Yaygın Değişken Bağışıklık Yetmezliği Nedir? Bilinmesi Gerekenler

Yaygın değişken immün (bağışıklık) yetmezlik (CVID), tipik olarak bir gen veya genlerdeki bir mutasyonun neden olduğu bir bağışıklık sistemi fonksiyon bozukluğu olarak tanımlanan bir tür birincil immün yetmezliktir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), nispeten yaygın olanlardan oldukça nadir olanlara kadar 400’den fazla birincil immün yetmezlik olduğunu kabul etmektedir.

Haber Merkezi / CVID, semptomatik primer immün yetmezliklerin en yaygın olanlarından biridir ve çok çeşitli semptomlar ve şiddet aralığı gösterir. Genetik bir durum olarak kabul edilse de sendrom bir grup hastalıktan oluşur ve nedenlerinin çoğu hala bilinmemektedir. CVID, kanın sıvı kısmında düşük seviyelerde spesifik proteinler (immünoglobulinler) ile karakterize edilir. Bu, antikorların kaybına ve istilacı mikroorganizmalar, toksinler veya diğer yabancı maddelerle mücadele etme yeteneğinin azalmasına neden olur. Bu immünoglobulinler, plazma hücrelerine olgunlaştıkça özel beyaz kan hücreleri (B hücreleri) tarafından üretilir.

Etkilenen bireylerin en az %80’inde CVID’nin nedeni bilinmemektedir, yaklaşık %20’sinde ise genetik bir neden tanımlanmıştır. Ailede hastalık öyküsü olmayan sporadik vakalar en sık görülen formdur. Bunlara çevresel ve genetik bileşenlerin karmaşık etkileşimi (çok faktörlü kalıtım) neden olabilir, ancak bağışıklık hücrelerinin gelişimi ve işlevinde rol oynayan genlerin artık birincil neden olduğu gösterilmiştir.

CVID’nin klinik seyri ve semptomları hafiften şiddetliye kadar geniş ölçüde değişir. Etkilenen immünoglobulinler de farklılık gösterir. Örneğin, bazı hastalarda immünoglobulinlerin üç ana tipinin hepsinde eksiklik bulunur: immünoglobulin G (IgG), immünoglobulin A (IgA) ve immünoglobulin M (IgM), diğerlerinde ise yalnızca IgG ve IgA eksikliği vardır. Fonksiyonel antikorların çok düşük olması veya yokluğunun bulunmasıyla tanı konur.

Sık ve olağandışı enfeksiyonlar da dahil olmak üzere semptomların başlangıcı ilk olarak çocukluk ve ergenlik döneminde ortaya çıkabilir; ancak birçok hastada tanı yaşamın üçüncü ila dördüncü dekadına kadar konulamayabilir.

CVID’li kişiler, normalde istilacı mikroplara direnmek için üretilen antikorların eksikliği nedeniyle enfeksiyonlarla mücadelede zorluk çekerler. Antikor üretimi bozulduğu için aşılar etkili olmuyor. Özellikle akciğerler, sinüsler veya kulaklar gibi üst ve alt solunum yollarını etkileyen tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar yaygındır. Tekrarlayan akciğer enfeksiyonları, kronik akciğer hastalığına ve potansiyel olarak yaşamı tehdit eden komplikasyonlara yol açabilir.

Enfeksiyonlar veya iltihaplanma gibi gastrointestinal komplikasyonlar da yaygındır. Bazı hastalar karın ağrısı, şişkinlik, bulantı, kusma, ishal ve kilo kaybından şikayetçidir. Etkilenen bireylerin sindirim sisteminden vitaminler, mineraller, yağlar ve bazı şekerler gibi besin maddelerini absorbe etme yeteneği de bozulabilir. CVID’li bireyler ayrıca Giardia lamblia adı verilen tek hücreli parazitin neden olduğu ince bağırsakta tekrarlayan veya kronik enfeksiyonlar (giardiyaz) yaşayabilir.

CVID’li bireyler ayrıca bazı bakteriyel gastrointestinal enfeksiyonlara (örn. Campylobacter, vb.) veya daha yakın zamanda giardiasis ile ilişkili semptomlara benzer semptomlara neden olan norovirüse karşı artan bir duyarlılığa sahiptir.

B hücrelerinin olgunlaşmasındaki anormallikler ve bağışıklık sisteminin düzensizliği nedeniyle CVID’li bazı bireyler, lenf düğümleri (lenfadenopati) veya dalak (splenomegali) gibi lenfoid dokularda anormal lenfosit birikimlerine sahip olabilir. Bazı durumlarda, gastrointestinal sistemde küçük lenfoid doku nodüllerinin anormal büyümesi (nodüler lenfoid hiperplazi) meydana gelebilir. Ek olarak, CVID’li bireylerin artan bir yüzdesi, lenfatik dokudaki maligniteler (lenfoma) ve muhtemelen mide kanseri gibi belirli kanser türlerini genel popülasyona göre geliştirmeye daha yatkındır. CVID’li hastalarda mide kanseri riski diğer bireylere göre neredeyse 50 kat daha fazladır.

Ek olarak, CVID’li bazı bireylerde deri, akciğer, dalak ve/veya karaciğer dokusunda granüler, inflamatuar nodüller (kazeifiye olmayan granülomlar) gelişebilir. CVID’li hastaların yüzde yirmi ila yirmi beşi belirli otoimmün bozuklukların gelişmesine yatkındır. İmmün trombositopeni (ITP) ve otoimmün hemolitik anemi (AIHA) anemi en sık teşhis edilenlerdir.

CVID hastalarının neden otoimmün bozukluklar açısından risk altında olduğu tam olarak anlaşılamamıştır. CVID’nin bağışıklık tepkisini baskıladığı varsayılırken, aslında CVID’deki normal kontrollerin kaybı, bağışıklık sisteminin aşırı aktif veya kontrolsüz bir kısmına bağlı olarak otoimmüniteye yol açar. Bu daha sonra vücudun sağlıklı doku ve organlarına saldırıya yol açar. Bu fenomen, CVID’nin çeşitli klinik belirtilerinin altında, antikor üretimindeki niteliksel ve niceliksel kusurların ötesinde, bağışıklık sistemindeki daha karmaşık kusurların yattığını uzun zamandır göstermiştir.

CVID’nin nedeni çoğu hasta için bilinmemektedir ancak yaklaşık %20’sinde genetik bir neden tanımlanmıştır. CVID’de otozomal dominant (çoğunlukla) ve otozomal resesif kalıtım rapor edilmiştir. Daha yaygın olarak, ailelerinde belirgin bir hastalık geçmişi bulunmayan sporadik vakalar, yine de nadir otozomal kusurlardan veya çevresel ve genetik nedenlerin karmaşık etkileşimlerinden (multifaktoriyel kalıtım) kaynaklanabilir. B hücrelerinin gelişiminde ve fonksiyonunda rol oynayan genlerdeki mutasyonlar, CVID’ye yol açan genlerin yalnızca küçük bir kısmıdır; çünkü tanımlanan nedensel genlerin çoğu, bağışıklık tepkilerinin düzenlenmesinde rol oynayan genlerdir.

B hücreleri, plazma hücrelerinin son aşamasına olgunlaştıkça antikorlar (immünoglobulinler) adı verilen özel proteinler üreten uzmanlaşmış beyaz kan hücreleridir. Bu antikorlar, belirli istilacı mikroorganizmalara, toksinlere veya diğer yabancı maddelere (antijenler) bağlanarak onları yok edilmek üzere işaretleyerek vücudun enfeksiyona karşı korunmasına yardımcı olur. CVID’li bireylerde genellikle tüm majör immünoglobulin sınıflarının eksikliği vardır (panhipogamaglobulinemi). Bununla birlikte, bazı durumlarda, etkilenen bireylerde bazı immünoglobulinlerin (yani IgG ve IgA) seviyeleri ciddi şekilde azalmış ve IgM’nin nispeten normal seviyeleri olabilir.

Araştırmacılar, kusurlu B hücrelerine ek olarak diğer bağışıklık hücrelerindeki (T hücre sistemi) hataların da immünoglobulin üretimindeki düzensizliklere katkıda bulunabileceğini veya bundan sorumlu olabileceğini bulmuşlardır. Gelişmekte olan B hücresi üzerinde T hücresi olgunlaşma etkisinin olmaması, zayıf B hücresi gelişimine yol açabilir.

Önceki araştırmalar, bazı durumlarda CVID ve seçici IgA eksikliğinin bir şekilde ilişkili koşullar olduğunu ileri sürmüştü. Çok kuşaklı ailelerde (akrabalar) bazılarında CVID bulunurken, aynı ailenin diğer üyelerinde seçici IgA eksikliği vardır.

Baskın genetik bozukluklar, belirli bir hastalığa neden olmak için anormal bir genin tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Anormal gen, ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun (gen değişikliği) sonucu olabilir. Anormal genin etkilenen ebeveynden yavruya geçme riski her hamilelik için %50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin aynı özellik için anormal bir genin iki kopyasını, her bir ebeveynden birer tane olmak üzere miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin hem kusurlu geni geçirme hem de etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne ve baba gibi taşıyıcı çocuk sahibi olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve söz konusu özellik açısından genetik olarak normal olma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Birçok gendeki mutasyonlar artık CVID ile ilişkilendirilmiştir. Etkilenen bireylerin yaklaşık %8’inde TNFRSF13B geninde mutasyonlar vardır ancak bu gendeki mutasyonlar etkilenmemiş akrabalarda ve kan bankası normal donörlerinde bulunabildiğinden CVID’nin doğrudan bir nedeni olarak kabul edilmez. CVID ile ilişkili en yaygın ikinci gen, otozomal dominant bir gen olan NFKB1’dir , ancak bu gende mutasyon bulunan tüm aile üyeleri etkilenmez. CVID ile ilişkili diğer baskın genler şunları içerir: NFKB2 , CLTA4 , PI3KCD , IKZF1 ve STAT3 . Resesif genlere gelince, LRBA’daki mutasyonlar bazı gruplarda yaygındır. Çok daha nadir olarak mutasyonlar CD19, CD81, ICOS CD20, CD21 ve TNFRSF13C tanımlanmıştır.

Çoğu hastada CVID tanısı, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye, karakteristik semptomların ve fiziksel bulguların tanımlanmasına, ayrıntılı hasta ve aile geçmişine ve laboratuvar testleriyle doğrulanan bağışıklık sistemi kusurlarının bir örneğine dayanarak teşhis edilir.

Belirli immünolojik anormalliklerin doğrulanması CVID tanısının konulmasında önemli bir rol oynar. CVID tanısı öncelikle ciddi derecede azalmış (<100 mg/dL) ile yetişkin normal aralığının hemen altına (500-1200 mg/dL) kadar değişen düşük kan (serum) IgG immünoglobulin konsantrasyonlarının test edilmesiyle konur. Ayrıca laboratuvar testleri dolaşımdaki B hücrelerinin normal veya bazı durumlarda azalmış sayılarını ortaya çıkarabilir. Belirli B hücrelerinin antikor üreten plazma hücrelerine uygun şekilde olgunlaşmaması da tespit edilebilir. 

Özel laboratuvar testleri ayrıca bağışıklık kusurunun kesin yapısının belirlenmesine de yardımcı olabilir (örneğin, B hücresi, yardımcı T hücresi, baskılayıcı T hücresi veya B ve T hücresi kusurları). Çoğu durumda röntgen, ince bağırsağın muayenesi (enteroskopi), veya lenf düğümlerinden küçük doku örneklerinin cerrahi olarak çıkarılması (biyopsi) belirli anormallikleri (örneğin, nodüler lenfoid hiperplazi) ortaya çıkarabilir. Ek olarak bazı durumlarda, biyopsi ve mikroskobik incelemenin ardından gelen özel görüntüleme testleri, deri, akciğer, dalak ve/veya karaciğer dokusunda granüler, inflamatuar nodüllerin (kazeifiye olmayan granülomlar) varlığını doğrulayabilir.

CVID tedavisi, etkilenen bireyin tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilecek uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirir. Bu tür uzmanlar arasında kan bozukluklarını (hematologlar), sindirim sistemi (gastroenterologlar) ve/veya akciğerleri (göğüs hastalıkları uzmanları) teşhis ve tedavi eden doktorlar; bağışıklık sistemi bozukluklarının tedavisinde uzmanlar (immünologlar); ve/veya diğer sağlık profesyonelleri.

CVID’nin birincil tedavisi, kanın sıvı kısmından (gammaglobulin) elde edilen antikorların intravenöz veya subkütanöz infüzyonu yoluyla uygulanan düzenli immünoglobulin (gammaglobulin) tedavisinden oluşur. Bu tür bir terapi, CVID’nin karakteristik özelliği olan tekrarlayan enfeksiyonların önlenmesine ve aynı zamanda bozukluğa bağlı semptomların tedavi edilmesine yardımcı olabilir.

İntravenöz gamaglobuline olumsuz reaksiyonlar yaşayan CVID’li bireyler, bu ilacın deri altına verilmesinden fayda görebilir. Bazılarında alerjik reaksiyonlar sırasında salınan kimyasal histaminin (antihistaminikler) etkilerini bloke eden ilaçların veya steroid olmayan antiinflamatuar ajanların (NSAID’ler) uygulanması kullanılır. Nadiren, gamaglobulin tedavisinden önce bir kortikosteroid ilacı olan hidrokortizon gerekebilir. Kortikosteroidler zaten zayıflamış bir bağışıklık sistemini baskılayabildiğinden, NSAID’ler kortikosteroid kullanımından kaçınırken otoimmün benzeri semptomların kontrolünde yardımcı olabilir. Bununla birlikte, birkaç ay boyunca immünoglobulin tedavisi gördükten sonra çoğu hasta artık herhangi bir premedikasyona ihtiyaç duymaz.

Bazı araştırmacılar, bir hastaya otoimmün hastalık tanısı konduğunda, otoimmün hastalık için immünsüpresif ilaçların uygulanmasından önce altta yatan bir CVID olasılığının değerlendirilmesi gerektiğini önermektedir. Antibiyotik ilaçlarının sıklıkla CVID ile ilişkili çeşitli bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde faydalı olduğu kanıtlanmıştır. B12 vitamini malabsorbsiyonu ile ilgili düzensizlikleri olan hastalar da aylık B12 enjeksiyonlarından fayda görebilir.

Dolaşımdaki trombosit düzeyleri ciddi derecede düşük olan etkilenen bireyler, aspirin kullanımından kaçınmaları konusunda uyarılabilir; çünkü bu ilaç, trombositlerin kanın pıhtılaşma sürecine yardımcı olma yeteneğini etkileyebilir. Ayrıca, diğer birçok primer immün yetmezlik bozukluğundan etkilenen bireylerde olduğu gibi, CVID’li bireylere canlı virüs aşıları yapılmamalıdır çünkü virüs aşı suşlarının, kusurlu bağışıklık sistemlerinin bir sonucu olarak hastalığa neden olma ihtimali uzak bir ihtimaldir.

Komplikasyonlara yönelik gözetim, periyodik tam kan sayımı (CBC) ve lenfomayı saptamak için diferansiyel beyaz kan sayımlarını, yıllık tiroid muayenesini ve tiroid fonksiyon testini, yaklaşık sekiz ila on yaş arasında başlayan yıllık akciğer (pulmoner) fonksiyon testini, genişlemiş lenfoid doku biyopsisini içerir. ve granülomatöz hastalığın ve gastrointestinal komplikasyonların değerlendirilmesine yönelik diğer görüntüleme teknikleri.

Genetik bir CVID türünden şüpheleniliyorsa veya doğrulanıyorsa, etkilenen bireylere ve aile üyelerine genetik danışmanlık önerilir. Diğer tedaviler semptomatik ve destekleyicidir.

Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.