Jüvenil Miyelomonositik Lösemi Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Teşhisi, Tedavisi

Jüvenil miyelomonositik lösemi (JMML), kan kanserinin nadir görülen bir şeklidir. JMML ağırlıklı olarak küçük çocukları etkiler ve çoğunlukla 4 yaşın altındaki çocuklarda gelişir. Etkilenen çocukların erkek/kadın oranı 2-3:1’dir.

Haber Merkezi / Bozukluk, monositler olarak bilinen spesifik bir beyaz kan hücresi tipinin olgunlaşmamış formunun kontrolsüz büyümesi ile karakterize edilir. Bu anormal hücreler kemik iliğinde birikerek diğer sağlıklı hücreleri geride bırakır. Kemik iliği, büyüyen ve sonunda kırmızı kan hücrelerine, beyaz kan hücrelerine ve trombositlere dönüşen özel hücreler (hematopoietik kök hücreler) üretir.

Bu hücreler vücutta dolaşmak ve belirli işlevleri yerine getirmek için kan dolaşımına salınır. Kırmızı kan hücreleri vücuda oksijen sağlar; beyaz kan hücreleri vücudun enfeksiyonla savaşmasına yardımcı olur; ve trombositler vücutta kanamayı durdurmak için pıhtı oluşmasını sağlar. Anormal hücreler kemik iliğinde biriktiğinde bu sağlıklı kan hücrelerinin üretimini ve işlevini etkileyebilir. JMML hücreleri akciğerler, deri, karaciğer ve bağırsaklar da dahil olmak üzere vücudun diğer organlarında birikebilir.

JMML agresif ve tedavisi zor bir hastalıktır ancak şu anda vakaların yaklaşık %50’sinde tedavi edilmektedir. Şu anda çoğu hasta için tek etkili tedavi allojenik hematopoietik kök hücre naklidir (HSCT). JMML’nin altında yatan kesin nedenler bilinmemektedir, ancak neredeyse tüm hastalarda kan hücrelerinin içindeki bir RAS genindeki veya DNA’sındaki DNA’yı değiştiren bir mutasyon olacaktır. Ras proteinlerinin aktivasyon seviyelerini kontrol eden bir gen.

Aşağıdaki semptomlar JMML’de ortak olmasına rağmen, etkilenen çocuklar potansiyel olarak bu semptomları herhangi bir kombinasyonda sergileyebilirler. Bireysel vakalar arasında spesifik semptomlar ve bulgular farklılık gösterebilir. Semptomlar haftalar veya aylar süren bir süre içinde gelişebilir.

Solgunluk, yorgunluk, halsizlik, ateş ve kuru öksürük JMML’nin yaygın belirtileridir. Solgunluk özellikle cildin anormal solgunluğu olarak tanımlanır. Bazı durumlarda, etkilenen çocuklarda karaciğer ve/veya dalak anormal derecede büyüyebilir (hepatosplenomegali), bu da karın şişliğine (şişmiş) neden olabilir ve nefes almada zorluk ve iştahsızlıkla sonuçlanabilir. Karaciğer hafif veya belirgin şekilde büyümüş olabilir, ancak dalak genellikle belirgin şekilde büyümüştür. Anormal derecede genişlemiş lenf düğümleri (lenfadenopati) de ortaya çıkabilir.

JMML’li çocuklarda belirli semptomlar, kanser hücrelerinin sağlıklı hücreleri geride bırakması nedeniyle anormal kemik iliği fonksiyonundan kaynaklanabilir. Anemi, dolaşımdaki kırmızı kan hücrelerinin seviyeleri düşük olduğunda ortaya çıkar ve solgunluk, yorgunluk, bulantı ve baş dönmesi ile ilişkili olabilir. Trombositopeni, düşük düzeyde trombosit olduğunda ortaya çıkar ve ciltte, ağızda ve burunda kolay morarma ve kanamaya neden olur. JMML’li bireylerde çok fazla beyaz kan hücresi olmasına rağmen, bu hücreler normal şekilde çalışmaz ve etkilenen çocuklarda bronşit ve bademcik iltihabı gibi tekrarlayan enfeksiyonlar gelişebilir.

JMML’li çocuklarda iştah azalması, zayıf kilo alma, sinirlilik ve gelişememe de ortaya çıkabilir. Etkilenen bazı çocuklarda ciltte kahve rengi pürüzsüz lezyonlar olan cafe au lait lekeleri ve kabarık benekli lezyonlarla karakterize kırmızı bir döküntü olan makülopapüler döküntü gelişebilir. Nadiren bu döküntüler lösemi hücrelerinin deriye sızmasını temsil eder. Etkilenen çocuklarda kemik ve eklem ağrıları da rapor edilmiştir.

Çok nadir durumlarda, spesifik gen mutasyonlarına sahip bazı çocuklarda durumlarının kendiliğinden düzeldiği görülmüştür. Ne yazık ki bu hastaları tanı anında tespit etmek oldukça zordur. JMML’nin altında yatan kesin neden bilinmemektedir. Araştırmacılar kanserle sonuçlanabilecek birçok faktör hakkında daha fazla bilgi edinmek için devam eden temel araştırmalar yürütüyorlar.

JMML dahil kanserli bireylerde, onkogenler veya tümör baskılayıcı genler olarak bilinen bazı hücrelerin yapısındaki ve yönelimindeki anormal değişiklikler nedeniyle maligniteler gelişebilir. Onkogenler hücre büyümesini kontrol eder; tümör baskılayıcı genler hücre bölünmesini kontrol eder ve hücrelerin uygun zamanda ölmesini sağlar.

Bu genlerdeki değişikliklerin spesifik nedeni bilinmemektedir. Ancak mevcut araştırmalar, vücudun genetik kodunun taşıyıcısı olan DNA’daki (deoksiribonükleik asit) anormalliklerin, hücresel malign dönüşümün temelini oluşturduğunu göstermektedir. JMML’li hastaların çoğunda, bu anormal genetik değişikliklerin bilinmeyen nedenlerle (ara sıra) kendiliğinden ortaya çıktığı görülmektedir.

JMML’ye neden olan DNA mutasyonları, çeşitli kromozomlar üzerinde yer alan çeşitli farklı genlerle ilişkilendirilmiştir. Bu genetik mutasyonların çoğu yaşam boyunca edinilir, yalnızca kanser hücrelerinde bulunur ve etkilenen bireyin çocuklarına aktarılmaz. JMML’de vakaların yaklaşık %20-25’i, onkogenlerin RAS geninde mutasyon vardır. CBL genindeki mutasyonlar vakaların yaklaşık %10-15’inde görülür.

Vakaların yaklaşık %10’unda tanımlanabilir bir gen mutasyonu yoktur. PTPN11 geninin mutasyona uğramış bir kopyasını taşır. Bu çocuklar, bu genin diğer (normal) kopyasına zarar veren veya onu tamamen silen bir mutasyona yakalandıklarında JMML geliştirme riski altındadırlar. Vakaların yaklaşık %35’inde NF1 genlerinde mutasyon vardır. NF1 bir tümör baskılayıcı gendir ve bazı çocuklar bu gende nörofibromatozis tip 1’e (NF1) neden olan bir mutasyonla doğarlar. NF1’li çocuklarda JMML riski büyük ölçüde artar çünkü hücrelerinin tümü NF1.

JMML’li çocuklarda kromozom yapısı veya sayısında anormallikler (sitogenetik anormallikler) de rapor edilmiştir. Çocukların yaklaşık %30’unda 7. kromozomda silinme vardır. Bazı çocuklarda ek kromozomal anomaliler de rapor edilmiştir. Bu kromozomal anomalilerle ilişkili spesifik genler bilinmemektedir.

Son birkaç yılda çeşitli araştırma grupları, NF1 dışında genlerde ek mutasyonlara (ikincil mutasyonlar da denir) sahip hastaların olduğunu göstermiştir. PTPN11, CBL veya RAS’de yalnızca tek mutasyona sahip hastalara kıyasla tedavi şansı daha düşüktür. Özellikle, SETBP1 adı verilen bir gen, JMML hastalarının yaklaşık dörtte birinde mutasyona uğramıştır ve bu çocukların nüksetme ve ölüm ihtimalinin daha yüksek olduğu görülmektedir.

NF1 görülme sıklığı 3000’de 1 ile en sık görülen ailesel kanser sendromudur. Etkilenen kişilerde sinirlerde ve ciltte çok sayıda kanserli olmayan (iyi huylu) tümörler (nörofibromlar) ve ciltte renklenmenin azaldığı veya arttığı alanlar gelişir. Café-au-lait lekeleri nörofibromatozis tip 1’de sık görülür. Ancak bu bulguların birçoğu çok küçük çocuklarda bulunmayabilir. Bu bozukluk hakkında daha fazla bilgi edinmek için NORD Nadir Hastalıklar Veritabanında arama terimi olarak “nörofibromatozis”i seçin.

Diğer genetik bozukluklar da JMML ile ilişkilidir. Çoğu zaman PTPN11 genindeki mutasyonların neden olduğu Noonan sendromlu bazı çocuklar, yaşamın ilk yılında JMML benzeri bir bozukluk geliştirebilir. Noonan sendromu, ayırt edici yüz özellikleri, kalp anormallikleri, iskelet malformasyonları ve büyüme geriliği ile karakterizedir. Noonan sendromuyla ilişkili JMML, sporadik JMML’den daha erken ortaya çıkar ve bebeklik döneminde ortaya çıkabilir. Ek olarak, JMML benzeri bu bozukluk genellikle 1 yaşına gelindiğinde tedavisiz (kendiliğinden) iyileşir.

CBL mutasyonları germ hattı olayları (yavrulara aktarılabilen mutasyonlar) olarak ortaya çıkabilir ve bu durumlarda etkilenen çocuklarda büyümede bozulma, gelişimsel gecikmeler ve testislerin skrotuma inme başarısızlığı (kriptorşidizm) gibi ek semptomlar görülebilir. CBL mutasyonları olan çocuklar aynı zamanda yüksek oranda kendiliğinden JMML çözünürlüğüne sahiptir. Bununla birlikte, bu bireylerde, kan damarlarının iltihaplanması ile karakterize edilen ve damarların zayıflamasına, daralmasına veya yaralanmasına yol açabilen ciddi bir durum olan vaskülit gelişme riski yüksektir.

JMML tanısı, karakteristik semptomların tanımlanmasına, ayrıntılı hasta geçmişine, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye ve çeşitli özel testlere dayanmaktadır. JMML tanısı genellikle diğer koşullar ekarte edildikten sonra düşünülür.

JMML olduğundan şüphelenilen kişiler için farklı tanı kriterleri kümeleri oluşturulmuştur. Bu tür kriterler sıklıkla revize edilir ve güncellenir ve aynı anda birden fazla kriter seti mevcut olabilir. Ortak bir kriter grubu, büyük bir dalağın varlığı, Philadelphia’nın yokluğu dahil olmak üzere JMML tanısı için gerekli olan beş bulguyu listelemektedir BCR/ABL1 füzyon geni (bu anormallik, kronik miyeloid lösemi dahil çeşitli kanser türleri ile ilişkilidir); 1.000/μL’den büyük mutlak monosit sayısı; ve kemik iliğinde %20’den az patlama.

Ek olarak, bir hastanın kategori 2’den bir kriteri karşılaması gerekir: RAS, ‘de somatik bir mutasyon NF1, PTPN11 veya CBL, klinik tanı veya NF1 veya monozomi 7. Hasta kategori 2’deki kriterleri karşılamıyorsa, kategori 3’ten aşağıdakilerden ikisi yeterlidir: Beyaz kan hücresi sayımı >; 10.000/uL, dolaşımdaki miyeloid patlamalar, artmış fetal hemoglobin, herhangi bir sitogenetik anormallik veya miyeloid progenitör hücrelerin sitokin granülosit makrofaj koloni uyarıcı faktöre (GM-CSF) karşı aşırı duyarlılığı.

JMML’nin tedavisi uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabasını gerektirir. Çocuk doktorları, çocuklarda kanser tanı ve tedavisi konusunda uzmanlaşmış hekimler (pediatrik onkologlar), kan hastalıklarının tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış hekimler (hematologlar), cerrahlar, onkoloji hemşireleri ve diğer sağlık profesyonellerinin sistematik ve kapsamlı bir planlama yapmaları gerekebilir. çocuğun tedavisini etkiler.

JMML’li bireyler ve aileleri, teşhisten sonra ve tedaviden önce danışmanlık almaya teşvik edilir çünkü teşhis kaygıya, strese ve aşırı psikolojik sıkıntıya neden olabilir. Etkilenen bireyler ve aileleri için hem profesyonel olarak hem de destek grupları aracılığıyla psikolojik destek ve danışmanlık önerilmektedir.

Tarihsel olarak çoğu kemoterapötik rejimin JMML tedavisinde sınırlı başarısı olmuştur. Kanser hücrelerini öldürmek için birden fazla kanser ilacının kullanılması anlamına gelen kombinasyon kemoterapisi, bir hastayı allojeneik hematopoietik kök hücre nakli için hazırlarken başlangıçta bozukluğu kontrol altında tutmak amacıyla JMML’li çocukları tedavi etmek için kullanılabilir. Bununla birlikte, nakil öncesi yüksek doz kemoterapinin kök hücre naklinin sonucunu iyileştirip iyileştirmediği kanıtlanmamıştır.

Şu anda potansiyel olarak iyileştirici tek seçenek, bir tür kemik iliği nakli olan allojenik hematopoietik kök hücre naklidir. Hematopoietik kök hücreler, kemik iliğinde bulunan ve farklı türde kan hücreleri (örneğin kırmızı kan hücreleri, beyaz kan hücreleri, trombositler) üreten özel hücrelerdir. Allojeneik kök hücre naklinde JMML hücrelerini öldürmek için yoğun kemoterapi verilir.

Ancak sağlıklı kan hücreleri de etkilenir ve kemik iliği esasen yok olur. Etkilenen bireyler daha sonra başka bir kişiden, genellikle yakın uyumlu bir aile üyesinden veya kordon kanı birimleri dahil ilgisiz bir donörden bağışlanan kök hücreleri alır. Nakledilen hücreler, sağlıklı kan hücreleri üretmeye başlayacakları kemik iliğine gider. Kök hücre nakilleri, JMML’li bireylerin beyaz kan hücrelerinin doğal genetik kusurunu düzeltme potansiyeline sahiptir. Ancak kök hücre nakilleri ciddi, hatta yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilir.

Greft reddi ve graft-versus-host hastalığı, kemik iliği nakilleri de dahil olmak üzere herhangi bir nakil prosedürünün potansiyel komplikasyonlarıdır. Kemik iliği naklinden kaynaklanan graft-versus-host hastalığının komplikasyonları hafiften yaşamı tehdit eden boyutlara kadar değişebilir. İlaçlar, graft reddini veya graft-versus-host hastalığını önlemek veya tedavi etmek için kullanılabilir.

Hematopoietik kök hücre nakli yapılan JMML’li çocukların yaklaşık %50’sinde uzun süreli remisyon elde edilecektir. Ancak vakaların yaklaşık %35-40’ında genellikle ilk yıl içinde hastalığın tekrarlaması meydana gelecektir. Bu durumlarda ikinci bir kök hücre nakli yapılabilir ve birçok kişiye faydalı olduğu kanıtlanmıştır.

JMML’li bazı bireylere, tedavi planlarının bir parçası olarak dalağın cerrahi olarak çıkarılması (splenektomi) uygulanmıştır. Ancak bu işlemin gerekliliği ve faydası tartışmalıdır. Bazı araştırmacılar dalağın, nüksetme için potansiyel bir kaynak olabilecek lösemik hücreleri barındırdığına inanıyor. Ancak dalağın alınmasının enfeksiyon riskini artırdığı ve hastalığın kesin iyileşme olasılığı açısından istatistiksel olarak hiçbir faydası olmadığı gösterilmiştir. Semptomatik rahatlama için klinik olarak endike olmadığı sürece, nakil öncesi splenektomi genellikle önerilmez.

Ek tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Örneğin enfeksiyonların önlenmesine veya bunlarla mücadeleye yardımcı olmak için antibiyotikler verilebilir.