Johanson – Blizzard Sendromu Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Teşhisi, Tedavisi

Johanson – Blizzard sendromu (JBS), vücudun birçok organ sistemini etkileyen son derece nadir görülen bir genetik hastalıktır. Birçok semptom doğumda (konjenital) veya erken çocuklukta mevcuttur. JBS ile ilişkili potansiyel özelliklerin ve fiziksel bulguların yelpazesi geniş ve çeşitlidir ve bir kişiden diğerine önemli ölçüde farklılık gösterebilir. 

Haber Merkezi / Bununla birlikte, karakteristik özellikler arasında pankreasın anormal gelişimine (pankreas yetmezliği) bağlı olarak yağların ve diğer besin maddelerinin bağırsaklardan yetersiz emilimi (malabsorbsiyonu); Yaşamın ilk yıllarında beklenen oranda büyüyememe ve kilo alamama (gelişememe), boy kısalığına katkıda bulunma; kalıcı dişlerin anormallikleri; küçük “gaga şeklinde” bir burun da dahil olmak üzere kafatası ve yüz (kraniyofasiyal) bölgede belirgin anormallikler; ve/veya değişen derecelerde zihinsel engellilik. JBS, UBR1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır . Bu genetik mutasyon otozomal resesif bir özellik olarak kalıtsaldır.

JBS ile ilişkili özellikler ve fiziksel bulgular kişiden kişiye büyük ölçüde farklılık gösterebilir. Etkilenen bireylerin aşağıda tartışılan semptomların tümüne sahip olmayabileceğini unutmamak önemlidir. Bununla birlikte, pankreas yetersizliği, diş anormallikleri ve burnun karakteristik şekli, etkilenen bireylerin hemen hemen hepsinde bulunur. JBS’nin şiddeti de değişebilir ve bazı bebeklerde, bebeklik döneminde yaşamı tehdit eden komplikasyonlar gelişebilir. Etkilenen bireyler, doktorları ve sağlık ekibiyle kendilerine özgü vakalar, ilgili semptomlar ve genel prognoz hakkında konuşmalıdır.

JBS’li bebeklerin doğumda tipik olarak belirgin kraniyofasiyal anormallikleri vardır. JBS ile ilişkili en çarpıcı, sabit kraniyofasiyal özellik, burun kanatlarının (nazal alae) yokluğu (aplazi) veya az gelişmişliği (hipoplazi) nedeniyle “gaga şeklinde” görünen alışılmadık derecede küçük bir burundur. Ek olarak, etkilenen bazı bebeklerde küçük, az gelişmiş bir üst çene (maksiller hipoplazi), küçük sivri bir çene, uzun, dar bir üst dudak ve mikrosefali (çocuğun baş çevresinin yaşına göre beklenenden daha küçük olduğu bir durum) bulunabilir. cinsiyet. 

Etkilenen bazı bebeklerde, göz kapaklarının iç köşelerinde, gözyaşlarının normal olarak aktığı küçük açıklıklar (lakrimal punkta aplazisi) ve/veya gözyaşlarını burun yolunun iç açıklığından doğrudan cilt yüzeyine taşıyan anormal bir geçit bulunmayabilir. (nasolakrimo-kütanöz fistül). Bazı durumlarda yarık dudak ve damak ve burun bölgesinden alt göz kapağına kadar uzanan yan yüz yarıkları dahil olmak üzere daha şiddetli yüz yarıkları gözlemlenmiştir.

JBS’li bebeklerde düşük doğum ağırlığı ve genel olarak zayıf kas tonusu (hipotoni) olabilir. Tedavi olmadan bebekler genellikle kilo alamazlar ve beklenen oranda büyümezler (gelişme geriliği). Sonunda, etkilenen bireyler kısa boy sergileyebilir. Etkilenen bebekler ve çocuklar ayrıca gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmada gecikmeler (gelişimsel gecikmeler) yaşayabilir ve değişen derecelerde zihinsel engellilik sergileyebilir. Zihinsel engellilik ortaya çıksa da bazı durumlarda zeka normaldir. İşitme kaybı veya sağırlık doğumda mevcut olabilir veya yaşamın ilerleyen dönemlerinde gelişebilir.

JBS ile ilişkili büyüme eksikliği malabsorbsiyon ve ekzokrin pankreas yetmezliği nedeniyle ortaya çıkabilir. Pankreas yetmezliği JBS’nin yaygın ve belirgin bir özelliğidir. Tedavi edilmezse pankreastaki bozulma ve malabsorbsiyon, hayatı tehdit eden komplikasyonlara neden olacak şekilde ilerleyebilir. Pankreas midenin arkasında bulunan küçük bir bezdir. Bağırsaklara giden ve sindirime yardımcı olan enzimleri salgılayan özel ekzokrin hücreler içerir. “Asiner hücreler” adı verilen pankreas hücreleri bu tür sindirim enzimlerini üretir. 

Ancak JBS’de etkilenen bireylerde yeterli sayıda düzgün işleyen asiner hücre yoktur ve pankreas dokusunun yerini anormal yağ birikimleri alabilir. Sonuç olarak, yiyecekleri parçalamak için gereken sindirim enzimlerinin miktarında bir eksiklik vardır (ekzokrin pankreas yetmezliği), bu da yağların ve diğer gerekli besin maddelerinin bağırsaklarda düzgün bir şekilde emilmesini (malabsorbsiyon) engeller.

JBS’li bireylerde bağırsak malabsorbsiyonu, aşırı miktarda yağ (steatore) ve diğer besin maddelerini içeren büyük, gevşek, kötü kokulu dışkılara neden olur. Pankreas yetersizliği, gelişme başarısızlığının yanı sıra belirli vitaminlerin (örn. A, D ve/veya E vitaminleri) eksikliğine, kronik anemiye, kanda düşük kalsiyum seviyelerine (hipokalsemi) ve ek beslenme eksikliklerine neden olabilir. Örneğin, etkilenen bebekler, kandaki protein seviyelerinin anormal derecede azalması (hipoproteinemi) ile karakterize edilen protein kaybı yaşarlar; bu da, cilt altındaki yumuşak doku katmanlarında vücut sıvılarının aşırı birikmesine (ödem) yol açar.

Tıp literatüründe yer alan bir raporda, JBS şüphesi olan bir bebekte pankreas yetmezliğine dair kanıt bulunmadığı belirtildi. Bazı araştırmacılar, pankreas kusurunun ilerleyici olabileceğine ve her durumda erken bebeklik döneminde tespit edilemeyebileceğine veya kolayca görülemeyebileceğine inanmaktadır.

Sonunda endokrin pankreas yetmezliğinin gelişmesi mümkündür. Endokrin hücreleri, vücutta özel işlevlere sahip çeşitli hormonları salgılayan pankreastaki hücrelerdir. İnsülin pankreasın en önemli hormonudur. Uygun insülin üretiminin olmaması diyabetle sonuçlanır.

JBS’li bebeklerin çoğunda saç ve saç derisinde de karakteristik anormallikler bulunabilir. Örneğin, genellikle sarı olan saç derisi alışılmadık derecede seyrek, kuru ve kaba olabilir. Etkilenen bebeklerde ayrıca kafatasının ön ve arka kısmındaki (ön ve arka fontaneller) yumuşak noktalar nedeniyle cilt ve saç eksikliği (aplasia kutis) görülebilir. Çoğu durumda, daha sonraki çocukluk döneminde, daha önce doğumda belirgin olan cilt çukurlarının bulunduğu kafa derisinde anormal kel lekeler (alopesi) de olabilir.

Etkilenen bebeklerin ve çocukların çoğunda dişlerde de belirgin anormallikler vardır. Süt dişleri (süt dişleri) anormal derecede küçük (mikrodonti), koni şeklinde ve geniş aralıklı, kısa, hatalı biçimlendirilmiş, düzensiz köklere sahip olabilir. İkincil (kalıcı) dişlerin çoğunluğu yoktur. Ortaya çıkan dişler anormal derecede küçük olabilir ve kısa, şekilsiz köklere sahip olabilir.

Etkilenen bireylerin yaklaşık yüzde 40’ında tiroid bezinin aktivitesinde anormal derecede azalma ve tiroid hormonlarının yetersiz üretimi (hipotiroidizm) görülür. Boynun tabanında bulunan tiroid bezi, metabolizma ve büyüme hızlarının düzenlenmesinde önemli bir rol oynayan hormonları (örneğin tiroksin) salgılar. Doğası gereği ilerleyici olma eğiliminde olan hipotiroidizmle ilişkili semptomlar genellikle çocukluk döneminde belirginleşir; ancak nadir durumlarda erken bebeklik döneminde ortaya çıkmaya başlayabilirler. Etkilenen bireylerde hipotiroidizm genel zayıflık ve yorgunluğa neden olabilir ve büyüme geriliğine ve zihinsel ve fiziksel aktivitenin koordinasyonunu gerektiren becerilerin kazanılmasında anormal gecikmelere (psikomotor gerilik) katkıda bulunabilir.

JBS’li bazı bebek ve çocuklarda, anüsün tamamen veya kısmen kapanmasına neden olan (imperfore anüs veya anal stenoz) anal membranın kalıcılığı ve dolayısıyla bağırsak içeriğinin normal geçişini engelleyen ek anormallikler bulunabilir. Bazı durumlarda, etkilenen bireylerde genital ve idrar (genitoüriner) yollarda da anormallikler bulunabilir. Etkilenen erkeklerde bu tür malformasyonlar, idrar açıklığının (meatus) penisin alt kısmına anormal yerleşimini (hipospadias) ve/veya anormal derecede küçük penisi (mikropenis) içerebilir. 

Etkilenen dişilerde vajinayı bölen anormal bir bölüm (çift veya bölmeli vajina), kısmen vajinal açıklığı çevreleyen deri kıvrımları içinde yer alan uzun organın olağandışı genişlemesi (klitoromegali), vajinayı ve içinden geçtiği boru şeklindeki yapıyı birleştiren anormal bir geçit bulunabilir. idrar dışarı atılır (üretrovajinal fistül) ve tek bir ürogenital açıklık (delik) bulunur. Ek olarak, bazı vakalarda, etkilenen erkek ve kadınlarda böbreklerde anormal şişlik (şişme) ve idrar birikmesi (hidronefroz) görülebilir.

JBS’li bebekler ve çocuklarda potansiyel olarak küçük, az gelişmiş meme uçları, göğüs içindeki belirli organların normal pozisyonunun tersine dönmesi (situs inversus), konjenital kalp defektleri, hipofiz bezinin azalmış fonksiyonu (hipopitüitarizm) gibi ek bulgular ve fiziksel özellikler gelişebilir. tekrarlanan enfeksiyonlara karşı anormal derecede yüksek duyarlılık. Konjenital kalp defektleri, kalbin üst veya alt odacıklarını ayıran fibröz bölümdeki (septum) “delikler”i (atriyal septal defektler [ASD’ler] veya ventriküler septal defektler [VSD’ler]) ve ayrıca kalp kasının zayıflamasını (kardiyomiyopati) içerebilir. . Hipopitüitarizm çok çeşitli semptomlara neden olabilir. JBS’li bireylerde büyüme hormonu eksikliği ve gençlik başlangıçlı diyabet de rapor edilmiştir.

JBS, ubikuitin E3 ligaz (UBR1) genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu genetik mutasyon otozomal resesif bir özellik olarak kalıtsaldır.

Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden aynı özellik için aynı anormal geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı iki ebeveynin her ikisinin de kusurlu geni aktarması ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte yüzde 25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte yüzde 50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve söz konusu özellik açısından genetik olarak normal olma şansı yüzde 25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Araştırmacılar UBR1’in geninin 15. kromozomun (15q15-q21.1) uzun kolunda (q) yer aldığınıİnsan hücrelerinin çekirdeğinde bulunan kromozomlar, her bireyin genetik bilgisini taşır. İnsan vücut hücrelerinde normalde 46 kromozom bulunur. İnsan kromozom çiftleri 1’den 22’ye kadar numaralandırılır ve cinsiyet kromozomları X ve Y olarak adlandırılır. Erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu, kadınlarda ise iki X kromozomu bulunur. Her kromozomun “p” ile gösterilen kısa bir kolu ve “q” ile gösterilen uzun bir kolu vardır. Kromozomlar ayrıca numaralandırılmış birçok banda bölünmüştür. Örneğin “kromozom 15q15-q21.1”, 15. kromozomun uzun kolundaki 15-21.1 bantlarını ifade eder. Numaralandırılmış bantlar, her kromozomda bulunan binlerce genin konumunu belirtir.

UBR1 geni , UBR1 proteini olarak bilinen bir proteini üretir (kodlar). Bu genin mutasyonu, fonksiyonel UBR1 proteininin yetersiz seviyelerine yol açar. Bu protein vücutta çeşitli kimyasal işlemler için gereklidir ve örneğin normalde pankreasın ekzokrin hücrelerinde yüksek seviyelerde bulunur, ancak diğer birçok dokuda da mevcuttur. Fonksiyonel UBR1 proteininin yetersiz seviyeleri, bugüne kadar tam olarak anlaşılamayan mekanizmalar yoluyla sonuçta JBS’nin bulgularına ve fiziksel özelliklerine yol açmaktadır.

Karakteristik semptomların (örn., ayırt edici “gaga şeklinde” burun, ekzokrin pankreas yetmezliği, diş anormallikleri, kafa derisi kusurları, sağırlık) tanımlanması, kapsamlı bir klinik değerlendirme ve ayrıntılı bir hasta geçmişine dayanarak tanıdan şüphelenilebilir. JBS tanısı, UBR1 geninin bozukluğa neden olan karakteristik mutasyonlarını tanımlayabilen moleküler genetik test yoluyla doğrulanabilir .

Her bireyde JBS’nin ciddiyetini değerlendirmek için ek testler yapılabilir. Bu tür testler, işitme kaybının varlığını ve derecesini belirlemek için işitme testlerini veya pankreastaki yağ infiltrasyonunun boyutunu belirlemek için bilgisayarlı tomografi (BT) taramasını içerebilir. Etkilenen bebeklerin ve çocukların, konjenital kalp defektleri, hipopituitarizm, hipotiroidizm ve gençlik başlangıçlı diyabet gibi potansiyel olarak ciddi komplikasyonların gelişimi açısından taranması önemlidir.

JBS tedavisi, her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, cerrahlar, diş uzmanları, konuşma patologları, endokrin bezleri bozukluklarını değerlendiren ve tedavi eden uzmanlar (endokrinologlar), gastrointestinal sistem bozukluklarını değerlendiren ve tedavi eden uzmanlar (gastroenterologlar), kardiyologlar ve diğer sağlık profesyonellerinin sistematik ve kapsamlı bir şekilde tedaviye ihtiyacı olabilir. Çocuğun tedavisini etkileyecek bir plan yapın.

JBS tedavisine yönelik spesifik tedaviler semptomatik ve destekleyicidir. Etkilenen bireyler, yağların ve diğer gerekli besin maddelerinin uygun şekilde emilmesini sağlamak için genellikle ömür boyu pankreas enzimi takviyesine (örneğin, oral pankreatin) ihtiyaç duyar. Çoğu durumda, pankreas yetmezliğine bağlı malabsorbsiyondan kaynaklanabilecek vitamin eksikliklerini önlemek veya tedavi etmek için vitamin takviyeleri (örneğin yağda çözünen A, D, E, K vitaminleri) de reçete edilebilir. 

Kolayca emilen, yüksek protein içeren özel bir diyet (protein hidrolizat diyeti), etkilenen bireyin toplam beslenme gereksinimlerinin karşılandığından emin olmak için de reçete edilebilir. Her ne kadar bu tür tedaviler besinlerin emiliminin artmasına ve kabul edilebilir kilo alımına yol açsa da, etkilenen çocukların çoğunun yaşlarına göre ortalamadan daha küçük ve daha kısa kalacağını belirtmek önemlidir (çünkü kısa boy, JBS’nin birçok temel belirtisinden biri gibi görünmektedir). .

Hipotiroidizmi olan bireylerin acilen tiroksin hormonu replasman tedavisine ihtiyacı vardır. Özellikle bebeklerde hipotiroidinin erken teşhis edilmesi ve hemen tedavi edilmesi zorunludur. Bu tür hormon tedavisi, JBS ile ilişkili malabsorbsiyon nedeniyle dikkatle izlenebilir ve ayarlanabilir.

Bazı durumlarda, JBS ile potansiyel olarak ilişkili olan diğer anormallikler cerrahi olarak düzeltilebilir. Bunlar, belirli kraniofasiyal, genitoüriner, kardiyak ve/veya potansiyel olarak hastalıkla ilişkili diğer malformasyonları içerebilir. Örneğin bazı durumlarda eksik veya az gelişmiş burun kanatları cerrahi olarak yeniden yapılandırılabilir. 

Anal anormalliklerin (imperfore anüs veya anal stenoz) ciddiyetine bağlı olarak, anüsün cerrahi olarak düzeltilmesi veya yeniden yapılandırılması (anoplasti) ve/veya kolon ile vücut yüzeyi arasında bir açıklık oluşturulması (kolostomi) için ameliyat yapılabilir. bağırsak içeriğinin geçişi. Belirli genitoüriner ve/veya kalp anormalliklerini düzeltmek için de ameliyat yapılabilir. Gerçekleştirilen cerrahi prosedürler, anatomik anormalliklerin konumuna ve ciddiyetine ve bunlarla ilişkili semptomlara bağlı olacaktır.

JBS ile bağlantılı olarak ortaya çıkan diş anormallikleri, bağlama maddeleri, takma dişlerin kullanımı ve/veya diğer destekleyici teknikler yoluyla tedavi edilebilir. Bazı JBS vakalarıyla ilişkili işitme kaybı, işitme cihazlarıyla tedavi edilebilir.

JBS’li çocukların potansiyellerine ulaşmasını sağlamak için erken müdahale önemlidir. Etkilenen çocuklara faydalı olabilecek özel hizmetler arasında özel iyileştirici eğitim, özel sosyal destek ve diğer tıbbi, sosyal ve/veya mesleki hizmetler yer alabilir.