bir mutasyona sahip DMD hastalarını tedavi etmek için Amondys 45’i (casimersen) onayladı. Bu mutasyon DMD’li hastaların yaklaşık yüzde 8’inde görülür. Amondys 45, bu tür mutasyona sahip hastalar için FDA onaylı ilk hedefe yönelik tedavidir. 2023 yılında FDA, DMD için ilk gen terapisini onayladı. Elevidys, DMD geninde doğrulanmış mutasyona sahip 4-5 yaş arası çocukları tedavi etmek için onaylandı.

Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.