Hemofagositik Lenfohistiyositoz Nedir? Bilinmesi Gerekenler
Hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH), bağışıklık sisteminin aşırı aktif, anormal tepkisinden kaynaklanan, nadir görülen, yaşamı tehdit eden bir durumdur. Bağışıklık sistemi, vücudun yabancı veya istilacı organizmalara veya maddelere karşı doğal savunma sistemidir. Bağışıklık sistemi, vücudu sağlıklı tutmak için birlikte çalışan hücreler, dokular, organlar ve proteinlerden oluşan karmaşık bir ağdır.
Haber Merkezi / Hemofagositik lenfohistiyositozda, bağışıklık sistemi bir uyarıya veya ‘tetikleyiciye’, genellikle bir enfeksiyona yanıt verir, ancak yanıt etkisiz ve anormaldir. Bu etkisiz, anormal yanıt, tedavi edilmediği takdirde yaşamı tehdit edici hale gelebilecek çeşitli belirti ve semptomlara neden olur. Etkilenen bazı bireylerin hemofagositik lenfohistiyositoz gelişimine genetik yatkınlığı olabilir. Bu birincil veya ailesel form olarak bilinir.
Diğer bireylerde bozukluk, genellikle altta yatan bir yatkınlık yaratan durum veya bozukluk olduğunda ara sıra ortaya çıkar. Bu ikincil form olarak bilinir. İkincil formlar ailesel formlardan daha yaygındır. Hemofagositik lenfohistiyositoz çoğunlukla bebekleri doğumdan 18 aya kadar etkiler, ancak her yaştan bireyi de etkileyebilir. Erken tanı ve hızlı tedavi önemlidir.
Hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH), altta yatan farklı nedenlere sahip bir durumdur. Bu durumu tanımlamak için kullanılan birkaç isim vardır. Ailesel hemofagositik lenfohistiyositoz (FHL), bir gendeki anormal bir varyantın neden olduğu genetik formları ifade eder. Nisan 2018 itibarıyla birden fazla gendeki anormallikler neden olarak tanımlanmıştır. Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS), otoimmün veya otoinflamatuar hastalığı olan kişilerde ortaya çıkan hemofagositik lenfohistiyositoz için kullanılan terimdir. Bu bir tür ikincil HLH’dir. MAS ile en sık ilişkili hastalıklar juvenil sistemik artrit, erişkin başlangıçlı Still hastalığı ve sistemik lupus eritematozus’tur.
Hemofagositik lenfohistiyositozun başlangıcı ve şiddeti kişiden kişiye büyük ölçüde değişebilir. Bu durum sıklıkla çoklu organ tutulumuna neden olsa da, gelişen spesifik semptomlar da büyük ölçüde değişiklik gösterebilir. Genellikle etkilenen bireylerde ateş, döküntü, anormal derecede büyük bir karaciğer (hepatomegali) ve anormal derecede büyük bir dalak (splenomegali) gelişir. Ateşler uzun süreli ve kalıcı olabilir, sıklıkla antibiyotiklere yanıt vermeyebilir.
Bazen lenf düğümleri de anormal derecede büyüktür (lenfadenopati). Lenf düğümleri, belirli protein açısından zengin (lenf) ve kan hücrelerini vücutta filtreleyen ve dağıtan damarlar, kanallar ve düğümlerden oluşan dolaşım ağı olan lenfatik sistemin bir parçasıdır. Lenf düğümleri, vücutta gruplar halinde bulunan, zararlı maddelerin filtrelenmesine veya vücuttan atılmasına yardımcı olan küçük yapılardır.
Bu başlangıç belirti ve semptomları spesifik olmayan olarak tanımlanmaktadır. Bu, bu belirti ve semptomların diğer birçok farklı bozukluk veya durum için ortak olduğu ve doğru tanıyı zorlaştırabileceği anlamına gelir.
Etkilenen bireylerde ayrıca düşük düzeyde dolaşımdaki kırmızı kan hücreleri (anemi) ve düşük düzeyde dolaşımdaki trombosit (trombositopeni) bulunabilir. Kırmızı kan hücreleri vücuda oksijen sağlar ve trombositler vücudun kanamayı durdurmak için pıhtı oluşturmasını sağlar. Anemisi olan bireylerde yorgunluk, artan uyku ihtiyacı, halsizlik, baş dönmesi, baş dönmesi, sinirlilik, baş ağrısı, soluk ten rengi, nefes almada zorluk (nefes darlığı) ve kalp semptomları görülebilir. Trombositopenisi olan kişiler, minimal yaralanmayı takiben aşırı morarmaya ve mukoza zarlarından, özellikle diş eti ve burundaki spontan kanamalara karşı daha duyarlıdır.
Etkilenen bazı bireylerde nöbetler, zihinsel durum değişiklikleri ve sinirlilik, belirli kafa sinirlerinde felç (felç) ve istemli hareketleri koordine etmede sorunlar (ataksi) gibi nörolojik semptomlar gelişebilir. Etkilenen bireyler, hızlı bir şekilde başlayan baş ağrılarına, bilinç değişikliğine, nöbetlere ve görme bozukluklarına neden olan posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu geliştirme riski altındadır. Nörolojik problemler en çok ailesel hemofagositik lenfohistiyositozda görülür.
Bir bireyde yer alan spesifik organ sistemine bağlı olarak ek semptomlar ortaya çıkabilir. Bu semptomlar arasında önemli nefes alma sorunları (akciğer fonksiyon bozukluğu), şiddetli düşük tansiyon (hipotansiyon), karaciğer iltihabı (hepatit), böbrek fonksiyon bozukluğu, ciltte ve göz beyazlarında sararma (sarılık), sıvı birikmesine bağlı şişlik (ödem) yer alabilir. , sıvı birikmesine bağlı karın şişmesi (asit) ve iltihaplanma nedeniyle derinin yaygın olarak kızarması (eritroderma), döküntüler, kan lekeleri (purpura) ve ciltte küçük lekeler (peteşi) gibi çeşitli cilt problemleri.
Hemofagositik lenfohistiyositoz genel olarak birincil ve ikincil (edinilmiş) formlara ayrılır. Bu durum, bağışıklık sisteminin bir uyarana veya ‘tetikleyiciye’ etkisiz, anormal tepkisinden kaynaklanır. Belirti ve semptomların gelişmesine neden olan temel mekanizmalar karmaşıktır. Histiyosit ve T hücreleri adı verilen bağışıklık sistemi hücrelerinin aşırı üretimi ve aşırı aktivitesi vardır. Bunlar, bağışıklık sisteminin birincil hücresi olan ve vücudun enfeksiyonla savaşmasına yardımcı olan beyaz kan hücresi türleridir.
Histiositler (makrofajlar olarak da adlandırılır), normalde enfeksiyon ve yaralanmaya yanıt vermede rol oynayan büyük fagositik hücrelerdir. Fagositik bir hücre, istilacı mikroorganizmaları veya hücresel kalıntıları yutan ve yok eden herhangi bir “çöpçü” hücredir. Makrofajlar ayrıca diğer bağışıklık sistemi hücrelerini uyaran veya inhibe eden ve hastalığa yanıt olarak inflamasyonu teşvik eden proteinler olan sitokinleri de salgılar. Aşırı sitokin üretimi sonuçta ciddi doku hasarına neden olur.
Makrofajlar ayrıca yanlışlıkla hemofagositoz adı verilen sağlıklı kan hücreleri de dahil olmak üzere sağlıklı dokuları yutabilir ve yok edebilir. T hücrelerini ve doğal öldürücü hücreleri içeren sitotoksik lenfositler düzgün çalışmaz. Bu hücreler hasar görmüş, strese girmiş veya enfekte olmuş diğer hücreleri yok eder. HLH’de sitotoksik lenfositler, aktifleştirilmiş makrofajları yok etmekte başarısız olur ve bunların vücudun organlarında ve dokularında anormal şekilde birikmesine neden olur, bu da etkisiz bağışıklık tepkisini daha da aktive eder. Bu bağışıklık sistemi anormallikleri, durumu karakterize eden aşırı iltihaplanma ve doku tahribatına neden olur.
Birincil Hemofagositik Lenfohistiyositoz: Birincil form, belirli genlerdeki anormal varyantlarla ilişkilidir. Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir gende mutasyon meydana geldiğinde protein ürünü hatalı, verimsiz, eksik veya aşırı üretilebilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir.
Hemofagositik lenfohistiyositoz gelişimine genetik yatkınlıkla sonuçlanan en az dört farklı gen tanımlanmıştır. Genetik yatkınlık, kişinin belirli bir bozukluğa yönelik gen veya genlere sahip olduğu, ancak başka faktörler bozukluğu tetiklemeye yardımcı olmadığı sürece hastalığın gelişmeyeceği anlamına gelir. Dört gen PRF1 (ailesel hemofagositik lenfositoz tip 2), UNC13D (ailesel hemofagositik lenfositoz tip 3), STX11 (ailesel hemofagositik lenfositoz tip 4 ve STXBP2’dir (ailesel hemofagositik lenfositoz tip 5). Ailesel hemofagositik lenfositoz tip 1 geni henüz tanımlanmamıştır. tanımlanması.
Bu genler, bağışıklık sisteminde önemli bir role sahip olan proteinleri üretir. Artık ihtiyaç duyulmadığında aktifleştirilmiş bağışıklık hücrelerinin kapatılmasında veya yok edilmesinde rol oynarlar. Bu genlerdeki varyasyonlar (mutasyonlar) nedeniyle genler bu proteinlerin yeterli miktarda üretilemez veya etkisiz versiyonlarını üretemezler. Sonuç olarak, normalde kapatılması veya yok edilmesi gereken aktifleştirilmiş bağışıklık hücreleri varlığını sürdürür ve çalışmaya devam eder ve sonunda sağlıklı hücrelere ve dokulara zarar verir.
Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özelliğe ait genlerin birleşimiyle belirlenir. Resesif bir düzende kalıtılan bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden aynı özellik için aynı varyant geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de kusurlu geni geçirme ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve söz konusu özellik açısından genetik olarak normal olma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Bazı bireylerde hastalık genlerinden birinin her bir kopyasını etkileyen farklı varyantlar bulunabilir (bileşik heterozigotlar), diğer bireylerde ise digenik kalıtım olabilir. Digenik kalıtım, hemofagositik lenfohistiyositoz ile ilişkili olduğu bilinen iki farklı gende anormal bir varyanta sahip oldukları anlamına gelir.
Etkilenen bazı bireylerde daha geniş bir genetik bozukluğun parçası olarak hemofagositik lenfohistiyositoz vardır. Bu bozukluklar arasında Griscelli sendromu tip 2, Chediak-Higashi sendromu, X’e bağlı lenfoproliferatif bozukluk, XMEN hastalığı, interlökin-2 ile indüklenebilir T hücresi kinaz eksikliği, CD27 eksikliği, Hermansky-Pudlak sendromu, lizinürik protein intoleransı ve kronik granülomatöz hastalık yer alır. Bazı bireylerde hemofagositik lenfohistiyositoz, bu bozuklukları olan bireylerin sergilediği tek klinik sorun olabilir.
Sekonder Hemofagositik Lenfohistiositoz: Sekonder (veya edinilmiş) hemofagositik lenfohistiyositozu olan kişiler, bilinmeyen nedenlerle ortaya çıkan yüksek, anormal bağışıklık sistemi tepkisi nedeniyle bu bozukluğu geliştirir. Hastalığın aile öyküsü yoktur ve bilinen hiçbir genetik faktör tanımlanamamaktadır. Sekonder hemofagositik lenfohistiyositoza yol açabilecek durumlar arasında viral enfeksiyonlar, özellikle Epstein-Barr virüsü, bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları dahil diğer enfeksiyonlar, zayıflamış veya baskılanmış bir bağışıklık sistemi, otoimmün hastalıklar, otoinflamatuar hastalıklar, jüvenil idiyopatik artrit gibi romatolojik hastalıklar, metabolik bozukluklar yer alır. ve Hodgkin dışı lenfoma gibi kanserler.
Hemofagositik lenfohistiyositozda bu predispozan koşulların belirti ve semptomlara nasıl yol açtığı ve özellikle nasıl etkisiz, anormal bir bağışıklık tepkisine neden oldukları tam olarak anlaşılmamıştır.
Teşhis, karakteristik semptomların tanımlanmasına, ayrıntılı hasta geçmişine, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye ve çeşitli özel testlere dayanır. Hemofagositik lenfohistiyositoz tanısı için gerekli kriterleri detaylandıran kılavuzlar yayınlanmıştır.
Aşağıdaki sekiz semptomdan beşi mevcutsa klinik tanı konulabilir. Bu sekiz semptom ateştir; anormal derecede büyük bir dalak (splenomegali); düşük kırmızı hücre, beyaz hücre veya trombosit seviyeleri (sitopeni); kanda trigliserit adı verilen bir yağ türünün anormal derecede yüksek seviyeleri (hipertrigliseridemi) veya belirli bir kan pıhtılaşma proteininin düşük seviyeleri (hipofibrinojenemi); kemik iliğinde kan hücrelerinin makrofajlar (hemofagositoz) tarafından yok edilmesi; doğal öldürücü hücre aktivitesinin düşük olması veya olmaması; demire bağlanan bir proteinin kanda anormal yüksek seviyeleri (ferritinemi); ve bağışıklık sistemi uyarıldığında kanda biriken özel bir protein olan yüksek çözünür interlökin-2 reseptörü (sCD25).
Hemofagositik lenfohistiyositozun semptomları spesifik olmadığından, etkilenen bireyler sıklıkla uzun süreli bir hastalık geçirmiş olabilir ve tanı konmadan önce hastaneye yatırılmış olabilirler.
Hemofagositik lenfohistiyositozun tedavisi, her bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, kan hastalıklarının teşhis ve tedavisinde uzmanlar (hematologlar), kanser teşhis ve tedavisinde uzmanlar (onkologlar), bağışıklık sistemi hastalıklarının teşhis ve tedavisinde uzmanlar (immünologlar), genetikçiler (ailesel formlar için), sosyal hizmet uzmanları ve diğer sağlık uzmanları Tedavinin sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlanması gerekir. Tüm aile için psikososyal destek de önemlidir. Genetik danışmanlık etkilenen bireyler ve aileleri için faydalı olabilir.
Spesifik terapötik prosedürler ve müdahaleler, altta yatan neden gibi çok sayıda faktöre bağlı olarak değişiklik gösterebilir; belirli semptomların varlığı veya yokluğu; semptomların ve bozukluğun genel şiddeti; bireyin yaşı ve genel sağlığı; ve/veya diğer unsurlar. Belirli ilaç rejimlerinin ve/veya diğer tedavilerin kullanımına ilişkin kararlar, hekimler ve sağlık ekibinin diğer üyeleri tarafından, hastanın durumunun özelliklerine dayalı olarak hastayla dikkatli bir şekilde istişarede bulunularak alınmalıdır; olası yan etkiler ve uzun vadeli etkiler de dahil olmak üzere potansiyel faydalar ve risklerin kapsamlı bir şekilde tartışılması; hasta tercihi; ve diğer uygun faktörler.
Genel sağlığı yeterince güçlü olan etkilenen bireyler, altta yatan bir enfeksiyonu tedavi etmek için ilaçlar veya otoimmün bozukluklar veya kanser için uygun tedavi gibi altta yatan duruma yönelik tedavi görebilir. Altta yatan durumun tedavi edilmesi, anormal bağışıklık sistemi tepkisine yol açan “tetikleyiciyi” ortadan kaldırabilir.
Sağlığı kötüleşen etkilenen bireylerin derhal hemofagositik lenfohistiyositoz için özel olarak tedavi edilmesi gerekir. 1994 yılında Histiyosit Derneği bu bozukluğa yönelik tedavi önerilerini yayınladı (HLA-94). 2004’te (HLA-2004) biraz farklı olan yayınlanmış çalışmalar da vardı.
Bu tedavi rejimleri kemoterapiyi ve bağışıklık sisteminin aktivitesini baskılayan ilaçları (bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlar) içerir. Hiperaktif bağışıklık sistemi hücrelerini hedef alıp yok ederler ve hemofagositik lenfohistiyositozu karakterize eden yaşamı tehdit eden inflamasyonu azaltırlar.
Yaklaşık 8 hafta süren ilk tedaviden sonra, etkilenen bireyler yavaş yavaş ilaçları bırakıp farklı ilaçlara geçiyor. Etkilenen bireyler bu tedaviye iyi yanıt vermediyse allojenik kök hücre nakli önerilebilir. Bu tedavi aynı zamanda bilinen bir HLH geninde anormal varyant bulunan, merkezi sinir sistemi tutulumu olan ve tedavi edilemeyen kan kanserine (hematolojik malignite) sahip bireyler için de önerilmektedir.
Allojeneik kök hücre nakli, etkilenen bir kişiden alınan kök hücrelerin, uyumlu, sağlıklı bir donörden alınan kök hücrelerle değiştirildiği bir prosedürdür. Kök hücreler, kemik iliğinde bulunan ve farklı türde kan hücreleri (örneğin kırmızı kan hücreleri, beyaz kan hücreleri, trombositler) üreten özel hücrelerdir. Etkilenen bireyler, kök hücrelerini yok etmek için yüksek dozda kemoterapiye veya radyasyona maruz kalırlar. Kök hücreler daha sonra bir donörden alınanlarla değiştirilir. Allojeneik kök hücre nakli, yan etki potansiyeli olan yüksek riskli bir prosedürdür.
Etkilenen bazı kişiler, dolaşımdaki kırmızı kan hücreleri veya trombosit düzeylerinin düşük olması nedeniyle kan nakline ihtiyaç duyabilir. Bazı doktorlar enfeksiyonun gelişmesini önlemek için antibiyotik önerebilir (profilaktik tedavi). 2018 yılında Gamifant (emapalumab), dirençli, tekrarlayan veya ilerleyici hastalığı olan veya geleneksel HLH tedavisini tolere edemeyen primer HLH’li pediatrik ve yetişkin hastaların tedavisi için onaylandı.
