Sistatiyonin Beta Sentaz Eksikliğine Bağlı Homosistinüri Nedir?
Daha yaygın olarak homosistinüri olarak adlandırılan Sistatiyonin Beta-Sentaz (CBS) eksikliği, idrarda ve kanda homosistein bileşiğinin fazlalığı ile karakterize edilen nadir bir metabolik durumdur.
Haber Merkezi / CBS eksikliği, çoğunlukla, esansiyel amino asit metiyoninin başka bir amino asit (sisteine) dönüşümünde rol oynayan çeşitli enzimlerden herhangi birinin eksikliğinden veya daha az yaygın olarak, homosistein bileşiğinin metiyonine dönüşümünün bozulmasından kaynaklanan durumlardan biridir. Enzimler vücuttaki kimyasal reaksiyonların hızını hızlandıran proteinlerdir.
Proteinlerin kimyasal yapı taşları olan bazı amino asitler, uygun büyüme ve gelişme için gereklidir. Çoğu durumda homosistinüri, sistatiyonin beta-sentaz olarak bilinen bir enzimin aktivitesinin azalmasından kaynaklanır ve bu da CBS eksikliğiyle sonuçlanır. CBS eksikliği nedeniyle homosistinüri gelişen bebekler (klasik homosistinüri olarak da bilinir) büyümeyebilir veya çok hızlı büyüyebilir, sıklıkla beklenen oranda kilo almada zorluk yaşayabilir (gelişmede başarısızlık) ve gelişimsel gecikmeler yaşayabilir.
Yaklaşık üç yaşına gelindiğinde ilave, daha spesifik semptomlar ve bulgular ortaya çıkabilir. Bunlar, göz merceğinin (ektopia lentis) kısmi yer değiştirmesini (sublüksasyon), gözlerin renkli bölgesinin (iris) ilişkili “titremesini” (iridodonez), şiddetli yakın görüşlülüğü (miyopi) ve diğer göz (oküler) anormalliklerini içerebilir. . Bazı durumlarda zeka normal olsa da birçok çocuk ilerleyici zihinsel engellilikten etkilenebilir.
Ayrıca bazılarında psikiyatrik bozukluklar ve/veya beyinde kontrolsüz elektriksel aktivite epizodları (nöbetler) gelişebilir. Etkilenen bireyler ayrıca ailelerine göre alışılmadık derecede uzun boylu ve zayıf olma eğilimindedir; uzun, ince el ve ayak parmakları (araknodaktili); ve uzun kollar ve bacaklar (“marfanoid” özellikler). Ek olarak, etkilenen kişiler, belirli büyük ve küçük kan damarlarına (tromboembolizm) yerleşebilen ve potansiyel olarak yaşamı tehdit eden komplikasyonlara yol açabilen kan pıhtılarının gelişimi açısından risk altında olabilir.
CBS eksikliğine bağlı homosistinüri, otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Bozukluğa, CBS enziminin üretimini düzenleyen bir gendeki değişiklikler (mutasyonlar) neden olur. CBS enzimi, piridoksin vitaminine (B6 vitamini olarak da bilinir) ihtiyaç duyar ve bazı kişilerde takviye diyetlerindeki bu vitamin, klinik olarak tanımlanmasını ve dolayısıyla test edilmesini zorlaştırarak tanıyı geciktirebilir.
CBS eksikliğine bağlı homosistinüri ile ilişkili semptomlar oldukça değişkendir. Etkilenen bazı bireylerde hastalığın yalnızca çok hafif belirtileri olabilir; diğerlerinde yaşamı tehdit eden bazı komplikasyonlar da dahil olmak üzere birçok farklı semptom olabilir. Bireyler iki ayrı gruba ayrılabilir: piridoksin (B6 vitamini) tedavisine yanıt verenler ve vermeyenler. Genel olarak piridoksin tedavisine yanıt veren bireylerde, büyük ihtimalle CBS enziminin rezidüel aktivitesinden dolayı, hastalığın daha hafif bir formu görülür, ancak bu, onların yaşamı tehdit eden komplikasyonları olmayacakları anlamına gelmez. Ayrıca kan pıhtılarının varlığı ve spesifik konumu da her bireyde ilişkili semptomların şiddetini belirler.
CBS eksikliği nedeniyle homosistinürisi olan bebekler doğumda normaldir ancak tedavi edilmezse, bozukluğa bağlı çeşitli semptomlar yavaş yavaş gelişecektir. CBS eksikliğine bağlı homosistinürinin hızlı tespiti ve tedavisi, hastalıkla ilişkili semptomların önlenmesi veya azaltılması açısından önemlidir.
CBS eksikliğine bağlı homosistinüri potansiyel olarak vücudun birçok farklı organ sistemini etkileyebilir. En yaygın olarak etkilenen dört organ sistemi gözler, merkezi sinir sistemi, iskelet ve vücutta kan ve diğer sıvıları taşıyan damar ağıdır (damar [dolaşım] sistemi).
Bazı durumlarda gözleri etkileyen anormallikler, CBS eksikliğine bağlı homosistinürinin ilk fark edilen dış belirtisi olabilir. Birçok kişide göz merceklerinin (ektopia lentis) göz küresinin merkezinden uzağa doğru yer değiştirmesi gelişir. Etkilenen bireylerde genellikle şiddetli yakın görüşlülük (miyopi) ve gözün renkli kısmında titreme (iridodonez) gelişir. Ektopia lentis ve miyopi genellikle yaşamın ilk yılından sonra, genellikle 10 yaşına kadar gelişir.
CBS eksikliği nedeniyle homosistinürili bireylerde gözlerde ek anormallikler rapor edilmiştir. Bu anormallikler ektopia lentis ve miyopiden daha az sıklıkta ortaya çıkar. Bu tür anormallikler arasında göz merceklerinin bulanıklaşması (katarakt), gözden beyne sinyalleri ileten sinirin dejenerasyonu (optik sinir) (optik atrofi) ve göz içindeki artan basıncın karakteristik belirtilere neden olduğu bir durum olan glokom yer alır. optik sinirde hasar.
Bazı bireylerde, gözlerin arkasını kaplayan ince sinir hücresi tabakasının (retina), altta yatan destek dokusundan ayrılması (retina dekolmanı) görülebilir. Retina normalde ışığı algılar ve onu sinir sinyallerine dönüştürür ve bunlar daha sonra optik sinir aracılığıyla beyne iletilir. Retina dekolmanı, bulanık görmeye veya görüş alanında “uçan cisimlerin” ortaya çıkmasına neden olabilir.
Bazı hastalarda, CBS eksikliğine bağlı homosistinürisi olan çocuklarda gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmadaki gecikmeler (gelişimsel gecikmeler) ilk göze çarpan semptom olabilir. Etkilenen çocuklar oturma, ayakta durma, yürüme ve konuşmada veya diğer kilometre taşlarında yavaş olabilir. Bazı çocukların zekası normaldir; diğerleri değişen derecelerde zihinsel engellilik geliştirir.
Erken tedavi (ilk birkaç ayda ve en az 3 yılda) zekanın korunmasına yardımcı olabilir. CBS eksikliği nedeniyle homosistinürisi olan çocukların yaklaşık yüzde 20’sinde nöbet gelişir. Etkilenen bazı çocuklar ayrıca depresyon, anksiyete, obsesif kompulsif bozukluk ve diğer davranışsal veya kişilik bozuklukları gibi psikiyatrik sorunlar da sergiliyor. Bu komplikasyonlar homosistinürisi olan erişkinlerde daha yaygın olabilir.
CBS eksikliği nedeniyle homosistinürili bireylerde ayrıca çeşitli iskelet anormallikleri gelişir. İskelet anormallikleri genellikle doğumda mevcut değildir ve daha sonraki çocukluk dönemine kadar tespit edilemeyebilir. Yaygın bulgular arasında uzun kemiklerin incelmesi ve uzaması (dolikostenomeli), bacaklar düz olduğunda birbirine değecek şekilde içe doğru bükülen dizler (“dizlerin çarpması” veya genu valgum), oldukça kavisli bir ayak (pes cavus), anormal yana doğru eğrilik yer alır. omurganın şişmesi (skolyoz) veya anormal derecede çıkıntılı göğüs (pektus carinatum) veya anormal derecede çökmüş göğüs (pektus excavatum).
CBS eksikliği nedeniyle homosistinürisi olan pek çok kişi, osteoporoz gelişmesi açısından genel popülasyona göre daha büyük bir risk altındadır. Osteoporoz, kırık riskinin artmasına yol açabilecek genel kemik yoğunluğu kaybıyla karakterize bir durumdur.
CBS eksikliğine bağlı homosistinüri ile ilişkili ciddi bir komplikasyon, kan damarlarında kopabilen ve başka bir damara yerleşebilen (tromboembolizm) pıhtı (trombüs) gelişme riskinin artmasıdır. Kan pıhtıları her yaşta ortaya çıkabilir. Tromboembolik bir olayla ilişkili spesifik semptomlar, pıhtının tam yerine ve etkilenen spesifik kan damarlarına ve organlara bağlıdır. Tromboemboli, felç ve akciğerlerde kan pıhtılaşması (pulmoner emboli) gibi ciddi, yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilir.
Daha az yaygın olmasına rağmen, CBS eksikliği nedeniyle homosistinürili bireylerde aşırı ince, kırılgan cilt, ciltte renk değişikliği (hipopigmentasyon), yanaklarda döküntüler (malar kızarma) ve anormal derecede ince cilt dahil olmak üzere çeşitli ek bulgular rapor edilmiştir. Bazı kişilerde karaciğerde yağlı değişiklikler, karın duvarındaki bir yırtık nedeniyle bağırsakların bir kısmının dışarı çıkması (kasık fıtığı) veya midenin arkasında yer alan ve mideye giden enzimleri salgılayan küçük bir organ olan pankreasta iltihaplanma (pankreatit) gelişebilir. bağırsakları çalıştırır ve sindirime yardımcı olur. CBS eksikliği nedeniyle homosistinürili bireylerde omurganın önden arkaya anormal eğriliği (kifoz) ve akciğer çökmesi (spontan pnömotoraks) da rapor edilmiştir.
CBS eksikliğine bağlı homosistinüri, sistatiyonin beta-sentaz enziminin üretimini düzenleyen bir gendeki değişikliklerden (mutasyonlardan) kaynaklanır. CBS genindeki mutasyonlar, esansiyel amino asit metiyoninin başka bir amino asite dönüştürülmesinde rol oynayan sistatiyonin beta-sentaz enziminin aktivitesinin azalmasına neden olabilir amino asit (sistein).
Enzim eksikliği, vücut sıvılarında metionin ve homosistein bileşiği düzeylerinin artmasına, sistein konsantrasyonlarının azalmasına ve CBS eksikliği nedeniyle homosistinürisi olanlarda görülen karakteristik semptomlara ve fiziksel bulgulara yol açar. CBS geninin 160’tan fazla farklı mutasyonu bu bozukluğu olan bireylerde tespit edilmiştir ve bunların çoğu yalnızca bir veya az sayıda etkilenen aileyi (akrabalar) etkilemektedir. ).
Bu mutasyon otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden anormal bir gen alması durumunda ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir anormal gen alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı iki ebeveynin her ikisinin de anormal geni geçirme ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
CBS eksikliğine bağlı homosistinüri tanısından karakteristik bulguların tanımlanmasına dayanarak şüphelenilebilir. Tanı kapsamlı bir klinik değerlendirme, ayrıntılı hasta geçmişi ve çeşitli özel testlerle doğrulanabilir. Homosistinüri tanısını doğrulamak için plazma veya idrardaki yüksek homosistein, metionin veya homosistein düzeylerini tespit edebilen testler kullanılabilir.
Genellikle bireyler, teşhislerini doğrulamak için CBS geninin her iki kopyasında da değişiklik olup olmadığına bakmak için genetik teste tabi tutulur. Tarihsel olarak ve artık ara sıra, CBS eksikliğini doğrulamak için vücudun belirli hücrelerindeki enzim fonksiyonunun seviyesini belirlemek amacıyla testler yapılabiliyor.
CBS eksikliğine bağlı homosistinüri, yenidoğan tarama programları aracılığıyla da teşhis edilebilir. Çoğu eyalette, yenidoğanları çeşitli metabolik bozukluklar açısından test eden yenidoğan tarama programları vardır. Ancak çoğu eyalet, tarama yoluyla tespit edilebilecek tüm bozuklukları test etmemektedir ve belirli eyaletler, homosistinüri için test yapmayabilir. CBS eksikliğine bağlı homosistinüri için yenidoğan taraması tipik olarak metionin düzeylerini ölçer ve bazen bunlar, bebekte CBS eksikliği olsa bile doğumdan hemen sonra anormal olduğu belirlenecek kadar yükselmez.
Yenidoğan taramasıyla teşhis edilen çocukların çoğunda, CBS eksikliğine bağlı olarak piridoksine yanıt vermeyen homosistinüri formu vardır. Araştırmacılar, yenidoğan taramasının, bozukluğun piridoksine duyarlı formuna sahip bebeklerin çoğunu tespit edemediğine inanıyor çünkü bu bebeklerde, yenidoğan tarama örneği doğumdan kısa bir süre sonra alındığında yüksek metionin düzeyleri bulunmuyor.
CBS eksikliğine bağlı homosistinürinin tedavisi, kanın sıvı kısmındaki (plazma) homosistein düzeylerini kontrol ederek hastalıkla yaygın olarak ilişkili semptomları önlemeye veya azaltmaya yöneliktir. Tedavi, piridoksin (B6 vitamini) tedavisini, protein ve metiyonin alımını kısıtlayan bir diyeti, betain tedavisini ve folat (B9 vitamini) veya kobalamin (B12 vitamini) takviyesini içerebilir.
Etkilenen bireyler ilk önce bir piridoksin tepki değerlendirmesine tabi tutulabilir. Bireylerin yaklaşık yüzde 50’sinde piridoksin tedavisi vücuttaki homosistein ve metionin seviyelerini azaltmada etkilidir. Bir kişinin piridoksin tedavisine yanıt verip vermediğini belirlemek için folat düzeylerinin normal olması gerekir ve bazı kişiler folat takviyesine ihtiyaç duyabilir.
Tıp camiası, homosistinüri önlemlerinin normalleştirilmesiyle birlikte piridoksin tedavisine tamamen yanıt vermeyen bazı bireyleri tespit etmiştir. Bu bireylerin piridoksine ne ölçüde tepki vereceği, onların piridoksin ve belki de betain (bir ilaç, aşağıya bakınız) ile tedavi edilip edilemeyeceklerini veya aynı zamanda protein ve metiyonin açısından düşük bir diyete ihtiyaç duyup duymadıklarını belirleyecektir.
Çocukluk, ergenlik veya yetişkinlik dönemine kadar CBS eksikliği nedeniyle homosistinüri tanısı almayan ve piridoksin tedavisine yanıt vermeyen bireyler, tat farklılıkları nedeniyle bunu sürdürmek zor olsa da yine de protein ve metiyonin açısından düşük kısıtlı bir diyete ihtiyaç duyabilirler. . Bu diyeti uygulayan kişiler, genellikle diğer esansiyel amino asitleri sağlayacak bir formül formundaki metiyonin içermeyen tamamlayıcı metabolik gıdalara ihtiyaç duyarlar. Bebeklik döneminde herhangi bir komplikasyon gelişmeden önce başlanan düşük proteinli, düşük metiyoninli diyet, semptomların başlamasını önlemede veya geciktirmede etkili olmuştur.
Düşük proteinli, düşük metiyoninli bir diyet, sistein takviyesi ile birleştirilebilir. Sistein, CBS eksikliği nedeniyle homosistinürisi olan bireylerde sıklıkla düşük olan bir amino asittir. Metionin parçalandığında (metabolize edildiğinde) sistin üretir. Homosistinürisi olan kişiler metiyonini düzgün bir şekilde parçalayamadığından, bu durum bazı bireylerde düşük sistein seviyelerine neden olabilir, ancak homosistein seviyelerinin iyi kontrolü ve metabolik gıdaların (yani formüllerin) kullanımı sıklıkla takviye ihtiyacını azaltır.
Piridoksin tedavisine yanıt vermeyen bireylere daha sonra çocukluk veya ergenlik döneminde teşhis konulduğunda, diyet kısıtlamalarını sürdürmek çoğu zaman zor olur. Çocukluk veya ergenlik döneminde tanı konulan bireylerde diyet başlatıldığında genellikle iyi tolere edilememektedir.
CBS eksikliği nedeniyle homosistinürisi olan kişiler, özellikle de piridoksin tedavisine yanıt vermeyenler, vücuttaki homosistein düzeylerini düşürmek için kullanılabilen betain ile tedavi edilebilir. Betain genellikle düşük proteinli, düşük metiyonin tedavisi gören bireylere yardımcı olarak kullanılır. Oral çözelti için betain (Cystadane®), CBS eksikliğine bağlı homosistinüri tedavisi için Gıda ve İlaç İdaresi’nden (FDA) pazarlama onayı almıştır ve Nadir Hastalık Terapötikleri tarafından üretilmektedir.
CBS eksikliğine bağlı homosistinürinin spesifik semptomları uygun şekilde tedavi edilir. Örneğin göz merceğinin yerinden çıkması (ektopia lentis) veya bazı iskelet bozuklukları cerrahi olarak tedavi edilebilir. Bununla birlikte, herhangi bir ameliyat geçiren etkilenen bireylere özel dikkat gösterilmelidir çünkü CBS eksikliğine bağlı homosistinüri, ameliyat sonrası tromboembolik komplikasyon riskini artırabilir.
