Kalıtsal Orotik Asidüri Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Teşhisi, Tedavisi

Kalıtsal orotik asidüri oldukça nadir görülen bir genetik hastalıktır. Tedavi edilmediğinde, etkilenen bebekler megaloblastik anemi adı verilen bir kan (hematolojik) bozukluğunun yanı sıra, idrarda orotik asit atılımından kaynaklanan büyüme geriliği, enfeksiyona duyarlılık ve idrarda orotik asit kristalleri (kristalüri) geliştirebilir.

Haber Merkezi / Özellikle bir tedavi mevcut olduğundan beri, nörolojik gelişimde bozulma gözlemlenmiştir, ancak bu her zaman gözlemlenmiştir. Bu bozuklukla çok az kişi tanımlandığından, kalıtsal orotik asidüri hakkında pek çok şey tam olarak anlaşılamamıştır. Bozukluğa UMPS genindeki varyasyonlar neden olur.

Etkilenen bazı bebeklerde, kemik iliğinin alışılmadık derecede büyük, yapısal olarak anormal, olgunlaşmamış kırmızı kan hücreleri (megaloblastlar) ürettiği bir durum olan megaloblastik anemi gelişir. Megaloblastik anemi genellikle yaşamın ilk birkaç ayında belirginleşir.

Bazı bebeklerde ve çocuklarda gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmada gecikmeler (gelişimsel gecikmeler) dahil olmak üzere nörolojik sorunlar görülebilir. Hafif zihinsel engellilik de dahil olmak üzere entelektüel gelişimde gecikmeler veya sorunlar da olabilir. Bazı kişilerde nöbetler (epilepsi) rapor edilmiştir. Bazı bebekler yaşlarına ve cinsiyetlerine göre normalde olduğu gibi kilo alamazlar ve büyümezler (gelişmede başarısızlık), ancak diğerleri normaldir. Tüm çocuklar büyüdükçe boy ve kilonun normal aralığa düştüğü görülmektedir.

Bazen kalıtsal orotik asidürisi olan kişilerin idrarı, orotik asit kristallerinin (kristalüri) varlığı nedeniyle bulanıktır. Bu kristaller aynı zamanda meydana gelebilecek obstrüktif üropati ataklarında da rol oynayabilir. Obstrüktif üropati, idrar yollarında bir tür tıkanmanın olduğu, idrarın birikmesine, idrarda kan görülmesine (hematüri) ve diğer komplikasyonlara yol açabilen bir durumdur.

Bir veya iki kişide başka semptomlar da rapor edildi, ancak araştırmacılar bunların bozukluğun özellikleri olup olmadığından, başka nedenlerle mi ortaya çıktığına veya tesadüfi bulgular mı olduğundan emin değiller. Bu semptomlar arasında ishal, doğuştan malformasyonlar, ağız ve dudaklarda iltihaplanma (stomatit) ve gözlerin yanlış hizalanması (şaşılık) yer alır. Etkilenen bazı bebeklerde septal defektler de dahil olmak üzere konjenital kalp hastalığı vardı. Septal defektler, kalbin alt odacıklarını (ventriküller) veya kalbin üst odacıklarını (atriyum) ayıran duvarlardaki (septum) anormalliklerdir.

Kalıtsal orotik asidüri, üridin monofosfat sentetaz ( UMPS ) genindeki varyasyonlardan kaynaklanır . Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir gende mutasyon meydana geldiğinde protein ürünü hatalı, verimsiz, eksik veya aşırı üretilebilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, beyin de dahil olmak üzere vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir.

UMPS geni , üridin 5′-monofosfat sentaz adı verilen özel bir protein (enzim) üretir (kodlar). Bu enzim iki işlevlidir, yani birbirini takip eden iki metabolik reaksiyona neden olma (katalize etme) kapasitesine sahiptir. Bu durumda, de novo pirimidin biyosentez yolunun son iki adımını katalize eder. Yol, belirli maddelerin parçalandığı veya oluşturulduğu bir dizi biyokimyasal işlemdir. Bu yol, üridin monofosfat adı verilen bir tür pirimidin oluşturur. Pirimidinler, deoksiribonükleik asit (DNA), ribonükleik asit (RNA) ve vücuttaki bazı moleküllerde bulunan bileşiklerdir. Bu son iki adımdan biri orotik asidi başka bir kimyasal maddeye dönüştürmektir.

UMPS genindeki bir varyasyon nedeniyle , etkilenen bireylerde orotik asidi parçalamak için gereken enzim seviyeleri çok düşük düzeydedir. Bu vücutta orotik asit birikmesine neden olur. Bu fazla orotik asidin bir kısmı idrarla atılır. Orotik asidin, pirimidin biyosentez yolunda parçalanmasının yanı sıra, folik asit ve B12 vitamini metabolizmasını da iyileştirdiğine ve genetik bilginin DNA’dan kopyalandığı süreç olan gen transkripsiyonunda rol oynayabileceğine inanılmaktadır. Spesifik bir protein gibi faydalı bir ürün yaratmak için RNA.

Tıbbi literatürde UMPS geninde bir varyasyona sahip olan ancak yalnızca çok hafif semptomlar geliştiren ve herhangi bir önemli sonuca neden olmayan bireylere ilişkin raporlar bulunmaktadır. Orotik asit birikiminin ve üridin monofosfat sentaz eksikliğinin nihai olarak bu bozuklukla ilişkili belirti ve semptomlara nasıl yol açtığı henüz tam olarak anlaşılmamıştır.

Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özelliğe ait genlerin birleşimiyle belirlenir. Resesif bir düzende kalıtılan bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden aynı özellik için aynı varyant geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de kusurlu geni geçirme ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve söz konusu özellik açısından genetik olarak normal olma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Kalıtsal orotik asidüri tanısı, karakteristik semptomların tanımlanmasına, ayrıntılı hasta ve aile öyküsüne, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye ve idrarın incelenmesine dayanır. İdrarın Klinik Testleri ve İncelemeleri (idrar tahlili) yüksek orotik asit seviyelerini ortaya çıkarabilir. Üre döngüsü bozuklukları gibi diğer durumlar da yüksek orotik asit seviyelerine neden olabilir. Bununla birlikte, bu bozukluklar aynı zamanda kanda yüksek düzeyde amonyak oluşmasına neden olurken, kalıtsal orotik asidüride bu durum söz konusu değildir.

Etkilenen bireylerin çoğunun tanıları moleküler genetik testlerle doğrulanmıştır. Moleküler genetik test , bozukluğa neden olduğu bilinen UMPS genindeki varyasyonları tespit edebilir , ancak yalnızca uzman laboratuvarlarda teşhis hizmeti olarak kullanılabilir.

2015 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), kalıtsal orotik asidüri için üridin triasetat (Xuriden) adı verilen bir tedaviyi onayladı. Bu ilaç, üridin monofosfat (bazen sadece üridin olarak da adlandırılır) adı verilen kimyasal bileşiği geri kazandırır. Altta yatan genetik bozukluk nedeniyle, etkilenen bireyler kendi başlarına yeterli miktarda üridin monofosfat oluşturamaz (sentezleyemez). Bu ilacı araştıran klinik araştırmalar, anemide iyileşme, megaloblastozun ortadan kalkması ve idrardaki orotik asit seviyelerinde azalma olduğunu gösterdi. Etkilenen bireyler ayrıca kilo veya boy büyümesinde iyileşme gösterdi veya stabil kaldı. Araştırmacılar, orotik asit seviyelerinin düşük kalmasını sağlamak için etkilenen bireylerin yaşamları boyunca bu tedaviye devam etmeleri gerektiğine inanıyor.

Her ne kadar az sayıda kişiye kalıtsal orotik asidüri tanısı konulsa da, tedavi gören etkilenen bazı bireyler okula gitmiş, evlenmiş, çocuk sahibi olmuş ve nispeten etkilenmemiş bir yaşam tarzı yaşamıştır. Araştırmacılar kalıtsal orotik asidürinin uzun vadeli komplikasyonlara neden olup olmayacağını bilmiyorlar. Herhangi bir ek tedavi, her bireyde mevcut olan spesifik semptomlara yönelik olacaktır.