HOXA1 Sendromları Nedir? Bilinmesi Gereken Her Şey

HOXA1 sendromları, karmaşık nörolojik ve sistemik semptomları olan nadir hastalıklardır. Bu sendromlara, Kuzey Kanada’daki Atabaşkan Kızılderilileriyle akraba olan Navajo ve Apaçiler gibi birkaç Amerikan Kızılderili kabilesinde rastlanmaktadır.

Haber Merkezi / Akraba Suudi Arabistanlı ve Türk ailelerde de görülüyor. Çeşitli isimler uygulanmıştır, ancak belirli bir coğrafi konumla bağlantılı olmadığı için genellikle insan HOXA1 sendromları adı kullanılmaktadır.

Bozukluğun kimliği ebeveynlerin ve etkilenen çocukların genetik çalışmaları ile belirlendi. Bugüne kadar, etkilenen her çocuk, atasal ilişkileri paylaşan ebeveynlerin (homozigotluk) her birinden aynı mutasyona uğramış genin bir kopyasını alır. Anormal gen tanımlanmış ve kromozom 7 üzerindeki yeri belirlenmiştir. HOXA1 sendromları otozomal resesif genetik koşullar olarak kalıtsaldır.

İncelenen her iki popülasyonda da (Athabaşkan Yerli Amerikalıları ve Orta Doğu’daki gruplar) Duane sendromu ve/veya “yatay bakış felci” mevcuttu ve bunların her ikisi de yatay göz hareketlerinde kısıtlamalarla karakterizeydi. Her iki popülasyon da sağırlık, gelişimsel gecikmeler ve çeşitli internal karotid arter ve konotrunkal kalp malformasyonlarını paylaşıyordu. Yüz asimetrileri ve hafif dış kulak malformasyonları da bazen mevcuttu.

Orta Doğulu gruplardan farklı olarak, Kızılderili popülasyonundaki bazı kişilerin yüz zayıflığı vardı ve yedinci kranial sinirde gelişimsel kusur olduğu varsayılmıştı. Kızılderili popülasyonunda uyku sırasında merkezi hipoventilasyon da görülüyordu; bu fenotip Orta Doğulu ailelerde henüz tanımlanamadı. Uyanık durumdaki hipoventilasyon, eğer varsa, çok daha hafiftir (konjenital merkezi hipoventilasyon sendromu). 

Son olarak, her iki popülasyonda da bilişsel ve davranışsal bozulma belirtileri görülüyor; farklı ailelerden gelen iki Orta Doğulu çocuğa otizm spektrum bozukluğu (ASD) teşhisi konuldu ve etkilenen Atabaşkan Kızılderililerinin çoğu zihinsel engelliler sergiledi; ancak Atabaskan hastalarında zihinsel engellerin beyin hipoksisine ikincil olup olmadığı hala belirsiz.

Etkilenen hastalardaki klinik bulguların aralığı ve türleri önemli ölçüde değişebilir. Yatay bakış kısıtlılığı ve sensörinöral sağırlığı olan ve dolayısıyla HOXA1 mutasyonlarına aday olan hastalara, vasküler malformasyonların boyutunu belirlemek için manyetik rezonans anjiyografi (MRA) uygulanmalıdır. 

Ayrıca, bazı hastalarda normal göz hareketleri ve işitme de görülebilir ancak yine de önemli tıbbi sorunlara neden olabilecek arteriyel ve/veya konotrunkal kalp malformasyonları bulunabilir. Bu nedenle, etkilenen çocukların kardeşlerinin, belirgin klinik semptomlar olmamasına rağmen hastalığa sahip olup olmadıklarını belirlemek için genetik teste tabi tutulması gerekir.

HOXA1 sendromları otozomal resesif genetik koşullar olarak kalıtsaldır. HOXA1 sendromlarından sorumlu mutasyona uğramış gen olan HOXA1, bant 15.2’deki (7p15.2) kromozom 7’nin kısa koluna haritalanmıştır. HOXA1, memelilerde baş, sinir sistemi, iç kulak ve damar sisteminin gelişimini düzenler ve homozigot mutasyonlar HOXA1 sendromlarına neden olur. 

Bugüne kadar tanımlanan mutasyonların tümü, proteini ciddi şekilde kesen ve muhtemelen işlev kaybına neden olan erken durdurma kodonlarına neden oluyor. Özellikle heterozigot taşıyıcılar fenotipik olarak normaldir ve klinik semptomlar göstermezler.

İnsan hücrelerinin çekirdeğinde bulunan kromozomlar, her bireyin genetik bilgisini taşır. İnsan vücut hücrelerinde normalde 46 kromozom bulunur. İnsan kromozom çiftleri 1’den 22’ye kadar numaralandırılır ve cinsiyet kromozomları X ve Y olarak adlandırılır.

Erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu, kadınlarda ise iki X kromozomu bulunur. Her kromozomun “p” ile gösterilen kısa bir kolu ve “q” ile gösterilen uzun bir kolu vardır. Kromozomlar ayrıca numaralandırılmış birçok banda bölünmüştür. Örneğin “7p15.2 kromozomu”, 7. kromozomun kısa kolundaki 15.2 bandını ifade eder. Numaralandırılmış bantlar, her bir kromozom üzerinde bulunan binlerce genin yerini belirtir.

Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özelliğe ait genlerin birleşimiyle belirlenir.

Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin aynı özellik için anormal bir genin iki kopyasını, her bir ebeveynden birer tane olmak üzere miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısıdır ancak genellikle semptom göstermez. Taşıyıcı iki ebeveynin hastalıklı çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Tüm bireyler birçok anormal gen taşır. Yakın akraba (akraba) olan ebeveynlerin aynı anormal geni taşıma şansı, akraba olmayan ebeveynlere göre daha yüksektir, bu da nadir resesif genetik bozukluğa sahip çocuk sahibi olma riskini artırır.

HOXA1 sendromlarının tanısı, şüpheli popülasyonun üyelerinin kapsamlı bir klinik değerlendirmesi ve çeşitli özel testlerle, özellikle ileri görüntüleme teknikleri ile doğrulanabilir. Örneğin, baş ve boynun manyetik rezonans anjiyografisi (MRA), şah damarlarındaki ve kalbin çıkış yollarındaki malformasyonları ortaya çıkaracaktır. Diğer manyetik rezonans çalışmaları beynin bazı bölümlerinin eksik veya az gelişmiş olup olmadığını gösterecek.

Bu sendromların tedavisi her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, cerrahlar, kardiyologlar, diş uzmanları, konuşma patologları, işitme sorunlarını değerlendiren ve tedavi eden uzmanlar (odyologlar), göz uzmanları ve diğerlerinin, etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.