Glutarik Asidüri Tip I Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Glutarik asidüri tip I (GA1), mitokondriyal enzim glutaril-CoA dehidrojenaz (GCDH) eksikliğinden kaynaklanan nadir kalıtsal bir metabolik hastalıktır. Serebral organik asitemiler olarak bilinen hastalıklar grubunda yer alır. Bu duruma sahip bireylerde lizin metabolizmasında yer alan GCDH enziminin eksikliği veya yokluğu vardır. 

Haber Merkezi / GCDH eksikliği, vücut dokularında, özellikle beyinde, potansiyel olarak nörotoksik metabolitler olan glutarik asit (GA), 3-hidroksi glutarik asit (3-OH-GA) ve glutakonik asit konsantrasyonlarının artmasına ve ayrıca toksik olmayan glutarilkarnitin (C5DC) konsantrasyonlarının artmasına neden olur. . İdrardaki GA miktarına ve rezidüel enzim aktivitesine bağlı olarak yüksek (HE) ve düşük boşaltımlı (LE) olmak üzere iki biyokimyasal alt tip tanımlanmıştır.

Yenidoğanlar, genişlemiş baş çevresi (makrosefali) veya azalmış kas tonusu (hipotoni) gibi spesifik olmayan klinik belirtiler gösterebilir. Tedavi edilmediğinde, etkilenen çocukların çoğunda ateş veya diğer katabolik durumların ardından yaşamın ilk üç yılı içinde iki taraflı striatal yaralanma ve dolayısıyla distonik hareket bozukluğu (MD) ile sonuçlanan bir akut ensefalopatik kriz (AEC) gelişir. Altı yaşına kadar tek akut başlangıçlı olaylar rapor edilmiştir. Akut başlangıcın yanı sıra, belirgin bir kriz olmaksızın sinsi başlangıçlı tipte striatal yaralanması olan bireyler de tanımlanmıştır. Bazen GA1’li bebekler, subdural kanama (SDH) ile başvurabilecekleri için istismara uğradıkları yanılgısına düşülebilir.

Erken tanı ve tedavi sonuçları ve prognozu önemli ölçüde iyileştirdiğinden GA1, dünya çapında sürekli artan sayıda ülkede erken müdahale için gerekli olan yenidoğan tarama (NBS) paneline dahil edilmiştir. Önemli olarak, düşük boşaltımlı bazı hastalar, normal C5DC konsantrasyonları nedeniyle yenidoğan taramasında gözden kaçırılabilir.

GA1’li bebekler sağlıklı doğarlar ve doğumda yalnızca makrosefali veya kas hipotonisi gibi spesifik olmayan belirtilere sahip olabilirler. Makrosefali, GA1’in en erken belirtilerinden biridir, bu nedenle genişlemiş baş çevresi olan yenidoğanlar GA1 açısından değerlendirilmelidir. Özellikle 3 ay ile 3 yaş arasındaki dönemde, tedavi görmeyen etkilenen bebeklerin çoğunda, ateşli enfeksiyonlar, aşılara veya ameliyatlara karşı ateşli reaksiyonlar gibi katabolik durumların tetiklediği akut ensefalopatik kriz gelişir. 

Bu krizler striatal yaralanma ve yüksek morbidite ve mortalite ile ilişkili karmaşık, çoğunlukla distonik, geri dönüşü olmayan ve ciddi bir hareket bozukluğu ile sonuçlanır. Bu bebekler, düzensiz kas tonusu (distoni) nedeniyle sık sık garip pozisyonlar almak, gövde ve uzuvların istemsiz ve aralıksız yavaş, kıvrımlı, kıvranan (atetotik) veya sarsıntılı (koreik) hareketleri gibi serebral palsiye benzeyen çeşitli semptomlar yaşayabilir. Ellerin, kolların, ayakların, bacakların, baş ve boynun hareketlerini kontrol etmek çok zorlaşabilir ve kas spazmları meydana gelebilir. Vücutta tekrarlanan stres (enfeksiyon ve ateş gibi) semptomların kötüleşmesine neden olabilir, ancak bazı çocuklarda ateşi tetikleyen bir neden olmadan beyin hasarı meydana gelebilir.

“Akut ensefalopatik krizi” düşündüren klinik erken belirtiler şunları içerebilir:

Sinirlilik
Gerginlik
Mide bulantısı, kusma, ishal
Hipotoni (düşük kas tonusu)
İştahsızlık veya beslenme zorluğu
Enerji eksikliği/uykusuzluk
Kas zayıflığı

Akut ensefalopatik krizin olası geri dönüşü olmayan nörolojik semptomları şunlardır:

Diskinezi – istemsiz kas hareketlerinde bozukluk
Distoni – anormal derecede artan kas tonusuna bağlı sabit anormal duruşlar
Orofasiyal diskinezi
Koreoatetoz – düzensiz yer değiştiren kasılmalar, bükülme, kıvranma
Göz hareketinde anormallik – nistagmus (gözlerin istemsiz titremesi)
Bilişsel bozukluk (çok değişkendir ve pek çok hastada görülmez)
Gelişimsel gerileme
Opistotonus-tüm vücut spazmları
Koma

Akut başlangıcın yanı sıra, NBS kohortlarındaki semptomatik hastaların %50’ye kadarında sinsi başlangıçlı striatal yaralanma tipine sahip bireyler rapor edilmiştir; bu durum öncelikle diyet tedavisi önerilerinden sapmalarla ilişkilidir. Bu hastalarda daha hafif derecede distonik MD ve dorsolateral putamenlerle sınırlı karakteristik bir striatal yaralanma paterni görülür.
6 yaşından sonra yeni bir striatal yaralanma başlangıcı bildirilmemiştir.

Striatal patolojinin yanı sıra, tüm GA1 hastalarında ayrıca frontotemporal hipoplazi, anterior temporal BOS boşluklarının genişlemesi ve Sylvian fissür veya beyaz madde anormallikleri gibi çok sayıda ekstrastriatal MRI anormallikleri gelişebilir.

HE ve LE hastaları striatal yaralanma açısından aynı riske sahip olsa da, HE hastalarında ekstrastriatal anormalliklerin sıklığında artış, daha yüksek intraserebral GA ve 3-OHGA konsantrasyonları, daha geniş baş çevresi, artmış SDH ve daha kötü bilişsel sonuç görülmektedir.

Bazı hastalara ergenlik veya yetişkinlik döneminde (geç başlangıçlı), striatal yaralanma olmadan polinöropati, idrar kaçırma, baş ağrısı, demans, titreme veya epilepsi gibi spesifik olmayan nörolojik semptomlar tanısı konmuştur.

GA1, travmatik veya rastlantısal SDH ve higroma gelişme riskinin artmasıyla ilişkilidir. SDH çoğunlukla yaşamın ilk 3 yılında ortaya çıkar, geç bebeklik döneminde zirve yapar ve öncelikle HE hastalarını etkiler, genellikle MRG’de ek karakteristik nöroradyolojik anormalliklerle ilişkilidir. Son yıllarda ergen ve yetişkin hastalarda kronik böbrek hastalığı gibi başka nörolojik hastalık belirtileri de rapor edilmiştir.

GA1 Gaz kromatografisi/kütle spektrometresi (GC/MS) veya elektrosprey iyonizasyon kullanılarak vücut sıvılarında (idrar, plazma, CSF) ve dokularda tespit edilen karakteristik GA, 3-OH-GA, glutakonik asit ve glutarilkarnitin (C5DC) metabolitleri ile teşhis edilir. tandem kütle spektrometresi (MS/MS). Yenidoğan tanısı ve tedaviye başlanması nörolojik sonuçları önemli ölçüde iyileştirdiğinden GA1, dünya çapında birçok ülkede MS/MS tabanlı NBS hastalık panellerine dahil edilmiştir.

Anormal yenidoğan tarama sonuçları, idrarda ve/veya kanda GA ve 3-OH-GA’nın GC/MS ile kantitatif analizi, GCDH geninin varyant analizi ve/veya lökositler veya fibroblastlarda GCDH enzim analizi ile doğrulanmalıdır. Teşhis, önemli ölçüde azalmış enzim aktivitesi ve/veya hastalığa neden olan iki GCDH gen varyantının saptanması ile doğrulanır.

Kılavuzda önerilen tedaviyi takip etmek en iyi nörolojik sonuçla ilişkilidir. Kanıta dayalı tedavi önerileri 2003’ten bu yana geliştirilmekte olup, ilk kılavuz 2007’de yayınlanmıştır ve o tarihten bu yana sonuncusu 2022’de olmak üzere üç revizyon yapılmıştır.

Günümüzde GA1’in tedavi edilebilir bir durum olduğu düşünülmektedir. Metabolik tedavi, lizin içermeyen, triptofanı azaltılmış bir amino asit karışımının eklenmesiyle birlikte düşük lizinli bir diyetten, L-karnitin’in ağızdan takviyesinden ve araya giren hastalık veya cerrahi müdahaleler sırasında yoğunlaştırılmış bir acil tedaviden oluşur. Uluslararası bir kılavuz grubu tarafından 6 yaşına kadar tüm hastalar için önerilmektedir.

GA1’li çocuklar, kapsamlı bir tedavi planı uygun şekilde takip edilirse normal şekilde gelişebilir, ancak tedaviye çok erken yaşlardan itibaren başlanmalıdır (semptomların ortaya çıkmasından önceki yenidoğan döneminden itibaren ve sonrası). Derhal ve uygun şekilde tedavi edilmezse, GA1 tipik olarak istemli kas hareketinin kontrolünü kalıcı olarak etkileyebilecek ciddi, geri dönüşü olmayan nörolojik hasara neden olur ve özellikle hasar 6 yaşından önce meydana gelirse yaşamı ciddi şekilde etkileyebilir ve yaşam beklentisini kısaltabilir. sonuç hala tam olarak anlaşılamamıştır. 

Yetişkinlikte nörolojik hastalık veya kronik böbrek hastalığı gibi ekstraserebral belirtiler ortaya çıkabilir ve değişken ekstrastriatal MRG değişiklikleri 6 yaşından sonra ilerleyebilir. Bu nedenle, 6 yaşından sonra düşük lizin içeriğine sahip doğal protein kullanılarak protein kontrolü yapılması ve lizin açısından zengin gıdalardan kaçınılması tavsiye edilir.