Lökosit Adezyon Eksikliği Sendromları Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Teşhisi, Tedavisi
Lökosit adezyon eksikliği (LAD) sendromları, bağışıklık sistemini etkileyen bir grup nadir hastalıktır. LAD sendromları, beyaz kan hücrelerinin (lökositlerin) nasıl tepki verdiğini ve yara veya enfeksiyon bölgesine nasıl gittiğini etkileyen kusurlarla karakterize edilir.
Haber Merkezi / Lökosit adezyon sendromunun üç farklı tipi tanımlanmıştır. LAD sendromlarının spesifik semptomları ve şiddeti kişiden kişiye değişir. Etkilenen tüm bireylerde tekrarlayan bakteriyel ve fungal enfeksiyonlara karşı artan bir duyarlılık gelişir. Mevcut spesifik alt tipe bağlı olarak ek semptomlar ortaya çıkabilir.
LAD sendromlarına, beyaz kan hücrelerinin kan dolaşımından enfeksiyon veya iltihap bölgesine gitmesi için gerekli olan belirli proteinlerin oluşturulmasına yönelik talimatlar içeren spesifik genlerdeki mutasyonlar neden olur. Şiddetli LAD formlarına sahip bireylerde bu proteinler neredeyse tamamen yok olabilir. LAD sendromlarının daha hafif formlarına sahip bireylerde bu proteinlerin seviyeleri yetersizdir, ancak bir miktar kalıntı protein aktivitesi korunur.
LAD sendromlarının semptomları, mevcut alt tipe, kalıntı protein aktivitesinin miktarına ve ek faktörlere bağlı olarak kişiden kişiye büyük ölçüde değişebilir. LAD sendromları, bireylerin gelişen enfeksiyonlara karşı anormal derecede duyarlı olmasına neden olan birincil immün yetmezlik bozukluklarıdır. Etkilenen bireylerde ayrıca yüksek seviyelerde beyaz kan hücreleri (lökositoz) bulunur.
Lökosit Adezyon Eksikliği Tip I: LAD I semptomları kişiden kişiye değişebilir. Bazı kişilerde, yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilecek ciddi bir bozukluk türü vardır; diğer bireyler daha hafif bir forma sahiptir. LAD I genellikle tekrarlayan, sıklıkla şiddetli bakteriyel enfeksiyonlar ve göbek kordonunun gecikmiş ayrılmasıyla karakterize edilir. Mantar enfeksiyonları da yaygındır. Bakteriyel ve mantar enfeksiyonları çoğunlukla cildi ve mukoza zarlarını (mukozal yüzeyler) etkiler.
Enfeksiyon bölgesinde irin oluşumunun olmaması, lökosit yapışma eksikliğini gösterebilecek önemli bir özelliktir. Göbek kordonunun gecikmeli olarak ayrılması sıklıkla göbek kordonu kütüğünün enfeksiyonu (omfalit) ile birlikte ortaya çıkar. LAD I’de tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar genellikle doğumdan kısa süre sonra gelişir ve birçok vakada yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilir. LAD I’in daha hafif formuna sahip bireylerde enfeksiyonlar daha az ve daha hafiftir.
Bebeklikten sonra, etkilenen çocuklarda dişleri çevreleyen ve destekleyen dokularda ilerleyici iltihaplanma (periodontitis) ve diş etlerinde iltihaplanma (diş eti iltihabı) gelişebilir. Periodontitis sonunda diş kaybına neden olabilir. Ameliyat veya travmadan kaynaklanan yaraların iyileşmesi yavaştır (yara iyileşmesi gecikir) ve yara izi kalma olasılığı daha yüksek olabilir. Etkilenen bireylerde çevredeki bölgede yaralar da gelişebilir.
Lökosit Adezyon Eksikliği Tip II: LAD II’li bebeklerde tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar gelişir. Ancak enfeksiyonlar ve komplikasyonları genellikle LAD I’li bebeklerde görülenlerden daha hafiftir. Zatürre, kronik orta kulak enfeksiyonları (otitis media), dişleri çevreleyen ve destekleyen dokuların enfeksiyonu (periodontitis) ve alttaki dokuda lokalize enfeksiyon LAD II’de sıklıkla cilt yüzeyinde (selülit) ortaya çıkar.
Enfeksiyonlar genellikle yaşamı tehdit edici değildir ve sıklıkla ayakta tedavi bazında tedavi edilir. Enfeksiyon bölgesinde irin oluşumu görülmez. Genel olarak LAD II’deki enfeksiyonların sıklığı, etkilenen bireyler üç yaşına geldikten sonra azalır. Etkilenen bireyler yaşlandıkça ciddi periodontitis ana enfeksiyon komplikasyonu haline gelir.
LAD I’den farklı olarak LAD II’li bebeklerde göbek kordonunun ayrılmasında bir gecikme yaşanmaz. LAD II’li bireylerin, Bombay (hh) kan grubu adı verilen benzersiz bir kan grubu da dahil olmak üzere, LAD I’de görülmeyen ek komplikasyonları vardır. LAD II’yi karakterize eden ek özellikler arasında sarkıklığa (hipotoni) neden olan azalmış kas tonusu, belirgin yüz özellikleri, ciddi zeka geriliği ve kısa boyla sonuçlanan ciddi büyüme eksiklikleri yer alır.
LAD II, fukoz metabolizmasındaki birincil defekt nedeniyle konjenital glikosilasyon tip IIc bozukluğu olarak da bilinebilir.
Lökosit Adezyon Eksikliği Tip III: LAD III’lü bireylerde, LAD I’li bireylerde görülene benzer bir enfeksiyon seyri izleyen tekrarlayan bakteriyel ve fungal enfeksiyonlar bulunur. Bununla birlikte, bu etkilenen bireylerde yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilecek kanama eğilimi de vardır. LAD III’ün kanama komplikasyonu, pıhtılaşma için gerekli kan hücrelerinin (trombositler) bozulmuş fonksiyonu ile karakterize edilen, Glanzmann trombastenisi olarak bilinen nadir bir bozukluğa benzemektedir.
Etkilenen bireylerin özellikle cerrahi işlemlerden sonra kolayca ve bol miktarda kanama eğilimi vardır. Diğer semptomlar arasında kolay morarmaya yatkınlık, burun kanaması (burun kanaması), diş eti kanaması (diş eti kanaması) ve/veya deri altında kanamanın (deri altı) neden olduğu deride büyük kırmızı veya mor renkli lekeler yer alabilir. Kanama sorunu genellikle doğumda başlar.
Bir zamanlar LAD I varyantına sahip olarak sınıflandırılan bireylerin (benzer hastalık ekspresyonu nedeniyle) artık LAD III’e sahip olduğu kabul edilmektedir çünkü LAD III’ün altta yatan genetik nedeni, LAD I’in altta yatan genetik nedeninden farklıdır.
Lökosit adezyon sendromları nadir görülen genetik bozukluklardır. LAD I, ITGB2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. LAD II, SLC35C1 geninin mutasyonlarından kaynaklanır . LAD III’teki genetik kusur, tüm integrinlerin aktivasyonu için gerekli bir protein olan Kindlin 3 genindeki bir mutasyondur. İntegrin aktivasyonunun olmaması, lökositlerin ve trombositlerin endotele bağlanma yeteneğini etkiler. Bazı durumlarda, integrin aktivasyonunda önemli olan başka bir protein olan CalDAGGEF1 geninde de bir mutasyon vardır.
LAD I, LAD II ve III’e neden olan mutasyonların her biri otozomal resesif özellikler olarak kalıtsaldır. Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özelliğe ait genlerin birleşimiyle belirlenir. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin aynı özellik için anormal bir genin iki kopyasını, her bir ebeveynden birer tane olmak üzere miras almasıyla ortaya çıkar.
Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni miras alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin hem değiştirilmiş geni geçirme hem de etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Yakın akraba (akraba) olan ebeveynlerin her ikisinin de aynı anormal geni taşıma şansı, akraba olmayan ebeveynlere göre daha yüksektir, bu da resesif genetik bozukluğu olan çocuk sahibi olma riskini artırır.
LAD sendromları birincil immün yetmezlik bozuklukları olarak sınıflandırılır. Bağışıklık sistemi vücudu bakterilerden, virüslerden, parazitlerden ve diğer yabancı, zararlı maddelerden korur. Beyaz kan hücreleri (lökositler) bağışıklık sisteminin bir parçasıdır. Beyaz kan hücreleri sürekli olarak hastalık, enfeksiyon veya yaralanma belirtileri arar. Normalde beyaz kan hücreleri kan dolaşımında dolaşır.
Bir enfeksiyon veya yabancı madde tespit ettiklerinde, beyaz kan hücreleri vücudu korumak için enfeksiyon veya iltihap bölgesine doğru yarışır. Beyaz kan hücreleri, yabancı maddeleri kendileri yutarak veya zararlı maddeleri yok eden benzersiz antikorlar üreterek yok edebilir. Nötrofil adı verilen spesifik bir beyaz kan hücresi türü, LAD sendromlarında en sık etkilenir. Nötrofillerin ana rolü vücudu bakteri ve mantarlara karşı korumaktır.
Beyaz kan hücreleri, bazen yapışma kademesi olarak adlandırılan karmaşık bir süreç yoluyla vücuttaki iltihap veya enfeksiyon bölgesine gider (göç eder). Bu süreç birkaç kesin adım gerektirir. Bu adımlar, beyaz kan hücrelerinin, kan damarlarının iç yüzeyini (endotel) kaplayan ince hücre katmanına bağlanmasını, beyaz kan hücrelerinin endotel boyunca yuvarlanmasını, lökosit aktivasyonunu ve sonunda beyaz kan hücrelerinin bağlanmasını (yapışma) içerir. doğrudan endotele gider. Sonuçta, beyaz kan hücreleri endotelden kan damarı duvarı boyunca çevredeki dokuya doğru hareket eder ve sonunda vücudu korumak için enfeksiyon veya iltihap bölgesine gider.
Beyaz kan hücrelerinin endotele bağlanabilmesi, yuvarlanabilmesi ve yapışabilmesi (yapışabilmesi) için proteinler gibi spesifik kimyasallar gereklidir. LAD sendromlu bireylerde bu proteinler yeterli düzeyde değildir ve beyaz kan hücreleri endotele bağlanamaz, yuvarlanamaz veya yapışamaz. Bu nedenle LAD sendromlu bireylerin beyaz kan hücreleri enfeksiyon veya iltihaplanma bölgesine ulaşamaz.
LAD I’e neden olan ITGB2 geni, CD18 olarak bilinen bir proteinin yaratılmasına (kodlanmasına) yönelik talimatlar içerir . CD18, integrin veya hücre yüzeyi proteininin bir alt birimidir ve normalde beyaz kan hücrelerinin yüzeyinde bulunur. ITGB2 genindeki mutasyonlar, kusurlu CD18 veya yetersiz CD18 düzeyleriyle sonuçlanır. Yeterli düzeyde fonksiyonel CD18 olmadan, beyaz kan hücreleri endotele yapışamaz (yapışamaz). Nadir durumlarda, CD18 normal şekilde ifade edilir ancak spesifik bir ITGB2 mutasyonu nedeniyle protein işlevsizdir. Bu vakalara LAD I varyantı denir.
Beyaz kan hücrelerinin endotel boyunca yuvarlanması için spesifik proteinler de gereklidir. LAD II’li bireyler bu proteinlerin yeterli seviyelerine sahip değildir. SLC35C1 geni, vücutta belirli bir şekeri (fukoz) taşımak için gerekli olan bir enzimin (GPD-fukoz taşıyıcısı) oluşturulması (kodlanması) için talimatlar içerir. Fukoz, CD15 (sialil Lewis x antijeni) olarak bilinen bir karbonhidrat yapısının, endotel üzerinde bulunan selektin adı verilen bir protein tipine (glikoprotein) bağlanması için gereklidir. Bu işlem, beyaz kan hücrelerinin endotel boyunca yuvarlanabilmesi için gereklidir. LAD II’de beyaz kan hücreleri endotel boyunca ilerleyemediği için endotele yapışamazlar ve enfeksiyon ve inflamasyon bölgesine gidemezler.
Kapsamlı bir klinik değerlendirmeye, ayrıntılı bir hasta geçmişine, karakteristik bulguların tanımlanmasına ve tam kan sayımı (CBC) gibi çeşitli testlere dayanarak LAD sendromu tanısından şüphelenilir. CBC, nötrofil (nötrofil) olarak bilinen bir tür beyaz kan hücresinin ve ayrıca lenfositlerin yüksek seviyelerini tespit edebilir. Tekrarlayan yumuşak doku enfeksiyonları ve çok yüksek beyaz kan hücresi sayımı (lökositoz) olan herhangi bir bebekte LAD I tanısı dışlanmalıdır.
LAD I veya LAD II veya III tanısı, bu bozukluklara neden olan ITGB2, SLC35C1 veya FERMT3 genlerinin karakteristik mutasyonlarını ortaya çıkarabilen moleküler genetik test yoluyla doğrulanabilir . Moleküler genetik testler klinik olarak mevcuttur.
Kesin moleküler kusurun zaten tespit edildiği ailelerde doğumdan önce teşhis (doğum öncesi teşhis) mümkündür. Koryon villus biyopsisi olarak bilinen bir test yapılır. Koryonik villus plasentada bulunan ince, saç benzeri yapılardır. Koryonik villus hücreleri, fetusun hücrelerinde bulunan aynı genetik materyali içerir. Plasentadan bir doku örneği alınır ve o ailede LAD I, LAD II veya LAD III’e neden olan spesifik genetik mutasyonun varlığını tespit etmek için incelenir. LAD II, hastalıkla ilişkili karakteristik kan grubunun tanımlanmasıyla doğumdan önce de tespit edilebilir. Bu yaklaşık 20. gebelik haftasında mümkündür.
LAD sendromlarının tedavisi, her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavinin ana yönü, LAD sendromu bozukluklarıyla ilişkili tekrarlanan karakteristik enfeksiyonları tedavi etmek için antibiyotik tedavisidir. Akut enfeksiyon atakları sırasında hızlı antibiyotik tedavisi şarttır. LAD I veya LAD II’nin orta veya hafif formları olan kişiler genellikle konservatif tedaviye yanıt verir ve akut atakların derhal tedavisine yanıt verir. Daha ciddi LAD I formlarına sahip bazı kişiler için önleyici (profilaktik) antibiyotik tedavisi gerekli olabilir.
LAD I’li hastalarda doku nötrofillerinin yokluğunda, IL-23/IL-17 ekseninin inhibisyonu yetersizdir, bu da düzensiz bir hiperinflamatuar yanıtla sonuçlanır ve bu da kronik inflamasyona yol açar. LAD I hastalarında bu süreç özellikle diş etlerinde önemlidir ancak bu hastaları sıklıkla etkileyen, zayıf iyileşen kutanöz yaralarda da rol oynayabilir. Bir vaka raporu, LAD I’li bir hastada IL-12 ve IL-23 tarafından paylaşılan p40 alt ünitesini bağlayan bir monoklonal antikor olan ustekinumabın periodontitis ve sakral yarada dramatik iyileşme ile birlikte in vivo faydalı etkilerini açıkladı.
Bazı durumlarda yaşamı tehdit eden enfeksiyon komplikasyonlarını tedavi etmek için beyaz kan hücresi (granülosit) transfüzyonu gerekebilir. Olumsuz yan etki olasılığı nedeniyle, beyaz kan hücresi transfüzyonları nadiren kullanılır ve yalnızca diğer tüm tedavi seçeneklerinin başarısız olduğu ciddi vakalarda kullanılır. Şiddetli kanama atakları yaşayan LAD III’lü bireyler için kan nakli gereklidir. Diğer tedaviler semptomatik ve destekleyicidir.
