Kırılgan X Sendromu Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi
Kırılgan X sendromu, etkilenen erkeklerde orta derecede zihinsel engellilik ve etkilenen kadınlarda hafif zihinsel engellilik ile karakterizedir. Etkilenen erkeklerde bazen büyük kafa, uzun yüz, belirgin alın ve çene, çıkıntılı kulaklar, gevşek eklemler ve büyük testisler gibi farklı fiziksel özellikler bulunabilir, ancak bu özellikler zamanla gelişir ve ergenliğe kadar belirgin olmayabilir. Motor ve dil gecikmeleri genellikle mevcuttur ancak zamanla daha belirgin hale gelir. Otistik davranışlar da dahil olmak üzere davranış anormallikleri yaygındır.
Haber Merkezi / Kırılgan X sendromu tüm büyük etnik gruplarda ve ırklarda bulunmuştur ve FMR1 genindeki bir anormallikten (mutasyon) kaynaklanır . FMR1, X kromozomunda bulunan ve uygun hücre fonksiyonu için gerekli olan FMRP adı verilen bir proteini üreten bir gendir. Sendrom, kırılgan X sendromu olarak bilinmeye başlandı çünkü bozukluğa sahip bazı kişilerin X kromozomlarının (tamamen bağlantısız olmasa da) kırılmış veya kırılgan görünen bir bölümüne sahip olduğu bulundu. Daha sonra FMR1 geninin, etkilenen bireylerde tam olarak X kromozomunun “kırılgan” göründüğü yerde bulunduğu öğrenildi .
İnsan hücrelerinin çekirdeğinde bulunan kromozomlar, her bireyin genetik bilgisini taşır. İnsan vücut hücrelerinde normalde 46 kromozom bulunur. İnsan kromozom çiftleri 1’den 22’ye kadar numaralandırılır ve cinsiyet kromozomları X ve Y olarak adlandırılır. Erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu, kadınlarda ise iki X kromozomu bulunur. Her kromozomun “p” ile gösterilen kısa bir kolu ve “q” ile gösterilen uzun bir kolu vardır. Kromozomlar ayrıca numaralandırılmış birçok banda bölünmüştür. Örneğin “Xq27.3 kromozomu”, FMR1 geninin bulunduğu X kromozomunun uzun kolundaki 27.3 bandını ifade eder . Numaralandırılmış bantlar, her kromozomda bulunan binlerce genin konumunu belirtir.
Frajil X sendromu gibi X’e bağlı baskın bozukluklara, X kromozomunda yer alan anormal bir gen neden olur. Anormal gene sahip dişiler bu bozukluktan etkilenebilir. Erkekler genellikle kadınlardan daha ciddi şekilde etkilenir).
FMR1 geni FMRP tarafından üretilen proteinin yokluğu veya şiddetli azalması , kırılgan X sendromuna neden olur. FMR1 geninin mutasyonu FMRP’nin kaybına veya azalmasına neden olur. Etkilenen bireylerin hemen hemen hepsinde gen içinde, CGG tekrar bölgesi (bazen “trinükleotit” veya “üçlü” tekrar bölgesi olarak da adlandırılır) adı verilen genin bir kısmının kopya sayısının artmasına yol açan bir dengesizlik vardır. 200’den fazla tekrar mevcut olduğunda, FMR1’de metilasyon adı verilen anormal kimyasal değişiklikler meydana gelir. CGG tekrar bölgesinin 200’den fazla tekrara genişlemesi ve “tam mutasyon” adı verilen genin metilasyonu, FMRP kaybına neden olarak frajil X sendromuna yol açar. Kırılgan X sendromu erkeklerde daha sık görülür ve erkeklerde daha ciddi bozukluklarla sonuçlanır.
FMR1’deki mutasyonlar, diğer genlerde bulunan mutasyonlarla karşılaştırıldığında sıra dışıdır. Bazı kişiler, genellikle kırılgan X sendromuyla ilişkili semptomlara sahip olmaksızın, “premutasyon” adı verilen 55 ila 200 arasında CGG tekrarı taşırlar. Bununla birlikte, bu bireyler frajil X sendromlu çocuk veya torun sahibi olma riski altındadır ve aynı zamanda erişkinlerde başlayan iki bozukluk, frajil X tremor-ataksi sendromu (FXTAS) ve primer over yetmezliği (POI) açısından da risk altındadır. Bu koşullar FMR1 ile İlgili Bozukluklar olarak adlandırılmıştır.
Kırılgan X sendromu, etkilenen erkeklerde orta derecede zihinsel engellilik ve etkilenen kadınlarda hafif zihinsel engellilik ile karakterizedir. Etkilenen erkeklerde fiziksel özellikler değişkendir ve ergenliğe kadar belirgin olmayabilir. Bu semptomlar arasında büyük bir kafa, uzun bir yüz, belirgin alın ve çene, çıkıntılı kulaklar, gevşek eklemler ve büyük testisler sayılabilir.
Diğer semptomlar arasında düz ayaklar, sık kulak enfeksiyonları, düşük kas tonusu, uzun ve dar bir yüz, yüksek kemerli damak, diş sorunları, şaşılık (şaşılık) ve mitral kapak prolapsusu dahil kalp sorunları sayılabilir. Bazı hastalarda gecikmiş motor gelişim, hiperaktivite, davranış sorunları, ayak parmaklarında yürüme ve/veya ara sıra nöbetler de ortaya çıkabilir. Zayıf göz teması, el çırpma ve/veya kendini uyaran davranışlar gibi otistik davranışlar da yaygındır. Motor ve dil gecikmeleri genellikle mevcuttur ancak zamanla daha belirgin hale gelir.
Yukarıda belirtildiği gibi, kırılgan X sendromuna Xq27.3’teki X kromozomunda yer alan FMR1 genindeki bir mutasyon neden olur . Frajil X sendromlu bireyler neredeyse her zaman (vakaların %99’undan fazlasında) FMR1 geninin tam mutasyonuna sahiptir; bu da onların 200’den fazla CGG tekrarına ve genin anormal metilasyonuna sahip olduğu anlamına gelir. Metilasyon, bir genin genetik kodunu taşıyan DNA’da meydana gelen kimyasal bir değişikliktir ve kırılgan X sendromuyla ilişkili anormal metilasyon, genin normal gelişim için gerekli olan FMR1 geni tarafından yapılan protein olan FMRP’yi üretememesine neden olur.
Nadir durumlarda, frajil X sendromlu bazı hastalar, FMR1’in bulunduğu X kromozomu üzerindeki DNA’nın silinmesi nedeniyle FMR1 genini kısmen veya tamamen kaçırır ve hücreleri FMRP üretmediği için sendroma sahiptir. Frajil X sendromlu çok nadir hastaların, tek bir DNA bazında mutasyona (nokta mutasyonları denir) sahip olduğu ve bunun FMRP’nin yokluğuna veya kusurlu olmasına neden olduğu bulunmuştur. FMRP, beyindeki nöronlar (sinir hücreleri) arasındaki bağlantıların kurulmasında rol oynar. Bu proteinin yokluğu veya şiddetli azalması, frajil X sendromu semptomlarına yol açar.
Premutasyonlar 55-200 CGG tekrarına sahiptir ve potansiyel olarak kararsızdır. Premutasyona sahip bireylerde frajil X sendromu bulunmaz ancak yetişkin başlangıçlı FMR1 bozuklukları FXTAS ve POI’ye yakalanma riski vardır.
Nesilden nesile aktarıldığında ön mutasyonlar kararsız olabilir ve tam mutasyonlara dönüşebilir, ancak istikrarsızlık riski, ön mutasyonu bir dişi veya erkek taşıyıcının iletmesine bağlı olarak farklıdır. FMR1 geninde premutasyona sahip dişiler, frajil X sendromlu çocuklara sahip olma riski altındadır çünkü gen bir sonraki nesle aktarıldığında CGG tekrarlarının sayısı artabilir. Bir önmutasyonda CGG’nin kopya sayısı ne kadar fazla olursa, bunların yavrularda kırılgan X sendromuna neden olan tam bir mutasyona dönüşme olasılığı da o kadar artar.
Premutasyona sahip erkekler ürediğinde, erkek yavrularının premutasyonu miras alma riski yoktur çünkü babalar oğullarına X kromozomu katkısında bulunmazlar. Buna karşılık, babaları premutasyona sahip olan kız çocukları her zaman bu durumu miras alır ve bu nedenle premutasyona sahip erkeklerin torunları, frajil X sendromuna sahip olma riski altındadır. Premutasyon babadan kıza aktarıldığında nispeten stabil olduğundan, kız çocukları neredeyse hiçbir zaman frajil X sendromundan etkilenmez. Ancak önmutasyonun bir sonraki nesle aktarıldığında kararsız olabilmesi nedeniyle çocukları daha yüksek risk altındadır.
Normal FMR1 genleri yaklaşık 5-44 CGG tekrarına sahiptir ve bu sayı nesilden nesile sabit kalır. Bazen, 45-54 tekrara sahip bazı bireylerde, bu bireylerin ebeveynlerinden daha fazla (veya daha az) tekrara sahip olacağı şekilde bazı küçük istikrarsızlıklar olacaktır. 45 ila 54 arasındaki FMR1 tekrar sayısına “orta seviye” veya “gri bölge” adı verilir, ancak bu küçük dengesizlik, frajil X sendromu veya FMR1 ile ilişkili bozuklukların herhangi bir semptomuna yol açmaz . Orta sayıda CGG tekrarına sahip olmak, yine de normal tekrar sayısı aralığında olduğu kabul edilir.
Frajil X sendromlu bireylerin %99’undan fazlasında FMR1 geninde tam mutasyon (200’den fazla CGG tekrarı ve anormal metilasyon) bulunur. FMR1 genindeki CGG tekrarlarının sayısını belirlemek için moleküler genetik testler kullanılır ve FMR1 geninin metilasyon durumunu belirlemek için yapılan testler sıklıkla genişletilmiş bir CGG bölgesi bulgusunu takip etmek için kullanılır.
Kromozomlarda kırılgan bölgeleri tetiklemek için özel teknikler kullanan kromozom analizi, bir zamanlar kırılgan X sendromunu teşhis etmek için kullanılıyordu, ancak artık bu amaç için kullanılmamaktadır. Kırılgan X sendromu bu duruma verilen addır çünkü etkilenen bazı bireylerin sanki “kırılmış” veya “kırılgan” gibi görünen ve en ufak bağlarla bir arada tutulan bir X kromozomu vardır. Bu teknik artık bu sendromun tanısında kullanılmamaktadır çünkü moleküler tekniklere göre hem daha az doğru hem de daha maliyetlidir.
Frajil X sendromu için, etkilenen bireylerin ve ailelerinin yaşamlarını iyileştirebilecek birçok tedavi vardır. Bunlara özel eğitim, konuşma, mesleki ve duyusal entegrasyon eğitimi ve davranış değiştirme programları dahildir. Eğitimsel çabalar, terapi ve destek ile frajil X sendromlu tüm bireyler ilerleme kaydedebilir. Diğer tedavi, etkilenen bireyin spesifik semptomlarına bağlı olabilir.
