Fraser Sendromu Nedir? Bilinmesi Gerekenler
Fraser sendromu (FS), doğumda mevcut olan çeşitli malformasyonlarla karakterize nadir bir genetik hastalıktır. Bunlar arasında tamamen deriyle kaplanmış ve genellikle körlüğe neden olan kusurlu (kriptoftalmi) gözler; el ve ayak parmakları arasında derinin kaynaşması (kutanöz sindaktili), anal açıklığın bloke olması veya olmaması (imperfore anüs); uzuv anomalileri; böbrek (böbrek) anormallikleri; dış genital malformasyonlar; dar, tıkalı ve bozuk biçimli bir ses kutusu ve alt solunum yolu (burun delikleri, gırtlak ve akciğerler); iskelet kusurları; göbek fıtığı ve zihinsel engellilik.
Haber Merkezi / Fraser sendromlu bebek ve çocuklarda ayrıca orta ve dış kulakta işitme bozukluğuna yol açabilecek malformasyonlar da dahil olmak üzere ek anormallikler bulunabilir. Daha yakın zamanlarda, FS’li çocuklarda eksik gözler (bilateral anoftalmi) ve karaciğer malformasyonları (intrahepatik biliyer atrezi) bulunmuştur. Fraser sendromu otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Şu anda FS’nin tedavisi yoktur, ancak malformasyonların şiddetine bağlı olarak bu bozuklukla ilişkili bazı malformasyonları düzeltmek için ameliyat mümkündür. Fraser sendromu, adını sendromu ilk kez 1962’de tanımlayan Kanadalı genetikçi George R. Fraser’dan almıştır.
Fraser sendromu çoklu fiziksel anormalliklerle karakterizedir. Göz kapaklarının düzgün şekilde oluşamaması (kriptoftalmi), etkilenen bireylerin %93’ünde görülen en yaygın anormalliktir. Bu bireylerde görülen diğer daha az yaygın kriptoftalmi formları, yalnızca bir gözün tamamen deriyle kaplanması veya bir veya her iki gözün kısmen kaplanmasıdır. Ek olarak, küçük gözler (mikroftalmi), eksik gözler (anoftalmi), lakrimal gözyaşı kanallarının yokluğu veya hatalı biçimlendirilmiş olması (nasolakriminal kanallar) ve gözler arasındaki mesafenin artması (hipertelorizm) gibi gözlerde başka olası malformasyonlar da vardır. Bu göz anormallikleri görme kaybına veya bozulmasına neden olur.
Kutanöz sindaktili, Fraser sendromlu kişilerde sık görülen başka bir anormalliktir. Etkilenen bireylerin tipik olarak üç orta parmağı ve üç orta ayak parmağı birleştirilir, ancak diğer el/ayak parmakları da birleştirilebilir. Diğer bir yaygın belirti, bir veya her iki böbreğin yokluğu (tek taraflı veya iki taraflı böbrek agenezisi) gibi böbrek anormallikleridir. Diğer böbrek malformasyonları uygunsuz gelişimi (displazi) ve az gelişmişliği (hipoplazi) içerebilir.
FS’li bireylerde genital malformasyonlar yaygındır. Etkilenen erkeklerde testislerden biri veya her ikisi de skrotuma inemeyebilir (kriptorşidizm), idrar deliği (meatus) penisin alt tarafına anormal şekilde yerleşmiş olabilir (hipospadias) ve/veya penis anormal derecede küçük olabilir (mikropenis) ). Etkilenen dişilerde hatalı biçimlendirilmiş fallop tüpleri, anormal derecede genişlemiş bir klitoris (klitoromegali), iki boynuz benzeri uzantıya sahip anormal şekilli bir uterus (iki boynuzlu uterus) ve/veya anormal şekilde kapalı veya vajina yok (vajinal atrezi) olabilir. Etkilenen bazı bireylerin dış cinsel organları, tipik bir erkek ya da kadın görünümüne (belirsiz cinsel organ) sahip olmayabilir.
Solunum yolu anormallikleri FS’li kişilerde görülen diğer bir yaygın işarettir. Ses kutusunun (larenks) malformasyonları (laringeal stenoz veya atrezi) olabilir, bu da ortalamadan daha dar veya tıkalı olduğu anlamına gelir. Burun ve akciğerlerde malformasyonlar da yaygındır. Bu, potansiyel olarak ölümcül solunum yetmezliğine yol açacak şekilde solunum zorluklarına neden olabilir.
Fraser sendromuna FRAS1 , FREM1 , FREM2 veya GRIP1 genlerindeki değişiklikler (mutasyonlar) neden olur. Daha spesifik olarak Fraser sendromu 1 (FRASRS1), Fraser hücre dışı matris kompleksi alt birimi 1 (FRAS1) genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Fraser sendromu 2 (FRASRS2), FRAS1 ile ilişkili hücre dışı matris proteini 2 ( FREM2 ) genindeki mutasyonlardan kaynaklanır.
Fraser sendromu 3 (FRASRS3), glutamat reseptörüyle etkileşime giren protein 1 ( GRIP1 ) genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. FRAS1 gen mutasyonları, FS vakalarının yaklaşık yarısını temsil eden Fraser sendromunun en yaygın nedenidir; FREM2 geni ve GRIP1 gen mutasyonları ise vakaların daha küçük bir yüzdesinden sorumludur.
Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir gende mutasyon meydana geldiğinde protein ürünü hatalı, verimsiz, eksik veya aşırı üretilebilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, beyin de dahil olmak üzere vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir.
FRAS1 ve FREM2 genleri, FRAS/FREM kompleksinin bir parçası olarak birlikte çalışan proteinler (sırasıyla FRAS1 ve FREM2 proteinleri) üretir . FRAS/FREM kompleksinin işlevlerinden biri, derinin farklı katmanlarını üst üste bağlayarak esas olarak cildi oluşturmaktır. Doğumdan önceki embriyonik dönemde işlevi önemlidir. Bu protein grubu, cildin, böbrekler dahil iç organların ve diğer dokuların düzgün gelişiminde rol oynar. Bu nedenle FRAS1 veya FREM2 genindeki bir mutasyon, ilgili proteinin hatalı olmasına neden olur, dolayısıyla FRAS/FREM kompleksi düzgün çalışamaz ve dolayısıyla cilt, iç organlar ve diğer dokuların hatalı gelişmesine yol açar.
Bu uygunsuz gelişme sonuçta kriptoftalmi, kutanöz sindaktili ve renal agenezi gibi belirti ve semptomlara neden olur. GRIP1 geni, FRAS1 ve FREM2 proteinlerinin işlevlerini yerine getirmek için hücre içinde doğru yere ulaşmasını sağlayan GRIP1 proteinini üretir. GRIP1 genindeki mutasyonlar FRAS1 ve FREM2 proteinlerinin normal fonksiyonunu engelleyerek derinin, iç organların ve diğer dokuların uygun olmayan şekilde gelişmesine neden olur.
Fraser sendromu otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden aynı özellik için aynı anormal/mutasyona uğramış geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de kusurlu geni geçirme ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve söz konusu özellik açısından genetik olarak normal olma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Tüm bireyler birkaç anormal gen taşır. Yakın akraba (akraba) olan ebeveynlerin her ikisinin de aynı anormal geni taşıma şansı, akraba olmayan ebeveynlere göre daha yüksektir, bu da resesif genetik bozukluğu olan çocuk sahibi olma riskini artırır.
Fraser sendromu doğumdan önce 18. gebelik haftasında ultrasonla teşhis edilebilir. Doğum öncesi ultrasonografik tanı genellikle ailede bu hastalığa ilişkin öykü bulunduğunda yapılır. Fetüsün ultrasonunda aşağıdaki belirtilerden ikisinin mevcut olması durumunda tanı konulabilir: mikroftalmi (bir gözün anormal derecede küçük olması), sindaktili, ekojenik akciğerlerde genişleme, oligohidramniyos (hamilelik sırasında amniyotik sıvı eksikliği).
Fraser sendromu genellikle doğumda çocukta bulunan belirti ve semptomlara dayanarak teşhis edilir. IT Thomas ve meslektaşları FS tanısı koymak için şu kriterleri önerdiler: bir majör kriterin ve bir minör kriterin varlığı veya alternatif olarak iki majör kriter ve bir minör kriterin varlığı. Başlıca kriterler kutanöz sindaktili, kriptoftalmi, belirsiz dış genital organlar, anorektal anormallikler ve uzuv anomalilerini içerir. Minör kriterler ise kulak burun anomalileri, kafatası kemiği defektleri, göbek fıtığı, zihinsel engellilik, idrar ve solunum yolu anomalileridir. Tanı için majör kriterlerin hiçbiri zorunlu değildir.
FRAS1, FREM1, FREM2 veya GRIP1 genlerindeki mutasyonlara yönelik genetik testler Fraser sendromunun teşhisini doğrulayabilir.
Şu anda Fraser sendromunun tedavisi yoktur. FS tedavisi, ciddiyetine bağlı olarak bu bozuklukla ilişkili bazı malformasyonların düzeltilmesi için ameliyatı içerebilir. Diğer tedaviler semptomatik ve destekleyicidir. Her hastayı değerlendirmek ve semptomları tedavi etmenin yollarını belirlemek için uzmanlardan oluşan bir ekip gereklidir. Tedavi olmaksızın prognoz, hastadaki spesifik anomalilerin, özellikle de solunum yolu malformasyonları ve anal imperforasyonların ciddiyetine bağlıdır. Ne yazık ki ciddi anomalili çocuklarda yaşamın ilk yılında ölüm yaygındır.
