Dup15q Sendromu Nedir? Bilinmesi Gerekenler

Kromozom 15q11.2-13.1 çoğaltma sendromu (dup15q sendromu), 15q11.2-13.1 kromozomunun (aynı zamanda Prader-Willi/Angelman kritik bölgesi (PWACR) olarak da anılır) kısmının kopyalarından kaynaklanan, klinik olarak tanımlanabilir bir sendromdur. en yaygın olarak iki formdan birinde meydana gelir: Bunlar arasında ekstra izodisentrik 15 kromozom, kısaltılmış idic(15) veya interstisyel duplikasyon 15, kısaltılmış int dup(15) bulunur.

Haber Merkezi / Dup15q sendromu hipotoni ve kaba ve ince motor gecikmeler, değişken zihinsel engellilik (ID), otizm spektrum bozukluğu (ASD) ve infantil spazmları içeren epilepsi ile karakterizedir. Bu klinik bulgular insanlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir ve kopyalanmanın bireyin annesinden veya babasından (köken ebeveyni) miras alınıp alınmadığına ve PWACR’nin kopya sayısına göre etkilenir. Anneden türetilen idic(15) ve interstisyel üçlemelere sahip olanlar tipik olarak int dup(15) olanlara göre daha ciddi şekilde etkilenir.

Bununla birlikte, özelliklerin ciddiyeti (fenotip), kesme noktalarına dayalı olarak benzer kopyalara sahip moleküler gruplar içindeki bireyler arasında bile farklılık gösterir. OSB gibi bazı fenotipik özellikler, PWACR’nin ötesine uzanan anneye özgü (15) veya büyük (>5 Mb) interstisyel kopyaları olan bireylerde daha tutarlı bir şekilde gözlenir. Bugüne kadar rapor edilen Idic(15) kromozomları neredeyse yalnızca anne kökenlidir, dolayısıyla babadan türeyen bir idic(15)’in fenotipi bilinmemektedir. Babadan türetilmiş int dup(15)’e sahip bireyler tipik olarak dup15q sendromunun tam fenotipini göstermezler (aşağıya bakın).

Sınır değerlerine (BP) göre benzer dup15q kromozomlarına sahip iki bireyin yetenekleri açısından çok farklı olabilir. Bununla birlikte, aşağıdaki özellikler dup15q sendromlu bireylerin çoğunda bir dereceye kadar bulunur.

Dup15q’li yenidoğanlarda ve bebeklerde hipotoni beslenme güçlükleriyle ilişkilidir ve çoğu çocukta kaba ve ince motor gecikmeler görülür. Çocukluk çağındaki düşük kas tonusu (hipotoni) motor gelişimini olumsuz etkilese de, çoğu çocuk iki ila üç yaşından sonra bağımsız yürümeyi başarır (interstisyel duplikasyonu olan çocuklarda daha küçük).

Geniş tabanlı veya ataksik bir yürüyüş yaygındır. Hem ince hem de kaba motor becerilerdeki gecikmeler ve kalıcı bozulmalar, adaptif yaşam becerilerini etkiler ve dup15q sendromlu çocukları sendromik olmayan OSB’li çocuklardan ayırır. Erken çocukluk döneminde küresel gelişimsel gecikme neredeyse evrenseldir. Bu, beş yaşından sonra daha spesifik olarak zihinsel engellilik olarak teşhis edilebilir.

Dup15q’li çocukların ve yetişkinlerin çoğu, orta ila şiddetli zihinsel engellilik aralığında işlev görür; ancak, geçiş kopyası olanlarda görülen daha yüksek bilişsel yetenek aralığı ile bazı değişkenlikler vardır.

Konuşma ve dil gelişimi, orta ila şiddetli arasında değişen evrensel gecikmelerle özellikle etkilenir. Bazı kişiler ekolali, zamirlerin tersine çevrilmesi ve basmakalıp ifadeler sergilerken, diğerleri işlevsel konuşmadan yoksun olabilir. Dup15q sendromlu çocukların ve yetişkinlerin çoğu OSB kriterlerini karşılamaktadır. OSB’nin belirtileri, özellikle sosyal etkileşimde yaşanan zorluklar, erken çocukluktan geç çocukluk dönemine kadar artabilir.

Sendromik olmayan ASD’li çocuklarla karşılaştırıldığında, dup15q/ASD’li çocuklar, korunmuş duyarlı sosyal gülümseme ve başkalarına yönelik yönlendirilmiş yüz ifadeleri de dahil olmak üzere, davranışsal müdahalelere bilgi verebilecek özellikler olan ayırt edici bir davranış profili sergilerler.

Dup15q sendromlu bireylerin yarısından fazlasında epilepsi vardır ve bunlar genellikle infantil spazmlar ve miyoklonik, tonik-klonik, absans ve fokal nöbetler dahil olmak üzere birden fazla nöbet tipini içerir. Nöbetler çoğunlukla altı ay ile dokuz yaş arasında başlar. Nöbet geçiren bireylerin %40 kadarı başlangıçta çocukluk çağı spazmlarıyla başvurur; bu grubun yaklaşık %90’ında daha sonra başka nöbet türleri gelişir. Alternatif olarak, dup15q’li bireyler yalnızca fokal nöbetlerle başvurabilirler.

Dup15q, çocukluk çağı spazmlarının bilinen en yaygın nedenlerinden biridir. Dup15q’deki infantil spazmlar sıklıkla Lennox Gastaut sendromuna ve kontrol edilmesi zor olabilecek diğer karmaşık nöbet modellerine doğru ilerler. Dup15q’deki inatçı epilepsi, düşmeler veya gelişimsel gerileme dahil olmak üzere ikincil etkilerin devre dışı bırakılmasıyla sonuçlanabilir. Bu durum sık, kontrolsüz nöbet geçiren veya konvülsif olmayan status epileptikuslu bireylerin yarısından fazlasında görülür. Küçük bir çalışmada epilepsili çocukların bilişsel ve uyumsal fonksiyonlarının epilepsisi olmayanlara göre daha düşük olduğu bulunmuştur.

Dup15q’de sıklıkla bildirilen anormal (dismorfik) yüz özellikleri arasında kısa kalkık burunlu düzleştirilmiş burun köprüsü, uzun filtrum, öne dönük burun delikleri, aşağıya doğru çekik palpebral çatlaklar, mikrognati, düşük ayarlı kulaklar, düz oksiput, alçak alın, yüksek kemerli damak ve dolgun dudaklar. Bu özellikler genellikle incedir ve bebeklik döneminde gözden kaçırılır.

Şizofrenide annenin idiic(15) bildirilmiş olmasına rağmen, dup15q’de psikoz yaygın olarak tespit edilen bir komorbidite değildir; bu bulgu, düşük bilişsel işlevselliğe ve sınırlı sözel becerilere sahip bireylerde psikozu tanıma ve teşhis etme zorluğunu yansıtabilir. Örneğin psikoz, Prader-Willi sendromunda tek ebeveynli disominin neden olduğu yaygın bir komorbiditedir ve benzer şekilde annenin katkıda bulunduğu 15q11.2-13.1’in kopyalanmasını içerir. Bu bireyler dup15q’li bireylere göre daha yüksek bilişsel ve sözel yeteneklere sahip olma eğilimindedir. Tersine, dup15q’de yüksek oranda OSB olması nedeniyle, duygudurum bozukluğuna bağlı psikoz, şizofreni olarak yanlış teşhis edilebilir.

Epilepside ani beklenmedik ölüm (SUDEP), dup15q’li bireylerin küçük ama önemli bir azınlığında meydana gelir. Dup15q’de bu ölümler neredeyse her zaman uyku sırasında meydana geliyor ve çoğu (hepsi olmasa da) epilepsili ergenlerde ve genç yetişkinlerde meydana geliyor.

SUDEP ayrıca ciddi bilişsel bozuklukları ve tedaviye dirençli epilepsiyi içeren diğer nörogelişimsel bozukluklarda da ortaya çıkar. SUDEP’in altında yatan mekanizma tam olarak anlaşılmamıştır; ancak mevcut kanıtlar çoğu durumda tonik-klonik nöbetin ardından beyin fonksiyonlarının durması ve kardiyo-solunum durmasının geldiğini göstermektedir. SUDEP epilepsili bireylerin %9’unda görülür; Dup15q’deki SUDEP oranı bilinmiyor.

Dup15q sendromuna, 15q11.2-q13.1 kromozomunda PWACR’nin ekstra anneden türetilmiş en az bir kopyasının varlığı neden olur. Fazladan kopya veya kopyalar çoğunlukla iki mekanizmadan biriyle ortaya çıkar:

Maternal izodisentrik 15q11.2-q13.1 üst düzey kromozom – idic(15) – tipik olarak 15q11.2-q13.1’in iki ekstra kopyasını içerir ve 15q11.2-q13.1 için tetrazomi ile sonuçlanır (vakaların ~%80’i)
Tipik olarak kromozom 15 içinde 15q11.2-q13.1’in fazladan bir kopyasını içeren anneye ait interstisyel 15q11.2-q13.1 kopyası, 15q11.2-q13.1 için trizomi ile sonuçlanır (vakaların ~%20’si).
Maternal izodisentrik 15q11.2-q13.1 süpernümerer kromozom [idic(15)], 15q11.2-q13.1 için tetrazomi veya hekzozomiye yol açar
Maternal interstisyel 15q11.2-q13.1 çoğaltma veya üçleme
Çoğaltmaların boyutu değişebilir ve 12 Mb uzunluğa kadar görülebilir ( burada görüldüğü gibi ) ancak dup15q sendromunun nedeni olabilmesi için PWACR içermesi gerekir.

Her ne kadar ilgilenilen birkaç gen (örn., ATP10A , CYFIP1 , MAGEL2, NECDIN, SNRPN, UBE3A, snoRNA’lar ve GABA A reseptör alt birimlerini kodlayan bir gen kümesi) 4,5 ila 12 Mb tekrarlayan çoğaltma içinde olmasına rağmen, tek bir gen – kopyalandığında – dup15q’nin tanımlanmasına neden olur.

Ddup15q sendromunun tanısı, 15q11.2-q13.1 kromozomu içinde yaklaşık 5 Mb uzunluğunda bir bölge olan PWACR’nin ekstra anneden türetilmiş en az bir kopyasının saptanmasıyla konur.

Aşağıdakilerden herhangi birine sahip kişilerde Dup 15q’den şüphelenilmelidir; Bebeklik döneminde orta ila şiddetli hipotoni ve motor gecikmeler, kimlik ve/veya konuşma ve dil gecikmeleri olarak ortaya çıkabilen gelişimsel gecikme, OSB, nöbetler, özellikle de çocukluk çağı spazmları.

Ayrıca dup15q’li bireylerde sıklıkla görülenler arasında burun kıvrıklığı, epikantal kıvrımlar ve aşağıya doğru eğimli palpebral çatlaklar gibi hafif ila orta dereceli dismorfik özellikler ve hiperaktivite, anksiyete veya duygusal kararsızlık gibi davranışsal zorluklar da görülür.

Dizilerin kopya sayısını belirleyen genomik test yöntemleri, kromozomal mikrodizi analizini (CMA) veya hedeflenen çoğaltma analizini içerebilir. Not: (1) Ara 15q11.2-q13.1 kopyaları tipik olarak G-bantlı kromozomların rutin analizi veya diğer geleneksel sitogenetik bantlama teknikleri ile tanımlanamaz; ancak PWACR’nin ötesine uzanan idic(15) ve büyük interstisyel kopyalar (>5 Mb) sitogenetik analiz yoluyla tanımlanabilir. (2) Bir bireyde farklı genotiplere sahip iki veya daha fazla hücre popülasyonunun varlığı (mozaiklik), idic(15) için rapor edilmiştir; bu, fenotipi ve tanı için kullanılan genomik test stratejilerinin duyarlılığını etkileyebilir.

15q11.2-q13.1 çoğalmasının menşei ebeveyni, PCR bazlı metilasyon analizi [Zielinski ve diğerleri 1988, Urraca ve diğerleri 2010] veya 15q11.2-q13’ün tanımlanması dahil olmak üzere genotipleme veya metilasyon analizi ile tanımlanır. Bir ebeveyn örneğinde 1 geçiş kopyası.

CMA kullanılarak yapılan doğum öncesi testler veya implantasyon öncesi genetik tanı, 15q interstisyel çoğalmayı tespit edecektir; ancak doğum öncesi test sonuçları, dup15q riskinin yüksek olduğu bilinen bir gebelikte bile fenotipin ciddiyetini güvenilir bir şekilde tahmin edemez. Tüm aileler nitelikli genetik danışmaya yönlendirilmelidir.

Dup15q sendromu teşhisi konulan bir bireyde hastalığın kapsamını ve ihtiyaçları belirlemek için sistemlerin tam olarak gözden geçirilmesi, fizik muayene, hipotoni ile ilişkili olası beslenme güçlüklerinin değerlendirilmesi, nöbet aktivitesinin değerlendirilmesi ve başlangıç ​​EEG’sini içeren nörolojik muayeneler ve bir klinik genetik uzmanına danışılması ve/veya genetik danışman önerilir. Sürekli uzman bakımına ihtiyaç sıklıkla görülür.

Belirtilerin Tedavisi: Multidisipliner bir ekibin bebekleri motor ve konuşma gelişimi açısından değerlendirmesi ve daha sonra uygun eğitim programlarına yönlendirmede yardımcı olması önerilmektedir. Destekleyici bakım şunları içerebilir: mesleki ve fizik tedavi, alternatif ve destekleyici iletişim, davranış terapisi (örn. uygulamalı davranış analizi terapisi), davranış belirtileri için psikotrop ilaçlar ve nöbetler için standart yönetim. Ayrıca davranış değişikliklerinin kabızlık ya da ağrı gibi fiziksel sorunların göstergesi olabileceği ve davranışta akut değişiklik varsa bireylerin dikkatle incelenmesi gerektiği de dikkat çekmektedir.

Gözetim: Periyodik: nörogelişimsel ve/veya gelişimsel/davranışsal değerlendirmeler ve nöbet kanıtlarının ve/veya nöbet tipindeki değişikliğin izlenmesi.

Kaçınılması gereken etkenler/durumlar: Nöbet tetikleyicileri (örn. uyku yoksunluğu, stres) ve ilaç rejimine uyulmaması.

Risk altındaki akrabaların değerlendirilmesi: İnterstisyel duplikasyonu olan kişileri multidisipliner ekip değerlendirmesi için derhal yönlendirmek amacıyla bir hastanın kardeşlerine (kalıtsal anneden gelen interstisyel 15q11.2-q13.1 duplikasyonu açısından yüksek risk altında olduğu bilinen) genetik test yapılmasını düşünün.

Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.