Serebral Folat Eksikliği Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Serebral folat eksikliği, yaşamın ilk yılında gelişimin genellikle normal olduğu, ancak yaklaşık 2 yaşında, etkilenen çocukların zihinsel ve motor becerilerini kaybetmeye başladığı (psikomotor gerileme) nörolojik bir sendromdur. Bazı erken belirtiler, zihinsel yetersizlik, konuşma güçlükleri ve etkilenen çocukların üçte birinde tekrarlayan nöbetlerin gelişmesidir. 

Haber Merkezi / Titreme ve kas kontrolü eksikliği veya gönüllü hareketlerin koordinasyonu (ataksi) gibi motor sorunlar şiddetli hale gelebilir. Serebral folat eksikliği, folat reseptörü alfa (FRA) işlevindeki bir bozulma nedeniyle beyin omurilik sıvısındaki 5-metiltetrahidrofolatın (5MTHF) düşük seviyesinin neden olduğu beyindeki vitamin B folat (B9 vitamini) eksikliği nedeniyle oluşur.

FRA’nın işlevi çeşitli nedenlerle bozulabilir. En yaygın etiyoloji, FRA’yı kör eden iki otoantikordan birinin işlevinde bir bozulmaya neden olmasını içerir. FRA, mitokondriyal ve diğer metabolik bozukluklarda FRA işlevinde bozulmaya yol açan mitokondriyal işleve oldukça bağımlıdır. Son olarak, nadir mutasyon FOLR1 geni, FRA işlevini bozan otozomal resesif bir genetik duruma neden olabilir. Bu durum lökovorin kalsiyum (aka folinik asit) ile tedavi edilebilir.

Serebral folat eksikliğinin semptomları, sinirlilik ve uyku sorunları (uykusuzluk) ile dört ila altı aylıkken başlayabilir. Yavaş kafa büyümesi, düşük kas tonusu (hipotoni), ataksi, istemli hareket kaybı (diskinezi), sabit kasılmış kaslar (spastisite), konuşma komplikasyonları ve epilepsi dahil olmak üzere gelişimdeki gecikmeler not edilebilir. Ek belirtiler arasında görme bozuklukları, işitme kaybı ve otistik özellikler olabilir.

Serum ve kırmızı kanda normal folat seviyeleri bulunabilse de, beyin omurilik sıvısının değerlendirilmesi 5MTHF seviyesinde azalma olduğunu gösterir. Beyin bir MRI’da normal görünebilir, ancak etkilenen bazı çocuklarda beyinde beyaz madde kaybı (lökodistrofi) görülebilir. Frontotemporal atrofi ve beyin ve omurilikteki sinir liflerini çevreleyen koruyucu tabakanın bozulması (subkortikal demiyelinizasyon) 18. aydan itibaren görülebilir.

Serebral folat eksikliği, folat reseptörü alfa (FRA) işlevindeki bir bozulmadan kaynaklanır. Folat reseptörü alfa, hücre zarının içinde bulunur ve hücreye taşınmasını sağlayan folata bağlanır. Protein, beyindeki koroid pleksusta büyük miktarlarda oluşturulur.

Koroid pleksus, beyni ve omuriliği koruyan beyin omurilik sıvısını serbest bırakır. Folat reseptörü alfa, folatı koroid pleksustan beyne yayılacak olan beyin omurilik sıvısına taşır. Folat, beyinde sinyalleri ileten miyelin ve kimyasal haberciler (nörotransmitterler) oluşturmak için önemlidir. Beyinde folatın yokluğu, bu durumla ilişkili nörolojik komplikasyonları tetikler.

FRA’nın işlevi üç ana nedenden kaynaklanabilir. En yaygın neden, FRA’ya bağlanan ve işlevini bozan iki otoantikordan birinin sonucudur. Otoantikorlar, bireyin kendi proteinlerinden bir veya daha fazlasına karşı yönlendirilen, bağışıklık sistemi tarafından üretilen proteinlerdir. Otoantikor üretimi için olası bir mekanizma, sütteki çözünür folat reseptörlerinin bir bağışıklık tepkisini tetikleyebilmesidir.

Mitokondriyal hastalık gibi metabolik bozukluklar, FRA işlevinde bir bozulmanın ikinci en yaygın nedenidir. Beyindeki folat konsantrasyonu kandakinden daha yüksek olduğu için folatın beyne aktif olarak taşınması gerektiğinden, FRA’nın yeterli şekilde çalışması için enerjiye ihtiyacı vardır. Mitokondri bu enerjiyi üretmek için önemlidir, bu nedenle mitokondriyal işlevi bozan herhangi bir metabolik bozukluk beyne folat taşınmasını engelleyebilir.

Son olarak, FOLR1’deki mutasyonlarAnormal veya eksik FRA proteini üretimine neden olan gen, bozukluğun nadir nedenleridir. Bu serebral folat eksikliği formu, otozomal resesif bir genetik durum olarak kalıtılır. Resesif genetik bozukluklar, bir birey, her ebeveynden bir tane olmak üzere, aynı özellik için anormal bir genin iki kopyasını miras aldığında ortaya çıkar.

Bir birey, hastalık için bir normal gen ve bir gen miras alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacak, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı iki ebeveynin hem değiştirilmiş geni geçirme hem de etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Nörolojik bir muayene, hipotoni, ataksi, dengesiz yürüme ve küçük baş çevresi gibi serebral folat eksikliği semptomlarını belirleyecektir. Beynin MRG’si, düzensiz subkortikal beyaz cevher olup olmadığını belirlemeye yardımcı olabilir.

Serebral folat eksikliği, beyin omurilik sıvısındaki 5MTHF konsantrasyonu ölçülerek teşhis edilir. Bu, sırtın alt kısmındaki omurilik kanalına bir iğnenin dikkatlice yerleştirildiği bir prosedür olan lomber ponksiyon (spinal tap) ile yapılır. Beynin elektriksel aktivitesini kaydetmek için kullanılan bir test olan elektroensefalografi (EEG), yüksek genlikli ve düzensiz dalgalar (hipsaritmi) içeren olağandışı diziler gösterebilir. İşitme ve göz muayeneleri de yapılabilir.

Teşhisi doğrulamak için FOLR1 genindeki mutasyonlar için moleküler genetik testler mevcuttur. Serebral folat eksikliğinden otoantikorların sorumlu olup olmadığını belirlemek için iki FRA otoantikoru (bloke edici antikor ve bağlayıcı otoantikor) için test yapılabilir.

Lökovorin kalsiyum ile oral tedavinin semptomları iyileştirdiği ve beyin omurilik sıvısındaki 5MTHF seviyesini stabilize ettiği gösterilmiştir. Genel sonuç, tedavinin başlatıldığı yaşa bağlı görünmektedir, tedavi ne kadar erken olursa, sonuç o kadar iyi olur.

Folik asit takviyesi önerilmemektedir çünkü epileptik nöbetler üretmek gibi olumsuz etkiler ile ilişkilidir. Lökovorin kalsiyum tedavisi sırasında hiçbir ciddi yan etki kaydedilmemiştir. Lökovorin Kalsiyum asidi ile birlikte süt içermeyen bir diyetin, özellikle hastalığın erken evrelerinde kullanıldığında semptomları iyileştirdiği bildirilmiştir.

Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.