Danon Hastalığı Nedir? Bilinmesi Gereken Her Şey
Danon hastalığı, X’e bağlı dominant kalıtım modeliyle karakterize edilen nadir bir genetik hastalıktır, bu nedenle erkekler kadınlara göre daha ciddi şekilde etkilenir. Erkek çocuklar arasında temel özellikler hastalıklı kalp kası (kardiyomiyopati), vücut kaslarının zayıflığı (iskelet miyopatisi) ve hafif öğrenme sorunlarından açık zihinsel engelliliğe kadar uzanan zihinsel engelliliktir.
Haber Merkezi / Pek çok erkekte hastalık, kalp nakli gerektirene veya yaşamın ikinci ila üçüncü on yılında ölüm meydana gelene kadar ilerler. Dişiler de genellikle daha hafif olmakla birlikte etkilenir ve çoğu zaman başlangıç, yetişkinliğe ulaşana kadar gecikir. Bununla birlikte, bazı kadınlarda, erkeklerde gözlemlenene benzer şekilde, yaşamlarının ikinci on yılında kalp nakli düşünülmeye başlanacaktır.
Diğer özellikler arasında kalp aritmileri, bu da ilaç veya kalp pili ihtiyacına ve retinayı etkileyen göz hastalığına yol açabilir; Retinal hastalık, özellikle hastalığın erken dönemlerinde görmeyi her zaman etkilemez. Danon hastalığı, şüpheli bir vakada (örneğin, hastalığa sahip olduğu bilinen bir annenin oğlunda) kan testleri yapılmadıkça genellikle doğumda belirgin değildir.
Danon hastalığının belirtileri kişiden kişiye ve cinsiyete göre değişir. Erkek çocuklarda genellikle kas sorunlarının (oturma veya yürüme zorluğu) erken belirtileri görülür ve motor becerilerde beceriksizlik veya gecikme olabilir. Zihinsel engellilik genellikle ebeveynler ve/veya öğretmenler tarafından fark edilir ve oldukça hafif olabilir. Kalp hastalığının gelişimi daha fazla yorgunluğa ve nefes darlığına yol açabilir. Bazı hastalarda ciddi renk görme bozuklukları ve retina pigmentinin neredeyse tamamen kaybıyla birlikte görsel şikayetler de yaygındır.
Genel olarak genç kızlarda herhangi bir semptom görülmeyebilir ve normal kas gücü ve normal zekaya sahip oldukları bildirilir. Kadınlar yaşlandıkça, kalp hastalığının semptomları gelişmeye başlayabilir ve birçok yetişkin kadında aritmiler ortaya çıkar ve ilerleyici kalp yetmezliği gelişebilir ve kalp nakli yapılması düşünülebilir. Bazı kızlar ve kadınlar tarafından kas semptomları rapor edilir, ancak belirgin kas zayıflığı bulguları genellikle yoktur. Kadınlarda da görsel şikayetler bildirilebilir ve belirtiler erkeklere göre daha az şiddetli olmasına rağmen hastalığın erken bir özelliği olabilir.
Klinik araştırmacılar, Danon hastalığında iskelet kası tutulumunun tercihen sırt, omuz, üst bacak ve boyun kaslarını etkilediğine inanmaktadır. Bunlar proksimal kaslardır; yani vücudun merkezine en yakın olanlar. Bu kaslardaki zayıflığın belirtileri arasında sırt ağrısı ve kişinin kollarını başının üzerine kaldırma, sandalyeden kalkma veya merdiven çıkma zorluğu sayılabilir. Küçük bir erkek çocukta bu problemler, motor kilometre taşlarını (oturma, emekleme ve yürüme, koşma) karşılayan problemlerden kaynaklanabilir. Deneyimli bir nörolog, fizik muayene yaparak kas hastalığının boyutunu anlayabilir. Bazı hastalarda kas hastalığının zamanla ilerlediği ve bazı yaşlı erkeklerin yardımcı cihazlara (yürüteç, tekerlekli sandalye) ihtiyaç duyabileceği giderek daha belirgin hale geliyor.
Hastalıklı kalp kası (kardiyomiyopati), kalınlaşmış, sert bir kalbe (hipertrofik kardiyomiyopati) veya genişlemiş bir kalbe (dilate kardiyomiyopati) yol açabilir. Hipertrofik kardiyomiyopati erkeklerde daha yaygındır (yaklaşık %90 hipertrofik ve %10 dilate), oysa kadınlarda dilate kardiyomiyopatinin özelliklerini göstermeye daha yatkındır (yaklaşık %50 hipertrofik ve %50 dilate). Bazen kardiyomiyopati erkek çocuklarda hastalığın ilk belirtisi olabilir. Her iki durumda da kalp fonksiyonunda sorunlar ve kalp yetmezliği belirtileri (nefes darlığı, yorgunluk, sıvı kazanımı) ortaya çıkabilir. Kalp hastalığından ölüm erkeklerde, özellikle de yaşamın ikinci ve üçüncü dekatlarına ulaştıklarında daha sık görülüyor. Kalp nakli başarıyla gerçekleştirildi ve semptomları büyük ölçüde iyileştirebilir ve yaşam süresini uzatabilir.
Etkilenen erkeklerde zihinsel engelliliğin boyutu bazı epidemiyolojik çalışmalarda açıklanmıştır. Çoğu erkek çocuk bilişsel olarak hafif düzeyde etkilenecek ve genellikle okuma, iş yapma, ilişki kurma ve bağımsız yaşama becerisi kazanmalarına olanak tanıyacaktır. Ayrıca, eğitim ve öğrenme desteği sağlamak bazı erkek çocukların entelektüel işlevlerini geliştirmelerine yardımcı olabilir. Literatürde bu soruyu ele alan çok az bilgi olmasına rağmen kadınlarda zeka normal görünmektedir.
Daha az görülen semptomlar arasında karaciğer ve akciğer tutulumu da bulunabilir; ancak bunlar kapsamlı bir şekilde araştırılmamıştır ve kas tutulumuna ikincil olabilir (örn. serum karaciğer enziminde yükselme ve solunum kaslarında zayıflık). Danon hastalarında depresyon, psikoz, intihar düşüncesi ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunu detaylandıran bazı vaka raporlarıyla birlikte psikiyatrik hastalıklar hakkında da bazı spekülasyonlar mevcuttur. Ancak psikiyatrik atakların Danon hastalığıyla ilişkili olup olmadığı belli değil.
Danon hastalığı olan erkeklerde genellikle belirli laboratuvar testlerinde anormallikler bulunur. Kandaki kreatin kinaz (CPK) düzeyi sıklıkla yükselir ve devam eden kas hasarını yansıtır. CPK genellikle erkeklerde yüksektir ancak Danon hastalığı olan kadınlarda genellikle normaldir. Erkeklerde karaciğer enzim testlerindeki anormallikler yaygındır; bazı erkek çocuklarda bunlar yanlışlıkla iskelet kası işlev bozukluğunun bir yansıması olmaktan ziyade birincil karaciğer hastalığının bir işareti olarak yorumlanır; Danon hastalığında açık karaciğer fonksiyon bozukluğu iyi tanımlanmamıştır.
Kalbin yaptığı elektriksel uyarıları ölçen elektrokardiyogram (EKG) sıklıkla anormaldir. İletim ve elektriksel dürtüdeki bu anormallik aynı zamanda aritmi olarak da bilinir. EKG’de sıklıkla Wolff-Parkinson-White sendromu adı verilen bir aritmi veya preeksitasyon sendromu görülecektir. Deneyimli bir göz doktoru (oftalmolog) tarafından retinanın muayenesi sıklıkla retina pigmentindeki değişiklikleri tespit edecektir. Bazı kadınlarda retina değişiklikleri hastalığın diğer belirtilerinden önce ortaya çıktığı için bu, kadınlarda yararlı bir işaret olabilir.
Danon hastalığına, LAMP2 adı verilen bir gendeki bir değişiklik (mutasyon veya varyant) neden olur . Bugüne kadar, vaka raporlarında ve veritabanlarında LAMP2 geninde Danon hastalığına yol açabilecek 160’ın üzerinde farklı varyant tespit edilmiştir. LAMP2 proteininin tamamen yokluğuna yol açan varyantların prognoz açısından en zararlı olduğu gösterilmiştir. Kısmi LAMP2 protein eksikliğine yol açan diğer varyantlar klinik olarak daha az şiddetli olabilir.
Çoğu durumda hastalık bir ebeveynden, genellikle de üreme çağına ulaşacak kadar sağlıklı kalma konusunda tipik olarak etkilenen erkeğe göre çok daha yatkın olan anneden miras alınır. Kalp nakli olmadan sadece birkaç erkek çocuk sahibi olabilecek kadar sağlıklı olabilir. Yeni genetik varyantlar (sporadik mutasyonlar) da bir ailedeki ilk vakayı açıklayabilir, ancak bunlar geniş çapta rapor edilmemiştir. Etkilenen annelerin gen varyantını çocuklarının her birine (hem oğulları hem de kızları) aktarma şansı %50’dir. Çocuk sahibi olabilecek kadar sağlıklı olan babalar, varyantı tüm kızlarına aktaracak ve oğullarının hiçbirine aktaramayacaktır. Bu kalıtım modeli diğer X’e bağlı genetik durumlarda meydana gelenlerle tutarlıdır.
Dişilerde iki X kromozomu olduğundan (ve erkeklerde bir tane olduğundan) dişiler, Danon hastalığına neden olan gen varyantlarının etkilerinden bir şekilde korunmaktadır. Bu, Danon hastalığı olan her kadının, Danon hastalığı gen varyantına sahip bir X kromozomuna ve LAMP2 geninin normal şekilde çalıştığı bir X kromozomuna sahip olmasıyla açıklanmaktadır . Normal LAMP2 genine sahip X kromozomu kadınları koruyor ve kısmen daha az şiddetli semptomları ve yetişkinliğe kadar semptomların başlamasındaki gecikmeyi açıklıyor.
Bu genin ( LAMP2 ) genetik özellikleri X’e bağlı baskın bir modelde aktarılır. Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özelliğe ait genlerin birleşimiyle belirlenir.
X’e bağlı resesif genetik bozukluklar, X kromozomu üzerindeki anormal bir genin neden olduğu durumlardır. Dişilerde iki X kromozomu vardır ancak X kromozomlarından biri “kapalıdır” ve o kromozomdaki tüm genler etkisiz hale getirilmiştir. X kromozomlarından birinde hastalık geni bulunan kadınlar bu hastalığın taşıyıcılarıdır. Taşıyıcı dişiler genellikle bozukluğun semptomlarını göstermezler çünkü genellikle anormal geni taşıyan X kromozomu kapatılır. Bir erkeğin bir X kromozomu vardır ve eğer bir hastalık genini içeren bir X kromozomunu miras alırsa, hastalığa yakalanır. X’e bağlı bozuklukları olan erkekler, hastalık genini taşıyıcı olacak kızlarının tümüne aktarır. Bir erkek, X’e bağlı bir geni oğullarına aktaramaz çünkü erkekler, erkek yavrularına her zaman X kromozomu yerine Y kromozomunu aktarır.
Danon hastalığı gibi X’e bağlı dominant bozukluklara da X kromozomu üzerindeki anormal bir gen neden olur, ancak bu nadir durumlarda, anormal gene sahip kadınlar hastalıktan etkilenir. Anormal gene sahip erkekler kadınlara göre daha ciddi şekilde etkilenir ve bu erkeklerin çoğu hayatta kalamaz. Danon hastalığı durumunda, erkekler yetişkinliğe kadar hayatta kalabilirler, ancak tıbbi sorunları ve tipik kalp nakli ihtiyacı muhtemelen çocuk sahibi olma yeteneklerini sınırlamaktadır.
LAMP2 proteininin ( LAMP2 geninden yapılan) işlevi tam olarak anlaşılmamıştır. LAMP2 proteininin hücrenin lizozomlarının fonksiyonu için önemli olduğu görülmektedir. Genellikle atık imha tesisleriyle karşılaştırılan lizozomlar, hücrelerdeki belirli moleküllerin ve bileşiklerin parçalanmasından sorumlu olan hücrelerin içindeki küçük yapılardır. Lizozomlar düzgün çalışmadığında hücresel ürünler birikir. Birikebilecek bu tür ürünlerden biri glikojendir ve bazı kişilerde, iskelet kası biyopsisinde görülen aşırı glikojen nedeniyle Danon hastalığı tanısı önerilmektedir. Ancak aşırı glikojenin her zaman tek bir kas biyopsisinde görülmediğinin farkına varmak önemlidir.
Danon hastalığı nadir olduğundan ve çoğu hekime yabancı olduğundan tanı zordur ve oldukça zaman alır. Tanı, X’e bağlı baskın kalıtımla uyumlu bir aile öyküsüne ve etkilenen akrabalardaki semptomlara (kardiyomiyopati, iskelet miyopatisi, zihinsel engelli, Wolff-Parkinson White, vb.) dayanarak önerilmektedir. Bazı erkeklerde kas zayıflığının nedenini belirlemek için iskelet kası biyopsisi yapılır. Biyopsi materyalleri incelenirken kas dokusu hücrelerinde glikojen birikimi ve/veya boşluklar görülürse (vakuolizasyon) Danon hastalığı düşünülmelidir. Bu aynı zamanda kalp biyopsisinin analizi için de geçerlidir. Glikojen birikimine ve kas hücrelerindeki boş alanlara dair kanıtlar sağlayan bir kas biyopsisi, Danon hastalığı tanısının yüksek bir olasılık olduğuna dair temel işaret ve göstergelerdir.
Danon hastalığının erken evrelerinde ve muhtemelen kadınlarda da kas biyopsisinin spesifik olmayabileceğinin bilinmesi önemlidir. Dolayısıyla normal veya spesifik olmayan bir kas biyopsisi Danon hastalığını dışlamaz. Danon hastalığının diğer özellikleri mevcutsa, tanısal olmayan bir kas biyopsisi, daha kesin genetik testlerin yapılmasını engellememelidir. Pompe hastalığına sahip gibi görünen (örneğin kas biyopsisine göre) ancak normal asit maltaz aktivitesine sahip hastalar Danon hastalığı açısından değerlendirilmelidir. Erkeklerde açıklanamayan hipertrofik kardiyomiyopati muhtemelen bazı kişilerde Danon hastalığından kaynaklanmaktadır.
LAMP-2 proteinine karşı antikorlar mevcuttur ve LAMP-2 proteininin yokluğuna yönelik doku boyama (kas biyopsisi), başka bir potansiyel, ancak yaygın olarak mevcut olmayan bir teşhis yaklaşımıdır. Danon hastalığı olan kadınlarda LAMP-2 antikor testinin normal olması muhtemeldir ve yapılırsa yanlış negatif sonuç olasılığı nedeniyle dikkatle yorumlanmalıdır.
LAMP2 geninin genetik testi şu anda teşhis için altın standarttır ve özel genetik laboratuvarlarında mevcuttur. Danon hastalığına neden olan genetik varyantların çoğu, LAMP2 gen ürünü LAMP-2 proteininin düşük seviyelerini veya hatta yokluğunu öngörüyor . LAMP2 genetik testinin duyarlılığı şu anda bilinmese de mevcut olanların en iyisidir. DNA bazlı testin invaziv olmayan doğası ve LAMP2 gen testinin hipertrofik kardiyomiyopati genetik tanı panellerine dahil edilmesi, tanıya giden en yaygın yol olarak bu yöntemi desteklemektedir.
Danon hastalığının tedavisi, her bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir. Birinci basamak hekiminin yanı sıra kardiyolog, nörolog, göz doktoru, genetikçi, genetik danışman, rehabilitasyon doktoru, eğitim uzmanı ve fizyoterapist gibi çeşitli uzmanların da dahil olduğu bir ekip gerektirir. Şu anda LAMP-2 protein eksikliğinin neden olduğu altta yatan biyolojik sorunları yavaşlattığı bilinen spesifik bir tedavi yoktur.
Kardiyomiyopatinin şiddeti majör prognostik faktördür. Ekokardiyografi ve kardiyak manyetik rezonansı da içeren görüntüleme çalışmaları, kalp fonksiyonunu, hipertrofinin boyutunu ve kardiyak fibrozun derecesini (kalpte skar dokusu oluşumu) değerlendirebilir. Kalp hastalığına yönelik ilaçlar, klinik belirti ve semptomların gösterdiği durumlarda verilmelidir. Bazı erkeklerde kardiyomiyopatinin hızlı ilerlemesi, kalp naklinin acilen düşünülmesini gerektirir. Aritmisi olan hastalarda kalbin elektriksel iletim sistemini incelemek için elektrofizyolojinin erken katılımı garanti edilir.
Aritmilerin tespiti için kalbin elektriksel uyarılarını sürekli olarak kaydeden ve birkaç gün boyunca takılabilen cihazlar kullanılabilir. Semptomatik aritmiler için kardiyoverter-defibrilatörün erken implantasyonu uygun olabilir. Kalpteki düzensiz ritmi oluşturan anormal odağı yok etmek için kullanılan bir teknik olan kardiyak ablasyon tedavisi de yapılabilmektedir. Erkeklerde hastalık hızla ilerleyebildiğinden, kardiyomiyopati ilerledikçe erkeklerde erken defibrilatör implantasyonunun düşünülmesi ve kalp transplantasyonunun değerlendirilmesi uygundur.
Kas gücünün, özellikle omuz, boyun ve bacakların proksimal kaslarının değerlendirilmesi düzenli olarak yapılmalıdır. Fizik tedavi kas gücünü ve esnekliğini korumada yardımcı olabilir. Erkeklerde zihinsel engellilik taraması yapılmalı ve gerektiğinde uygun eğitimsel müdahaleler uygulanmalıdır. Retina hastalığının gelişimini ve ilerlemesini izlemek için düzenli göz muayeneleri dikkate alınmalıdır. Danon hastalığı açısından risk altında olan biyolojik akrabalar, hastalığın erken belirtileri açısından bir hekim tarafından değerlendirilmelidir. Bu tür akrabaların değerlendirilmesi en azından tıbbi öyküyü, fizik muayeneyi (kalp, nörolojik ve göz muayenelerine dikkat), CPK testini, EKG ve ekokardiyogramı içermelidir.
Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.
