Paroksismal Gece Hemoglobinürisi Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Teşhisi, Tedavisi
Paroksismal gece hemoglobinürisi (PNH), kırmızı kan hücrelerinin erken parçalandığı nadir bir hastalıktır. Edinilmiş bir hematopoietik kök hücre bozukluğudur. Hematopoietik kök hücreler, vücudun uzun kemiklerinin süngerimsi merkezi olan kemik iliğinde oluşturulur. Bu hücreler büyür ve sonunda kırmızı kan hücrelerine, beyaz kan hücrelerine ve trombositlere dönüşür.
Haber Merkezi / PNH’li bireylerdeki bazı hematopoietik kök hücreler kusurludur ve sonuç olarak kusurlu kan hücreleri üretir. PNH’nin bu kusurlu kırmızı kan hücreleri, kişinin kendi bağışıklık sisteminin kompleman sistemi adı verilen belirli bir kısmı tarafından zamanından önce yok edilmeye son derece duyarlıdır. Kırmızı kan hücrelerinin kompleman tarafından tahrip edilmesi (hemoliz), idrarda hemoglobin ataklarına (hemoglobinüri) yol açar. Hemoglobin, kanın kırmızı, demir açısından zengin, oksijen içeren pigmentidir.
Hemoglobinürisi olan bireylerde koyu renkli veya kan renginde idrar görülebilir. Bu bulgu en çok sabahları, uyku sırasında idrarın gece boyunca yoğunlaşmasından sonra belirgindir. Ancak PNH’li bireylerde hemoliz sürekli bir süreçtir (yani sadece geceleri oluşmaz). İdrarda hemoglobin her zaman görülmeyebilir. Hemolizin yanı sıra, PNH’li kişiler aynı zamanda tekrarlanan, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden kan pıhtılarının (trombozlar) gelişmesine de duyarlıdır.
Etkilenen bireylerde ayrıca bir dereceye kadar altta yatan kemik iliği fonksiyon bozukluğu vardır. Şiddetli kemik iliği fonksiyon bozukluğu, düşük seviyelerde kırmızı ve beyaz kan hücreleri ve trombositlerle (pansitopeni) sonuçlanır. PNH’nin spesifik semptomları kişiden kişiye büyük ölçüde değişiklik gösterir ve etkilenen bireyler genellikle bozuklukla ilişkili tüm semptomları göstermezler.
PNH semptomları, kusurlu kan hücrelerinin üretilmesi ve kemik iliğinin yeterli kan hücresi üretmemesi nedeniyle ortaya çıkar. Bozukluğun spesifik semptomları ve ilerlemesi kişiden kişiye büyük ölçüde değişir. Bazı bireylerde uzun yıllar stabil kalan hafif semptomlar olabilir; diğerlerinde hayatı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilecek ciddi semptomlar olabilir.
Etkilenen bireylerin aşağıda tartışılan semptomların tümüne sahip olmayabileceğini unutmamak önemlidir. Etkilenen bireyler, doktorları ve sağlık ekibiyle kendilerine özgü vakalar, ilişkili semptomlar ve genel prognoz hakkında konuşmalıdır.
Kırmızı kan hücrelerinin erken yıkımı (hemoliz), PNH ile ilişkili temel klinik bulgudur. Hemolizli birçok kişinin idrarında görünür hemoglobin bulunmamasına rağmen, hemoliz idrarda hemoglobin ile sonuçlanabilir. Hemoliz meydana geldiğinde, kırmızı kan hücresinin dış duvarı (zarı) parçalanır (lizis) ve hemoglobin salınır. Hemoglobin idrarla vücuttan atılır ve bu bozukluğun özelliği olan koyu renkli veya kan renkli idrar (hemoglobinüri) ile sonuçlanır.
Hemoliz devam etmektedir ancak enfeksiyon, travma veya stres dönemlerinde kötüleşebilir (yani kişi hemolitik bir dönem geçirebilir). Kırmızı kan hücrelerinin zamanından önce yok edilmesi, dolaşımdaki kırmızı kan hücrelerinin düşük seviyelerine (hemolitik anemi) neden olabilir ve bu, altta yatan kemik iliği fonksiyon bozukluğu nedeniyle daha da kötüleşir.
Kronik hemoliz, PNH ile ilişkili tüm semptomların ve fiziksel bulguların merkezinde yer alır. Hafif hemoliz egzersiz sırasında yorgunluğa, hızlı kalp atışına, baş ağrısına, göğüs ağrısına ve nefes almada zorluğa neden olabilir. Hemoliz şiddetliyse, kişiyi devre dışı bırakan yorgunluk, yutma güçlüğü (yutma güçlüğü) ve karın bölgesini, yemek borusunu etkileyen ağrılı kasılmalar (yemek borusu spazmları) gibi ek belirtiler gelişebilir ve erkeklerde ereksiyon bozukluğuna ve iktidarsızlığa neden olabilir. Kronik hemoliz aynı zamanda kan pıhtılarının oluşmasına da yol açabilir ve etkilenen bazı bireylerde akut ve kronik böbrek (böbrek) hastalığı gelişebilir.
PNH’li bireylerin yaklaşık yüzde 15-30’unda, özellikle damarlarda (venöz tromboz) kan pıhtıları gelişir. PNH’li bireylerin kan pıhtıları geliştirmesinin kesin nedeni tam olarak anlaşılamamıştır. Kırmızı kan hücrelerine ek olarak kusurlu hematopoietik kök hücreler de kusurlu trombositler üretebilir. Bazı araştırmacılar bu kusurlu trombositlerin kan pıhtılaşmasına anormal derecede yatkın olduğuna inanıyor.
Kronik hemoliz de kan pıhtılarının oluşmasına katkıda bulunabilir. Kan pıhtıları kan dolaşımı yoluyla vücudun çeşitli bölgelerine taşınabilir ve potansiyel olarak yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilir. Kan pıhtıları başta mide, karaciğer ve beyin olmak üzere çeşitli organlara kan akışını azaltabilir veya kesebilir. Venöz trombozla ilişkili spesifik semptomlar vücudun etkilenen spesifik bölgesine bağlıdır.
Örneğin, karaciğeri etkileyen kan pıhtıları sarılığa, karın ağrısına veya potansiyel olarak Budd-Chiari sendromu olarak bilinen bir duruma neden olabilir. Mide ve bağırsakları etkileyen kan pıhtıları, karında keskin bir ağrıya veya şişkinlik veya tokluk hissine neden olabilir.
Serebral damarları etkileyen kan pıhtıları, baş ağrısı veya biliş (düşünme) sorunları gibi semptomlara neden olabilir. Akciğerlerdeki kan pıhtıları nefes darlığına, nefes almada zorluğa ve kalp çarpıntısına neden olabilir. Nadir durumlarda arterlerde kan pıhtıları oluşabilir. Kan pıhtıları hayati organlara kan akışını keserek yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilir.
PNH’li tüm hastalarda bir dereceye kadar kemik iliği fonksiyon bozukluğu vardır. Hafif düzeyde kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan bireylerde herhangi bir belirti görülmeyebileceği gibi, yalnızca hafif belirtiler de görülebilir. Şiddetli kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan kişilerde kırmızı ve beyaz kan hücreleri ile trombosit seviyeleri düşük olabilir (pansitopeni).
Kırmızı kan hücreleri vücuda oksijen sağlar, beyaz kan hücreleri enfeksiyonlarla savaşmaya yardımcı olur ve trombositler vücutta kanamayı durdurmak için pıhtı oluşumuna izin verir. Dolaşımdaki kırmızı kan hücrelerinin düşük seviyesi anemi olarak bilinir. Düşük seviyedeki beyaz kan hücreleri lökopeni olarak bilinir. Düşük trombosit seviyesi trombositopeni olarak bilinir.
Anemisi olan kişilerde yorgunluk, artan uyku ihtiyacı, halsizlik, baş dönmesi, baş dönmesi, sinirlilik, baş ağrıları, soluk cilt rengi, nefes almada zorluk (nefes darlığı) ve göğüs ağrısı dahil kalp semptomları görülebilir. Lökopenisi olan bireylerin bakteriyel ve fungal enfeksiyonlara yakalanma riski yüksektir. Trombositopenisi olan bireyler, minimal yaralanma ve mukoza zarlarında, özellikle diş eti ve burunda spontan kanama sonrasında aşırı morarmaya daha duyarlıdır. Kadınlarda adet kan kaybında artış (menoraji) gelişebilir.
PNH’li birçok kişi aynı anda edinilmiş aplastik anemi olarak bilinen, yakından ilişkili başka bir bozukluğa da sahip olabilir. Daha az oranda bazı bireylerde miyelodisplazi olabilir. Her ne kadar bu bozukluklar arasındaki kesin ilişki bilinmese de, araştırmacılar artık PNH’nin otoimmün kemik iliği yetmezliğinden kaynaklandığına inanıyor; bu da çoğu edinsel aplastik anemi vakasının ve bazı miyelodisplazi vakalarının nedenidir. Nadir durumlarda PNH sonunda akut lösemiye dönüşebilir. Bu dönüşümün nedeni bilinmiyor.
PNH’nin gelişimi için iki faktör gereklidir: kusurlu “PNH” kan hücreleri oluşturan bir veya daha fazla hematopoietik kök hücreyi etkileyen PIGA geninin kazanılmış somatik mutasyonu ve bu kusurlu kök hücrelerin çoğalmasına ve genişlemesine yol açan bir süreç. . Büyük ihtimalle PNH, edinilmiş aplastik anemi vakalarının çoğunda olduğu gibi, otoimmün kemik iliği yetmezliği ortamında ortaya çıkar.
Araştırmacılar, kusurlu PNH kök hücrelerinin, bağışıklık sisteminin yanlış yönlendirilmiş saldırısından kurtulup çoğalırken, sağlıklı kök hücrelerin yok edildiğine ve bunun PNH’nin gelişmesine yol açtığına inanıyor. Sağlıklı hücreler yok edilirken kusurlu hücrelerin hayatta kalmasının nedeni tam olarak anlaşılamamıştır ancak PNH hücresinin, kemik iliğine immün aracılı saldırı ortamında hayatta kalma avantajı sağlayan özelliklerinden kaynaklandığı görülmektedir.
PIGA genindeki mutasyon somatik bir mutasyondur, yani döllenmeden sonra meydana gelir; kalıtsal değildir ve çocuklara aktarılmaz. Bu mutasyon, görünürde bir neden olmaksızın, rastgele (ara sıra) meydana gelir. PNH’de bu mutasyon tek bir hematopoietik kök hücrede (klonal bozukluk) meydana gelir ve bu kök hücre daha sonra çoğalır ve genişler. PNH hücrelerinin genişleyip çoğalmasının nedeni tam olarak anlaşılamamıştır.
Araştırmacılar, PNH hücrelerinin genişlemesi ve çoğalması için ikincil gen mutasyonları veya bağışıklık faktörleri gibi diğer faktörlerin de gerekli olabileceğine inanıyor. Bu nedenle PIGA mutasyonu PNH gelişimi için gerekli olmasına rağmen varlığı tek başına bozukluğa neden olmak için yeterli değildir. Birkaç vakada bu ek faktörün, mutant hücreye büyüme avantajı sağlayan ikinci bir somatik mutasyon ( PIGA dışında) olduğu gösterilmiştir .
PIGA geni, glikosil fosfatidilinositol (GPI) çapalarının oluşturulması (biyosentezi) için gerekli olan bir protein üretir. Bu çapalar bazı proteinlerin hücre zarına bağlanmasını sağlar. Bu proteinlere GPI bağlantılı proteinler denir. PIGA gen mutasyonuna sahip hücrelerde GPI çapaları oluşmaz ve sonuç olarak GPI bağlantılı proteinler hücre zarlarına bağlanamaz. Bu GPI bağlantılı proteinlerin bazıları hücreleri bağışıklık sisteminden korumaya hizmet eder. Sonuç olarak, bu yüzey proteinlerinin eksikliği, “PNH” kan hücrelerini, bağışıklık sisteminin kompleman sistemi olarak bilinen bir kısmı tarafından yok edilmeye karşı son derece duyarlı hale getirir.
Kompleman sistemi, vücuttaki enfeksiyonla savaşmak için birlikte çalışan karmaşık bir protein grubudur. Bu proteinler vücuttaki bakterilere, virüslere veya diğer yabancı maddelere tepki verir. Vücuttaki yabancı maddeleri yok etmek için beyaz kan hücreleriyle birlikte çalışırlar. PNH’li bireylerde kompleman sistemi, normalde kan hücrelerini kompleman sisteminin aktivitesinden koruyan GPI bağlantılı proteinlerin eksikliği nedeniyle yanlışlıkla “PNH” kan hücrelerini yok eder.
Bilinen bir nedeni olmayan intravasküler hemoliz semptomları (örn. hemoglobinüri, anormal derecede yüksek serum LDH konsantrasyonu) olan kişilerde PNH tanısından şüphelenilebilir. Kapsamlı bir klinik değerlendirmeye, ayrıntılı hasta geçmişine ve çeşitli özel testlere dayanarak tanı konulabilir. PNH’den şüphelenilen kişiler için ana teşhis testi, PNH hücrelerini (GPI bağlantılı proteinleri eksik olan kan hücreleri) tanımlayabilen bir kan testi olan akış sitometrisidir.
PNH tedavisi, her bireyde mevcut olan spesifik semptomlara yöneliktir ve çeşitli farklı tedavi seçeneklerini içerir.
2007 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), eculizumab’ı (Soliris) PNH tedavisi olarak onayladı. Bu, bu bozukluk için onaylanan ilk ilaçtır. Eculizumab PNH’yi iyileştirmez ancak kırmızı kan hücrelerinin parçalanmasını durdurur ve tromboz riskini azaltabilir ve genel yaşam kalitesini iyileştirebilir. Eculizumab, yanlışlıkla PNH kırmızı kan hücrelerini yok eden vücudun tamamlayıcı sistemini bloke ederek çalışır.
Vücudun doğal bağışıklık sisteminin bir kısmını bloke ettiği için eculizumab meningokokal enfeksiyon riskini artırır. Bu nedenle hastaların, eculizumab’ın ilk dozunu almadan en az iki hafta önce meningokok aşısı ile aşılanması gerekir. 2009 yılında Kanada’nın ulusal sağlık düzenleme kurumu Health Canada, Kanada’da PNH’li hastaların tedavisi için eculizumab’ı (Soliris) onayladı.
2018 yılında FDA, PNH hemolizinin tedavisi için ravulizumabı (Ultomiris) onayladı. Ravulizumab, eculizumab ile aynı şekilde çalışır ve klinik olarak eculizumab’dan daha aşağı olmadığı gösterilmiştir. Ravulizumab sekiz haftada bir, eculizumab ise iki haftada bir verilir.
2021’de FDA, PNH’li yetişkinleri tedavi etmek için pegcetacoplan’ı (Empaveli) onayladı. Komplemanın beşinci bileşenini (C5) bloke eden eculizumab ve ravulizumab ile karşılaştırıldığında pegcetacoplan, komplemanın üçüncü bileşenini (C3) bloke eder. Sonuç olarak, pegcetacoplan hem ekstravasküler hemolizi hem de intravasküler hemolizi bloke ederken, eculizumab ve ravulizumab intravasküler hemolizi bloke eder ancak ekstravasküler hemolizi engellemez.
Eculizumab veya ravulizumab tedavisine rağmen ekstravasküler hemoliz nedeniyle anemik kalan hastalar (özellikle transfüzyon gerekiyorsa) pegcetacoplan tedavisinden fayda görebilir. Pegcetacoplan haftada iki veya bazı durumlarda üç kez kendi kendine uygulanan subkutan infüzyon olarak verilir.
PNH için ek tedavi semptomatik ve destekleyicidir ve bireyin yaşına, genel sağlık durumuna, ilişkili bozuklukların varlığına, PNH’nin şiddetine ve altta yatan kemik iliği yetmezliğinin derecesine bağlı olarak değişir.
PNH’li bazı bireyler, kemik iliği, kemik iliğinde kırmızı kan hücresi üretimini (eritropoez) artırarak PNH’nin hemolitik anemisini telafi etmeye çalıştığında talep arttıkça folat arzının yeterli olmasını sağlamak için folik asit (folat) takviyeleri alır. Kırmızı kan hücresi tahribatı ve bunun sonucunda idrarda demir kaybı nedeniyle ortaya çıkabilen demir eksikliği olan kişilere ek demir verilmelidir.
Bazı doktorlar, hemoliz belirtileri gösteren bireylerin prednizon gibi steroidlerle tedavi edilmesi gerektiğini öne sürmektedir çünkü bu tedavinin kırmızı kan hücrelerinin yıkım hızını yavaşlattığına inanılmaktadır. Ancak prednizon gibi steroidlerle tedavi tartışmalıdır çünkü steroid tedavisi herkes için faydalı değildir ve özellikle tedaviye uzun süre devam edilirse ciddi yan etki potansiyeli taşır.
Kan pıhtılarının oluşumunu engelleyen ilaçların (antikoagülasyon tedavisi) uygulanması reçete edilebilir. Bazı kişiler uzun süreli antikoagülan tedaviye yerleştirilebilir. Bazı bireylerde düşük trombosit sayısına bağlı aşırı kanama riski nedeniyle kan sulandırıcı ilaç kullanımı sıkı bir şekilde kontrol edilmelidir.
Budd-Chiari sendromlu bireyler, kan pıhtılarını parçalamak veya eritmek için bazı ilaçların kullanıldığı trombolitik tedavi ile tedavi edilebilir. Bu tür bir tedavi, olumsuz olay riski (özellikle kanama) önemli olduğundan, bu ilaçların potansiyel yan etkilerinin yönetilmesinde deneyim gerektirir.
PNH’li bireyler için tek iyileştirici tedavi kemik iliği naklidir. Ancak morbidite ve mortalite riski nedeniyle ciddi kemik iliği yetmezliği veya tekrarlayan, yaşamı tehdit eden kan pıhtısı oluşumu gibi ciddi komplikasyonları olan kişilere ayrılmıştır. PNH tedavisinde en sık kullanılan kemik iliği transplantasyonunun spesifik formu, allojenik bir kemik iliği naklidir.
Allojeneik kemik iliği nakli sırasında, etkilenen bireyin kemik iliği genellikle kemoterapi, immünoterapi, radyasyon veya bazı kombinasyonlarla yok edilir ve yerine bir donörden alınan sağlıklı kemik iliği konur. Donör iliği vücuda intravenöz olarak nakledilir ve burada kemik iliğine gider ve sonunda yeni kan hücreleri üretmeye başlar. Kemik iliği nakli için en iyi eşleşme, aynı HLA tipine sahip bir kardeştir. Ancak bazı bireylerde ilgisiz, uyumlu bir donör arayışı gerekli olabilir. Kemik iliği nakli, altta yatan kemik iliği fonksiyon bozukluğunu tedavi edebilir ve kusurlu PNH kök hücrelerini ortadan kaldırabilir.
PNH hemolizine yönelik ilaç tedavilerinin, PNH’li birçok insanı etkileyen altta yatan kemik iliği fonksiyon bozukluğu üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Şiddetli kemik iliği yetmezliği olan kişiler immünsüpresif tedavi ile tedavi edilebilir. Edinilmiş aplastik anemisi olan kişiler, bağışıklık sisteminin aktivitesini baskılamak için bazı ilaçların kullanıldığı bu tedavi şekline olumlu yanıt vermiştir.
Bu tedavi şekli, kemik iliği yetmezliğinin hakim olduğu PNH vakalarında faydalı olabilir. İmmünsüpresif tedavi kemik iliği fonksiyonunu eski haline getirebilse de PNH klonunu ortadan kaldırmaz. Tek başına veya kombinasyon halinde verilen en yaygın kullanılan iki immün baskılayıcı ajan antitimosit globulin (ATG), siklosporin ve eltrombopagdır.
Kan hücresi sayımı düşük olan PNH’li bazı kişiler kan transfüzyonu ile tedavi görebilir. Bu tedavi anemiyi düzeltmek için kırmızı kan hücresi nakli, ciddi kanamayı tedavi etmek veya önlemek için trombosit nakli ve enfeksiyonları tedavi etmek veya önlemek için antibiyotik verilmesinden oluşur. Kemik iliği nakli için uygun olan etkilenen bireylere mümkünse kan nakli yapılmamalıdır çünkü kan nakilleri başarılı nakil şansını azaltır.
PNH’li bazı bireyler, insan yapımı (sentetik) büyüme faktörleriyle tedavi görebilir. Büyüme faktörleri normalde vücutta bulunan ve kemik iliğini kan hücreleri üretmesi için uyaran proteinlerdir. Eritropoietin (EPO), böbrekler tarafından üretilen ve kemik iliğini kırmızı kan hücreleri oluşturması için uyaran bir büyüme faktörüdür. Epogen, Procrit ve Aranesp eritropoietin formlarıdır. Kırmızı kan hücresi büyüme faktörleriyle tedavi, kan nakli ihtiyacını azaltabilir.
Düşük düzeyde beyaz kan hücresi olan PNH’li bireyler, kemik iliğini granülositler (bakteriyel enfeksiyonlarla savaşan bir tür beyaz kan hücresi) üretmesi için uyaran granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) gibi büyüme faktörlerini alabilir. PNH’li bazı bireyler, kemik iliğini kırmızı kan hücreleri üretmesi için uyaran erkek hormonları olan androjenlerle tedavi görebilir. Danazol gibi androjen tedavisi anemi semptomlarının iyileşmesine yardımcı olabilir.
