Kalıtsal Koproporfiri Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Kalıtsal koproporfiri (HCP), koproporfirinojen oksidaz enziminin eksikliği ile karakterize edilen nadir bir metabolik hastalıktır. Bu enzim eksikliği vücutta porfirin öncüllerinin birikmesine neden olur. Bu enzim eksikliğine CPOX genindeki bir mutasyon neden olur. 

Haber Merkezi / Bununla birlikte, eksiklik tek başına hastalığın semptomlarını oluşturmak için yeterli değildir ve CPOX gen mutasyonuna sahip bireylerin çoğunda HCP semptomları gelişmez. Semptomların ortaya çıkmasını tetiklemek için endokrin faktörler (örneğin hormonal değişiklikler), bazı ilaçların kullanımı, aşırı alkol tüketimi, enfeksiyonlar ve oruç veya diyet değişiklikleri gibi ek faktörler gereklidir. 

Etkilenen bazı kişiler, birkaç gün içinde gelişen akut ataklar veya ataklar yaşarlar. Atakların seyri ve şiddeti kişiden kişiye oldukça değişkendir. Bazı vakalarda, özellikle de doğru teşhis ve tedavi yapılmazsa, hastalık yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilir. CPOX mutasyonu otozomal dominant bir özellik olarak kalıtsaldır.

HCP’yi karakterize eden bölümler veya “saldırılar” genellikle birkaç saat veya birkaç gün içinde gelişir. Etkilenen kişiler genellikle birkaç gün içinde bir saldırıdan kurtulurlar. Bununla birlikte, eğer bir akut atak teşhis edilmezse ve derhal tedavi edilmezse, iyileşme çok daha uzun sürebilir, hatta haftalar veya aylar sürebilir. Etkilenen bireylerin çoğu, ataklar arasında herhangi bir semptom göstermez. Atakların başlangıcı genellikle 20’li veya 30’lu yaşlarda ortaya çıkar, ancak ergenlik döneminde veya hemen sonrasında da ortaya çıkabilir. Ergenlik öncesi başlangıç ​​oldukça nadirdir. Ataklar kadınlarda erkeklerden daha sık görülür.

Genellikle karın bölgesini ve sırtın alt kısmını etkileyen aralıklı, tekrarlayan vücut ağrısı kronik olarak ortaya çıkabilir. Bu bölgelerdeki ağrı genellikle bir saldırının ilk işaretidir. Ağrı genellikle karında hafif, belirsiz bir ağrı olarak başlar ve birkaç gün içinde yavaş yavaş kötüleşerek sonunda şiddetli karın ağrısına neden olur. Ağrı bel, boyun, kalça veya kol ve bacaklara yayılarak yayılabilir. 

Ağrı genellikle iyi lokalize edilmez, ancak bazı durumlarda safra kesesi, apendiks veya başka bir karın içi organın iltihabı ile karıştırılabilir. Az sayıda vakada ağrı öncelikle sırtı, kolları ve bacakları etkiler ve genellikle derin ve ağrılı olarak tanımlanır. Karın ağrısı sıklıkla kolik olarak tanımlanır ve genellikle bulantı ve kusma ile ilişkilidir. Kusma, etkilenen kişilerin herhangi bir yiyecek veya sıvıyı yedikten veya içtikten sonra kusmasına neden olacak kadar şiddetli olabilir. Bağırsak aktivitesinin eksikliğini gösteren bağırsak seslerinin (ileus) yokluğu not edilebilir. 

Kabızlık da ortaya çıkabilir ve şiddetli olabilir (kabızlık). Etkilenen bireyler ayrıca normalden daha hızlı bir kalp atış hızı (taşikardi), yüksek tansiyon (hipertansiyon), düzensiz kalp atışları (kardiyak aritmiler) ve ayakta dururken kan basıncında ani bir düşüş (ortostatik hipotansiyon) yaşayabilir. Akut ataklar arasında hipertansiyon devam edebilir.

Nöbetler dahil nörolojik semptomlar HCP ile ilişkili olabilir. Bazı durumlarda yeni başlayan nöbetler bozukluğun ilk belirtisi olabilir. Bir atak sırasında kanda anormal derecede düşük sodyum seviyeleri (hiponatremi) ortaya çıkabilir ve nöbetlerin başlamasına katkıda bulunabilir. Etkilenen bireylerde ekstremitelerdeki sinirlerde de hasar gelişebilir (periferik nöropati). Periferik nöropatinin öncesinde derin tendon reflekslerinin kaybı olabilir. 

Periferik nöropati, HCP’de genellikle üst bacaklarda ve kollarda başlayan uyuşukluk veya karıncalanma ve yanma hissi ile karakterizedir. Etkilenen bireylerde başlangıçta ayaklarda ve bacaklarda kas güçsüzlüğü gelişebilir ve bu durum tüm ekstremiteleri ve vücut gövdesini (motor felç) ve solunum kaslarını (solunum felci ve yetmezliği) etkileyecek ve felç edecek şekilde ilerleyebilir.

HCP’deki bu artan felç, vücudun bağışıklık sisteminin sinirlere saldırdığı bir hastalık olan Guillain-Barré sendromunda (GBS) görülen artan felci taklit edebilir. HCP’yi GBS’den ayırmak, HCP’nin hızlı tedavisini sağlamak ve akut atağı hızlandırabilecek veya kötüleştirebilecek ilaçlardan kaçınmak için son derece önemlidir.

Bazı bireylerde psikolojik belirtiler gelişir ancak bu belirtiler oldukça değişkendir. Bu tür semptomlar sinirlilik, depresyon, anksiyete ve uykusuzluğu içerebilir. Daha az sıklıkla halüsinasyonlar, paranoya, yönelim bozukluğu, zihinsel karışıklık, deliryum ve psikoz gibi daha akut psikiyatrik belirtiler gelişebilir.

Bazı durumlarda, etkilenen bireylerde eller ve yüz gibi cildin güneşe maruz kalan bölgelerini etkileyen cilt (kütanöz) lezyonlar gelişebilir. Etkilenen bireylerde bu tür bölgelerde şiddetli ağrı, yanma ve kaşıntı (ışığa duyarlılık) gelişebilir. Sonunda cilt kırılgan hale gelebilir ve sıvı dolu kabarcıklar (bül) gelişebilir. Etkilenen bölgelerde ayrıca koyu renkte (hiperpigmente) yara izleri ve aşırı kıllanma görülebilir.

Bireyleri HCP geliştirmeye yatkın hale getiren CPOX gen mutasyonu, otozomal dominant bir özellik olarak kalıtsaldır. Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özelliğe ait genlerin birleşimiyle belirlenir. Baskın genetik bozukluklar, hastalığın ortaya çıkması için anormal bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Anormal gen, ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun (gen değişikliği) sonucu olabilir. Anormal genin etkilenen ebeveynden yavruya geçme riski, ortaya çıkan çocuğun cinsiyetine bakılmaksızın her hamilelik için %50’dir.

Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir gende mutasyon meydana geldiğinde protein ürünü hatalı, verimsiz veya mevcut olmayabilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir. CPOX geni, koproporfirinojen-III oksidaz (CPO) enzimini oluşturur (kodlar). Bu enzim hem biyosentezinin altıncı enzimidir. CPOX genindeki mutasyonlar vücutta yetersiz CPO aktivitesine yol açar (yaklaşık %50 oranında azalır), bu da yetersiz hem üretimine ve bazen de karaciğerde CPO öncüllerinin birikmesine yol açar.

Akut atak tetikleyicilerinin çoğu, heme talebini artırarak hareket eder, bu da CPO eksikliğini daha önemli hale getirir. Örneğin, belirli ilaçları metabolize etmek için hem sentezi gereklidir. Bununla birlikte, HCP’deki altta yatan genetik mutasyon, hem üretimini sınırlar ve vücutta porfirin öncüllerinin birikimini artırır. 

Ek olarak, rahatsız edici ilaç metabolize edilmez ve vücuttan atılmaz, dolayısıyla akut atağı hızlandırır. Semptomların etkilenen bazı bireylerde gelişip diğerlerinde gelişmemesinin kesin, altta yatan nedenleri tam olarak anlaşılamamıştır. Semptomatik atakların gelişiminde rol oynayan spesifik altta yatan mekanizmaları belirlemek için daha fazla araştırma gereklidir.

HCP tanısı, karakteristik semptomların tanımlanmasına, ayrıntılı hasta ve aile öyküsüne, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye ve çeşitli özel testlere dayanır. Kan içermeyen kırmızımsı kahverengi idrarın gözlemlenmesi akut porfirinin göstergesidir ancak kesin değildir. Oral kontraseptifler gibi ilaçlara karşı intolerans da akut porfiriyi düşündürür.

HCP tedavisi, her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, nörologlar, hematologlar, dermatologlar, hepatologlar, psikiyatristler ve diğer sağlık uzmanlarının, etkilenen kişinin tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir. Genetik danışmanlık etkilenen bireylere ve ailelerine fayda sağlayabilir.

İlk tedavi adımları, HCP’yi potansiyel olarak kötüleştirebilecek veya atağa neden olabilecek ilaçların durdurulmasını içerir. Mümkünse tüm tetikleyici faktörler belirlenmeli ve kesilmelidir. Ayrıca, oral veya intravenöz olarak uygun karbonhidrat alımının sağlanması da önemlidir.

Akut nörovisseral atak hastaneye kaldırılmayı ve hematin tedavisini gerektirir. Amerika Birleşik Devletleri’nde etkilenen bireyler, kırmızı kan hücrelerinden türetilen ve porfirinin akut ataklarını baskılamada güçlü bir enzim inhibitörü olan Panhematin (enjeksiyon için hemin) ile tedavi edilebilir. Panhematin neredeyse her zaman porfirin ve porfirin öncü düzeylerini normal değerlere döndürür. 

ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), Panhematin’i başlangıçta duyarlı kadınlarda adet döngüsüyle ilgili tekrarlayan AIP ataklarının tedavisi için onayladı. Panhematin tedavisinden sonra akut porfirisi olan bireylerde ağrı, hipertansiyon, taşikardi ve zihinsel durumdaki değişiklikler ve nörolojik belirtiler dahil olmak üzere çok sayıda semptom düzelmiştir. Etkisi nedeniyle, genellikle glikoz tedavisi de dahil olmak üzere herhangi bir yüksek dozda karbonhidrat denemesinden sonra verilir ve yalnızca hastane ortamında porfiri tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından uygulanmalıdır.

2019 yılında FDA, HCP de dahil olmak üzere akut hepatik porfirisi olan yetişkinleri tedavi etmek için Givlaari’yi (givosiran) onayladı. Givlaari saldırıların meydana gelmesini önlemeyi amaçlıyor.

Normosang (hem arjinat), HCP’li bireyleri tedavi etmek için kullanılabilecek başka bir hem preparatıdır. Heme arjinat Amerika Birleşik Devletleri’nde mevcut değildir ancak diğer ülkelerde sıklıkla kullanılmaktadır. Tekrarlayan ataklar yaşayan bazı kişiler kronik hematin infüzyonundan fayda görebilir. Bu bazen adet döneminde şiddetli semptomları olan kadınlara tavsiye edilir.

HCP tedavisi ayrıca belirli ağrı kesici ilaçlar (analjezikler), anksiyete önleyici ilaçlar, antihipertansif ilaçlar ve bulantı ve kusma, taşikardi veya huzursuzluğu tedavi eden ilaçlar gibi spesifik semptomları tedavi etmeye yönelik ilaçları da içerebilir. Atakla aynı anda ortaya çıkabilecek enfeksiyonları (araya giren enfeksiyon) tedavi etmek için ilaçlar da gerekli olabilir. Nöbetler, nöbet önleyici (antikonvülsan) ilaçlarla tedavi gerektirebilir, ancak yaygın seçeneklerin çoğu, atağı kötüleştirebilir ve kontrendikedir. Kısa etkili bir benzodiazepin veya magnezyum önerilebilir. Gabapentin ve propofolün nöbetlerin uzun süreli kontrolü için etkili ve güvenli olduğu düşünülmektedir.

Her ne kadar birçok ilaç türünün HCP’li bireylerde güvenli olduğuna inanılsa da, HCP’nin tedavisine yönelik ilaçlarla ilgili öneriler deneyime ve klinik çalışmalara dayanmaktadır. Yaygın olarak kullanılan birçok ilacın porfiri üzerindeki etkileri test edilmediğinden, mümkünse bunlardan kaçınılmalıdır. İlaç güvenliği ile ilgili bir soru ortaya çıkarsa, porfiri konusunda uzmanlaşmış bir doktor veya tıp merkezi ile temasa geçilmelidir.

Atak geçiren bireyler için ek tedavi, kas zayıflığının ve solunum sorunlarının izlenmesini ve sıvı ve elektrolit dengelerinin izlenmesini içerir. Örneğin, etkilenen bireylerde nöbetlere neden olabilecek hiponatremi gelişirse, bu kişiler su alımını kısıtlayarak (su yoksunluğu) tedavi edilmelidir. Serum sodyumu ciddi şekilde azalırsa, örneğin normalden (134 meq/dl) çok düşük bir seviyeye (100-115 meq/dl) düşerse, salin infüzyonu endikedir.

Adet öncesi ataklar genellikle adetin başlamasıyla birlikte hızla düzelir. Hormon manipülasyonu bu tür saldırıların önlenmesinde etkili olabilir. Etkilenen bazı kadınlara, yumurtlamayı baskılamak ve sık görülen döngüsel atakları önlemek için gonadotropin salgılayan hormon analogları ile tedavi edilmiştir.

Bazı durumlarda, düşük karbonhidrat alımı nedeniyle bir atak tetiklenir. Bu nedenle diyet danışmanlığı çok önemlidir. Saldırıya yatkın olan etkilenen bireyler normal bir karbonhidrat diyeti yemeli ve kısa süreler için bile olsa karbonhidrat veya kalori alımlarını büyük ölçüde kısıtlamamalıdır.

Cilt komplikasyonları gelişen bireylerde güneş ışığından kaçınmak faydalı olacaktır ve çift kat giysi, uzun kollu, geniş kenarlı şapka, eldiven ve güneş gözlüğü kullanımını içerebilir. Topikal güneş kremleri genellikle etkisizdir. Etkilenen kişiler aynı zamanda pencerelerin renklendirilmesinden ve evlerinin ve arabalarının camlarının kaplanması için vinil veya film kullanımından da yararlanacak. Güneş ışığından kaçınmak potansiyel olarak D vitamini eksikliğine neden olabilir ve bazı kişiler D vitamini takviyesine ihtiyaç duyabilir.

Akut porfiri formlarına sahip bazı bireyleri, özellikle de diğer tedavi seçeneklerine yanıt vermeyen ciddi hastalığı olan bireyleri tedavi etmek için bir karaciğer nakli kullanılmıştır. HCP’li bireylerde karaciğer nakli son çare seçeneğidir. HCP’si olan kişilerin Medic Alert bileziği takması veya cüzdan kartı kullanması tavsiye edilir.