Medulloblastom Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Medulloblastoma çocuklarda en sık görülen malign beyin tümörüdür. Tanım gereği medulloblastomalar, beyin sapının hemen üzerinde, kafatasının tabanında yer alan beyincikte meydana gelir.

Haber Merkezi / Beyincik, gönüllü hareketlerin koordinasyonu (örneğin yürüme, ince motor becerileri) ve denge ve duruşun düzenlenmesi dahil olmak üzere birçok fonksiyonda rol oynar. Medulloblastomalar beyindeki ilkel, gelişmemiş hücrelerden kaynaklanır. Çoğu medulloblastoma bebeklerde ve çocuklarda görülür.

Daha az sıklıkla bu tümörler yetişkinlerde de gelişebilir. Medulloblastoma ile ilişkili semptomlar arasında sabahları gün geçtikçe düzelen baş ağrıları, tekrarlayan kusma ve yürüme ve dengede zorluk yer alır. Medulloblastomalar merkezi sinir sisteminin diğer bölgelerine yayılabilir. Medulloblastomun kesin nedeni bilinmemektedir.

Bir medulloblastoma ile ilişkili spesifik semptomlar, medulloblastomun tam konumuna ve boyutuna ve tümörün diğer bölgelere yayılıp yayılmadığına bağlı olarak kişiden kişiye değişecektir. Etkilenen bireyler aşağıda tartışılan semptomların tümüne sahip olmayabilir. Etkilenen bireyler, doktorları ve sağlık ekibiyle kendilerine özgü vakalar, ilgili semptomlar ve genel prognoz hakkında konuşmalıdır.

Medulloblastomun semptomları genellikle kafatası içindeki artan basınçtan (kafa içi basınç) kaynaklanır. Medulloblastomalar genellikle kafatasının tabanının içinde veya yakınında, posterior fossa olarak bilinen bir alanda ortaya çıkar. Posterior fossa beyin sapı ve beyincik içerir.

Medulloblastomalar tipik olarak beynin sıvı dolu dördüncü boşluğunu (ventrikül) içerir. Beyinde, beyin omurilik sıvısı (BOS) ile dolu ve içinden BOS’un dolaştığı kanallarla birleştirilen, ventrikül adı verilen dört boşluk bulunur. Tümör sıklıkla dördüncü ventrikülü doldurduğundan BOS dolaşımı engellenir ve hidrosefali ortaya çıkar.

Hidrosefali, beyinde aşırı BOS birikmesinin, tekrarlayan, genellikle şiddetli kusma, uyuşukluk ve sabahları sıklıkla ortaya çıkan ve gün geçtikçe düzelen baş ağrıları gibi çeşitli semptomlara neden olduğu bir durumdur. Ek semptomlar arasında sinirlilik, kafa boyutunun artması ve göz hareketlerini kontrol etmeye yardımcı olan kasların (göz dışı kaslar) felci (parezi) sayılabilir.

Medulloblastomlu birçok bebek ve çocukta, kafa içi basıncın artması nedeniyle optik sinirin şiştiği bir durum olan papilödem gelişir. Optik sinir, retinadan beyne uyarıları ileten sinirdir. Papilödem görüş netliğinin azalmasına neden olabilir. Medulloblastoma ile ilişkili semptomların çoğu spesifik olmadığı ve çoğunlukla hafif olduğu için papilödem, etkilenen bebek ve çocukları bir nöroloğun dikkatine getiren ilk işaret olabilir.

Medulloblastomlu çocuklarda sıklıkla serebellar fonksiyon bozukluğuna dair kanıtlar bulunur. Semptomlar arasında zayıf koordinasyon, yürüme zorluğu ve sakarlık (ataksi) bulunabilir. Etkilenen çocuklar sık ​​sık düşebilir ve dengesiz, beceriksiz bir yürüyüş şekli (dengesiz yürüyüş) geliştirebilir. Ayakları genişçe ayrık durma, yürürken sendeleme veya sallanma eğiliminde olabilirler ve kolayca dengelerini kaybedebilirler.

Tümör büyüdükçe veya yayıldıkça ek semptomlar gelişebilir. Bu tür semptomlar arasında çift görme (diplopi), gözlerin hızlı, sarsıntılı hareketleri (nistagmus), yüz zayıflığı, kulaklarda çınlama (tinnitus), işitme kaybı ve boyun sertliği sayılabilir. Çift gören bazı çocuklar, iki görüntüyü hizalamak için başlarını eğebilirler.

Medulloblastomun altında yatan kesin neden bilinmemektedir. Vakaların çoğu görünürde bir neden olmaksızın rastgele (ara sıra) meydana gelir.

Birçok medulloblastoma vakası kromozomal anormalliklerle ilişkilidir. Bu anormallikler kalıtsal değildir (yani bir nesilden diğerine aktarılmaz), ancak bir çocuğun gelişimi sırasında, hatta bir fetüsün veya embriyonun gelişimi sırasında bilinmeyen bir noktada ortaya çıkar. Medulloblastomalar kromozomal değişikliklerle ilişkili olmasına rağmen kalıtsal değildirler.

Kanserli bireylerde bazı hücrelerin yapısı ve yönelimindeki anormal değişiklikler nedeniyle maligniteler gelişebilir. Yukarıda belirtildiği gibi, bu tür değişikliklerin spesifik nedeni veya nedenleri bilinmemektedir. Ancak araştırmalar, vücudun genetik kodunun taşıyıcısı olan DNA’daki (deoksiribonükleik asit) anormalliklerin, hücresel malign dönüşümün temelini oluşturduğunu öne sürüyor. Mevcut kanserin türüne ve diğer bazı faktörlere bağlı olarak, bu anormal genetik değişiklikler bilinmeyen nedenlerle kendiliğinden (ara sıra) ortaya çıkabilir.

Kanıtlar, medulloblastomalı bireylerin yaklaşık üçte biri ile yarısı arasında tümör hücrelerinin, izokromozom 17q olarak bilinen belirli bir genetik bilginin kaybı veya inaktivasyonuyla ilişkili spesifik bir kromozomal anormalliğe sahip olabileceğini göstermektedir. İnsan hücrelerinin çekirdeğinde bulunan kromozomlar, her bireyin genetik özelliklerini taşır. İnsan kromozom çiftleri 1’den 22’ye kadar numaralandırılır; erkeklerde eşit olmayan 23. çift X ve Y kromozomu ve kadınlarda iki X kromozomu bulunur. Her kromozomun “p” olarak adlandırılan kısa bir kolu, “q” harfiyle tanımlanan uzun bir kolu ve iki kolun birleştiği daraltılmış bir bölgesi (sentromer) vardır.

İzokromozom, sentromerin her iki yanında aynı kollara sahip anormal bir kromozomdur. Daha spesifik olarak, belirli medulloblastoma vakalarında, kromozom 17’nin uzun kolunun kopyalanması ve kısa kolunun silinmesi söz konusudur. Bazı araştırmacılar, kromozom 17’deki bu tür yapısal anormalliklerin, kromozom üzerinde normalde kromozom gibi davranan bir genin etkisizleşmesine yol açabileceğini ileri sürmektedir. Potansiyel olarak belirli hücrelerin kötü huylu dönüşümüne yol açan bir tümör baskılayıcı. Ancak bu tür bulguların sonuçları belirsizliğini koruyor.

Medulloblastomlu bireylerde, kromozom 1, 7, 8, 9, 10q, 11 ve 16’daki anormallikler dahil olmak üzere ek kromozomal anormallikler tanımlanmıştır. Bu çeşitli anormalliklerin medulloblastoma gelişiminde nasıl bir rol oynadığı bilinmemektedir. Medulloblastomun gelişiminden sorumlu altta yatan karmaşık mekanizmaları belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Medulloblastoma dahil kanserli bireylerde, onkogenler veya tümör baskılayıcı genler olarak bilinen bazı hücrelerin yapısındaki ve yönelimindeki anormal değişiklikler nedeniyle maligniteler gelişebilir. Onkogenler hücre büyümesini kontrol eder; tümör baskılayıcı genler hücre bölünmesini kontrol eder ve hücrelerin uygun zamanda ölmesini sağlar. Medulloblastoma ile ilişkili onkogenler arasında ERBB2, MYCC ve OTX2 bulunur. Birçok medulloblastoma, kontrolsüz hücre büyümesiyle sonuçlanan spesifik moleküler sinyal yollarındaki değişikliklerle karakterize edilir. Medulloblastomada rol oynayan yollar arasında Wnt yolu, SHH yolu ve myc yolu bulunur.

Son derece nadir durumlarda medulloblastomalar, Gorlin sendromu (nevoid bazal hücreli karsinom), Turcot sendromu, Li Fraumeni sendromu, Rubinsten-Taybi sendromu, Nijmegen kırılma sendromu, nörofibromatozis ve ataksi-telanjiektazi dahil olmak üzere belirli kalıtsal bozuklukları olan bireylerde ortaya çıkar. Bu bozuklukları olan bireylerde medulloblastoma gelişme riski yüksektir. 

Araştırmacılar, medulloblastomun, söz konusu doku içinde “amaçlanan” spesifik işlevlere sahip olan daha özel hücrelere olgunlaşması (yani farklılaşması) bir şekilde engellenen olgunlaşmamış hücrelerden kaynaklandığını teorileştiriyor. Bu tür olgunlaşmamış veya tam olarak farklılaşmamış hücreler, vücudun doğal bağışıklık savunması tarafından kontrol edilemeyecek kadar hızlı ve kontrolsüz bir hızda büyüyebilir ve bölünebilir. Sonunda anormal hücrelerin bu şekilde çoğalması, tümör (neoplazm) olarak bilinen bir kitlenin oluşmasıyla sonuçlanabilir.

Anaplastik (büyük hücreli) medulloblastoma; klasik medulloblastoma; desmoplastik nodüler medulloblastom; geniş nodüleriteye sahip medulloblastoma (MBEN); medullomiyoblastoma; ve melanotik medulloblastom. Medulloblastomun çeşitli alt tipleri hücresel düzeyde farklı görünmektedir ancak henüz tedavi seçeneklerini etkilememektedir. Ancak gelecekte bu tür ayrımlar, belirli bir alt türe ve diğer faktörlere dayalı yeni, hedefe yönelik tedaviler geliştirmek için kullanılabilir.

İnsan medulloblastomalarının kapsamlı transkripsiyonel profili, yakın zamanda medulloblastomaları mRNA ekspresyon profillerine göre sınıflandıran ikinci ve daha kesin bir sınıflandırma sistemi ortaya çıkardı. Farklı mRNA imzalarına sahip dört alt grup tanımlanmış olup şu anda WNT, Sonic hedgehog (SHH), Grup 3 ve Grup 4 olarak kategorize edilmektedir.

WNT alt grubundaki medulloblastomalar, embriyogenez ve onkogenez süreçleriyle bağlantılı olan Wnt sinyal yolunun üyelerini etkileyen genetik değişikliklere sahiptir. ß-katenin genindeki mutasyonlar ve monozomi 6, bu alt grubu tanımlayan en yaygın genetik olaylar arasındadır ve erkekler ve kadınlar arasındaki görülme oranı yaklaşık olarak eşittir. WNT alt grubu medulloblastomlar daha büyük çocukları etkileme eğilimindedir ve yetişkinlerde nadirdir.

Farklı alt gruplar arasında WNT tümörleri en iyi prognoza ve klinik sonuçlara sahiptir. SHH alt grubu, SHH sinyal ailesi üyelerinin yukarı regülasyonu ile karakterize edilir. Bu alt gruba özel yaygın genetik olaylar, SHH reseptörü olan PTCH ve SHH sinyal yolunun negatif düzenleyicisi olan SUFU genlerindeki mutasyonlardır. SHH tümörleri bebeklerde ve yetişkinlerde medulloblastomanın en sık görülen alt grubudur ve orta derecede prognoz taşırlar. WNT alt grubu gibi SHH tümörlerinin görülme sıklığı da kadın ve erkeklerde eşittir. Grup 3 tümörleri, MYC’nin ve fototransdüksiyon ve glutamat sinyallemesiyle ilgili genlerin aşırı amplifikasyonu ile karakterize edilir.

Bu tümörler aynı zamanda yüksek metastaz sıklığıyla da bilinir ve herhangi bir medulloblastoma alt tipi arasında en kötü prognoza sahiptir. Grup 3 tümörleri yetişkinlerde son derece nadirdir ve erkeklerde kadınlardan daha yaygındır. Şu anda Grup 4 olarak bilinen son alt grup, nöronal veya glutaminerjik sinyallemeyle ilgili genlerin yukarı regülasyonu ile karakterize edilir. Bu tümörler tüm yaş gruplarında yaygın olmasına rağmen, onlar hakkında nispeten az şey bilinmektedir. Grup 3 gibi Grup 4 tümörleri de erkeklerde daha sık görülür ve metastaz yapma eğilimi yüksektir. Prognozları orta düzeyde kabul edilir.

Medulloblastoma bazen ilkel nöroektodermal tümör veya PNET olarak sınıflandırılır. PNET’ler beyindeki ilkel sinir hücrelerinden kaynaklanan bir grup tümördür. Medulloblastoma bazen posterior fossadaki ilkel nöroektodermal tümör olarak da adlandırılır.

Medulloblastoma tanısı, kapsamlı klinik ve nörolojik değerlendirme, karakteristik semptomların ve fiziksel bulguların tespiti, hasta geçmişi ve özel tanı testlerine dayanarak konur. Bu tür çalışmalar kan testlerini içerebilir; görme keskinliğinin, görme alanlarının ve göz hareketlerinin değerlendirilmesi; gözlerin içini görüntüleyen (yani papilödemi tespit etmek için) bir aletin (oftalmoskop) kullanılması; ileri görüntüleme teknikleri; ve/veya diğer teşhis testleri.

Medulloblastomu teşhis etmek için kullanılan ana özel görüntüleme tekniği, beyin ve omurganın manyetik rezonans görüntülemesidir (MRI). MRI, organ ve dokuların ayrıntılı kesit görüntülerini oluşturmak için manyetik alan ve radyo dalgalarını kullanır. Uzmanlar, eğer mevcutsa, medulloblastomalar için bir teşhis aracı olarak MRI taramasının bilgisayarlı tomografi (BT) taramasına tercih edildiğini, çünkü tümörün boyutu, meninkslerin olası istilası ve omurga tutulumu hakkında daha iyi bir gösterge sağlayabileceğini belirtiyor.

Bir hastaya intravenöz gadolinyum bazlı kontrast madde enjeksiyonu yapılmadan önce ve sonra bir MRI gerçekleştirilir. Kontrast, tümörün parlak bir kütle (çevreleyen dokudan çok daha parlak) olarak görünmesine neden olur. MRI kullanılamadığında CT taraması yapılabilir. CT taraması sırasında, iç yapıların kesit görüntülerini gösteren bir film oluşturmak için bir bilgisayar ve röntgen kullanılır.

Omurganın gadolinyum bazlı MRG’si, medulloblastomun beyin omurilik sıvısına ve omurgaya yayılıp yayılmadığını tespit etmek için de yapılabilir. Bazı durumlarda, BOS içindeki tümör hücrelerinin analizi için lomber ponksiyon da önerilebilir. (Lomber ponksiyon sırasında, analiz için CSF’yi çıkarmak amacıyla omurilik kanalına içi boş bir iğne yerleştirilir.) Ancak uzmanlar, çoğu durumda tümör rezeksiyonundan önce lomber ponksiyonun tavsiye edilmediğini (kontrendike olduğunu) tavsiye edebilir.

Medulloblastom tanısını doğrulamak için etkilenen dokunun cerrahi olarak çıkarılması ve mikroskobik incelemesi (biyopsi) yapılabilir. Bazı durumlarda başka teşhis çalışmaları da yapılabilir.

Medulloblastomun tedavisi, çocuk doktorları da dahil olmak üzere tıp uzmanlarından oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir; sinir sistemi hastalıkları (nörologlar), kanserin teşhis ve tedavisi (medikal onkologlar) ve kanser tedavisinde radyasyonun kullanımı (radyasyon onkologları) uzmanları; pediatrik onkologlar; onkoloji hemşireleri; beyin cerrahları; ve/veya diğer sağlık profesyonelleri. Kullanılan spesifik tedavi yaklaşımları, tümörün boyutuna, konumuna, yapısına, evresine ve/veya ilerlemesine bağlı olabilir; hastanın yaşı ve genel sağlığı; ve diğer faktörler.

Agresif cerrahiyi takiben tek başına veya kombinasyon halinde kullanılabilen radyoterapi ve kemoterapi, medulloblastomlu bireylerin tedavisinde kullanılan mevcut standarttır. Bir grupta etkili olan tedaviler diğer grupta etkili olmayabilir. Örneğin çocuklarda ve ergenlerde etkili olan kemoterapi yetişkinlerde etkisiz olabilir veya daha az tolere edilebilir.

Biyopsi örneği almak, BOS birikimini boşaltarak beyin üzerindeki baskıyı hafifletmek ve çevredeki beyin dokusuna zarar vermeden mümkün olduğu kadar tümörü çıkarmak için ameliyat yapılabilir. Cerrahi, tümörün tamamen çıkarılmasına veya tümörün mümkün olduğu kadar çoğunun çıkarılmasına yöneliktir. Bazı çalışmalar, cerrahın gözüyle görülebilen tümörün tamamı çıkarıldığında (gross total rezeksiyon) sonucun iyileştiğini göstermiştir. Ancak total total rezeksiyon her zaman mümkün değildir. Ameliyattan kısa bir süre sonra, tümörün ne kadarının kaldığını belirlemek ve ameliyat sonrası uygun tedavi yaklaşımlarının belirlenmesine yardımcı olmak için ileri görüntüleme teknikleri (örn. BT, MR) ve diğer tanı yöntemleri uygulanabilir.

Nadir durumlarda, tümörü çıkarmak için ameliyattan önce şant önerilebilir. Şant, fazla sıvının uzaklaştırılmasına ve kafa içi basıncın azaltılmasına yardımcı olacaktır. Şantlar, fazla BOS’u kan dolaşımına emilmek üzere beyinden vücudun başka bir kısmına aktaran özel cihazlardır. Ancak ameliyat öncesi BOS şantlaması belirli riskler (örneğin fıtıklaşma, kanserli hücrelerin yayılmasının olası kolaylaşması) nedeniyle ve birçok kişide tümörün çıkarılmasıyla hidrosefali hafiflediği için rutin olarak yapılmamaktadır. Bazı hastalara ameliyattan sonra tümörün çıkarılması için şant takılması gerekebilir.

Standart ameliyat sonrası tedavi genellikle ameliyattan yaklaşık iki ila dört hafta sonra başlayan beyin ve omurganın radyasyon tedavisini (radyoterapi) (kraniyospinal ışınlama) içerir. Radyoterapi sırasında, kanser hücrelerini yok etmek ve tümörleri küçültmek için radyasyon (x-ışınları veya diğer radyoaktivite kaynakları yoluyla) vücudun seçilmiş bölgelerine geçirilir. Radyoterapi, normal vücut hücrelerine verilen hasarın en aza indirilmesine yardımcı olmak için dikkatle belirlenmiş dozajlarda sağlanır. Radyoterapi önemli bir yardımcı tedavidir çünkü görülemeyecek kadar küçük olan ve ameliyattan sonra kalabilecek mikroskobik kanser hücrelerini yok edebilir. Bu mikroskobik hücreler tümörün tekrarlamasına yol açabilir.

İlerlemiş vakalarda önerilen tedavi, radyoterapi sırasında veya sonrasında belirli antikanser ilaçlarla (kemoterapi) tedaviyi de içerebilir. Doktorlar, tümör hücrelerini yok etmede ve/veya bunların çoğalmasını önlemede farklı etki mekanizmalarına sahip birden fazla kemoterapötik ilaçla kombinasyon tedavisi önerebilir. Medulloblastomayı tedavi etmek için kullanılan kemoterapötik ilaçlar arasında vinkristin, lomustin, sisplatin, siklofosfamid, karboplatin veya etoposid bulunur.

Radyoterapinin olası uzun vadeli yan etkilerinden kaçınmak için bebeklere ve üç yaşın altındaki küçük çocuklara radyoterapi yerine kemoterapi verilebilir. Bazı durumlarda bu çocukların yaşı ilerledikçe radyoterapi önerilebilir.

Çocuklara oranla medulloblastomlu erişkinlerin sayısı daha az olduğundan yetişkinler için etkili tedavi rejimleri henüz belirlenmemiştir. Çocukları tedavi etmek için kullanılan çeşitli kemoterapötik ilaçlar, sıklıkla daha kötü yan etkiler yaşayan yetişkinlerde daha az etkili olmuştur.