Gastrointestinal Stromal Tümörler Nedir? Bilinmesi Gereken Her Şey
Gastrointestinal stromal tümörler (GIST’ler), sarkomlar olarak bilinen bir grup kanser arasındadır. Bu tümörler gastrointestinal (GI) sistemin duvarındaki sinir hücrelerinden kaynaklanır ve yemek borusundan rektuma kadar herhangi bir yerde meydana gelebilir. Bununla birlikte, çoğu mide (%55) ve ince bağırsakta (%29) ortaya çıkarken, kolon/rektum (%3) ve yemek borusu (%0,5) hastalığın daha az görülen bölgeleridir. Ayrıca apendiks, pankreas, safra kesesi ve karın boşluğunun astarında ortaya çıkan tümörlere ilişkin nadir raporlar da bulunmaktadır.
Haber Merkezi / Bu tümörler çoğunlukla yemekten sonra normalden daha çabuk doyma hissi (erken doyma) ve karın ağrısı gibi spesifik olmayan semptomlarla ortaya çıkar, ancak aynı zamanda kanama veya bağırsak tıkanıklığı belirtileriyle de ortaya çıkabilir. En sık karın boşluğuna ve karaciğere yayılırlar, ancak belirli alt tipleri lenf düğümlerine ve çok nadir vakalar akciğerlere ve kemiğe yayılır. Daha önce bazı GIST vakalarının iyi huylu olduğuna (yayılmadığına) inanılsa da, artık tüm GIST’lerin metastaz yapma potansiyeline sahip olduğu ve riskin çok düşükten yükseğe kadar değiştiği anlaşılmıştır. GIST biyolojisinin daha iyi anlaşılması, prevalansının ırk ve etnik gruplara göre değiştiğini de ortaya çıkarmıştır.
Çoğu GIST, iki genden ( KIT veya PDGFRA ) birinde kalıtsal olmayan bir değişiklikten (mutasyon) kaynaklanır ve bu, tümör hücrelerinin uygunsuz ve devam eden bölünmesine yol açar. Bununla birlikte yetişkinlerde GIST vakalarının yaklaşık %10-15’i ve çocuklardaki vakaların %85’i KIT veya PDGFRA genlerindeki mutasyonlarla ilişkili değildir . Daha önce kategorize edilmemiş bu vakalar başlangıçta “vahşi tip GIST” ve “pediatrik benzeri GIST” şemsiye terimleri altında gruplandırılmıştı. O zamandan beri araştırmalardaki ilerlemeler, bu tümörlerin 20’ye kadar başka gende mutasyona sahip olduğunu ortaya çıkardı ve bireysel hastalarda spesifik mutasyonların tanımlanması, daha fazla araştırma ve tedaviye rehberlik etmeye yardımcı olabilir.
GIST’e neden olan mutasyonların çoğu rastgele ortaya çıkar ve kalıtsal değildir. Bununla birlikte, bir gen mutasyonunun kalıtsal olduğu nadir vakalar da vardır; örneğin Carney-Stratakis sendromu (CSS; GIST-paraganglioma sendromu olarak da bilinir) ile ilişkili süksinat dehidrojenaz (SDH) eksikliği olan GIST’te. Çoğu GIST yaşlı yetişkinlerde ortaya çıksa da, bu daha nadir kalıtsal GIST vakaları sıklıkla çocuklarda, ergenlerde ve genç yetişkinlerde görülür.
GIST tanısı en yaygın olarak endoskopi sırasında veya deri yoluyla alınan biyopsi dokusunun patolojik analizi ile konur. Bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans (MR) görüntüleme de GIST tanısı koymak ve tümörün yerini ve yayılımını belirlemek için kullanılır. Spesifik gen mutasyonlarının tanımlanması veya tümör yüzeyindeki belirteçlerin varlığı yoluyla tümörün moleküler karakterizasyonu, teşhis için daha fazla bilgi sağlar ve tedavinin yönlendirilmesine yardımcı olabilir.
Yayılmayan GIST’in cerrahi olarak çıkarılması en yaygın tedavi yöntemidir ve ameliyat, tümörün tamamen çıkarılması durumunda en iyi tedavi şansını sağlar. Tümörün yayıldığı durumlarda ağızdan kemoterapi (yani haplar) genellikle ameliyatla birlikte endikedir. En sık kullanılan ilaçlar, KIT ve PDFGRA’da yaygın olarak gözlenen mutasyonları hedef alan tirozin kinaz inhibitörleridir (örn. Gleevec). Hastalar mevcut tirozin kinaz inhibitörlerine farklı tepkiler verir, dolayısıyla bir tedavi yöntemi seçerken tümördeki spesifik mutasyonları test etmek yararlı olabilir. Nadir genetik anormalliklere sahip GIST alt tiplerini hedef alan klinik çalışmalar da devam etmektedir. Son olarak GİST tedavisinde radyasyon tedavisinin bir rolünün olmadığı dikkat çekmektedir.
GIST bulantı, erken doyma, şişkinlik, kilo kaybı gibi çok çeşitli subjektif semptomlarla ortaya çıkabilir. Hastalar ayrıca anemi (düşük kırmızı kan hücresi sayımı) veya karında şişlik gibi objektif bir tümör belirtileri de yaşayabilirler. Bu belirti ve semptomlar tümörün konumuna (örneğin, mideye karşı rektuma), boyutuna ve büyüme şekline bağlıdır.
En yaygın köken midededir (~%55) ve bu tümörler genellikle ağrı, gastrointestinal kanama ve/veya görülebilen veya hissedilebilen (palpabl) bir kitle ile ilişkilidir. Diğer birincil bölgeler ince bağırsak (~%29), kolon ve rektum (~%3) ve yemek borusudur (~%0,5). Nadiren, ekstra bağırsak GIST (E-GIST) olarak adlandırılan vakaların bağırsak dışında, karın duvarı boyunca veya karın yağı içinde meydana geldiği rapor edilmiştir. Tümörler görsel olarak ayrı kitleler halinde ortaya çıkar. GI kanaması, solgunluk, baş dönmesi, yorgunluk ve diğer semptomlara neden olabilecek anemiye yol açabilir. Bu bölgelerdeki tümörlerle başvuran hastalarda ayrıca kilo kaybı, ateş, apse ve/veya idrar semptomları da görülebilir. Yemek borusunun en alt üçte birlik kısmında ortaya çıkan, yutma güçlüğüne ve bunun sonucunda kilo kaybına neden olabilen nadir vakalar vardır.
Tümörün birincil bölgesi prognostik bir faktör olabilir; ince bağırsak GIST’inin hayatta kalma oranı mideden kaynaklanana göre daha zayıftır (ancak bu fikir son çalışmalarda sorgulanmıştır). Ayrıca bağırsak konumu, yüksek yayılma riski (metastaz) ile ilişkilendirilmiştir. GIST’lerin yaklaşık %75-90’ı tanı anında tek bir bölgeyle sınırlıdır. GIST en sık karın boşluğu ve karaciğere yayılır, ancak akciğerlere ve kemiğe yayılan nadir vakalar da vardır. GIST nadiren lenf düğümlerine yayılır. Daha önce bazı GIST vakalarının iyi huylu olduğu düşünülse de artık tüm GIST’lerin yayılma potansiyeline sahip olduğu bilinmektedir. Bu risk, tümörün konumuna ve büyüklüğüne ve aynı zamanda patolog tarafından mikroskop kullanılarak sayılan bölünen hücre sayısına (yani mitotik indeks) bağlıdır.
Çocuklarda ve ergenlerde GIST: GIST çocuklarda ve ergenlerde son derece nadirdir ve bu yaş gruplarındaki semptom ve patoloji çoğu yetişkinden farklıdır. Bu vakalar genellikle midede bulunur, lenf nodu tutulumu gösterme olasılığı daha yüksektir ve karaciğere ve karın zarına yayılma olasılığı daha yüksektir. Bunlar genellikle yetişkinlerin çoğunda bulunan KIT veya PDGFRA gen mutasyonlarıyla ilişkili değildir ve bu vakaların yaklaşık %80’inde süksinat dehidrojenaz (SDH) enzim kompleksi geninde kalıtsal bir mutasyon vardır. Bu SDH eksikliği olan tümörlere sahip hastalara çoğunlukla Carney-Stratakis sendromu (CSS) olarak bilinen bir durumda hormon salgılayan paraganglioma tanısı eşlik eder.
Bu nedenle hastalar boyun ve göğüs paragangliomaları açısından taranmalı ve ayrıca idrarda spesifik hormon metabolitlerinin (katekolaminler ve metanefrinler) varlığı açısından değerlendirilmelidir. Daha önce, yetişkinleri ve çocukları etkileyen GIST vakaları arasındaki farklarda yaşın belirleyici bir faktör olduğuna inanılıyordu ve çocuklardaki vakalar “pediatrik tip” GIST veya “vahşi tip” GIST olarak ayrılıyordu. Bununla birlikte, bazı erişkin GIST vakaları çoğu pediatrik vakada bulunan farklı özellikleri paylaşmaktadır; bu durum, bu vakaların yaşa dayalı olarak ayrılmasını yersiz ve bir bakıma yanlış adlandırma haline getirmektedir. Artık tümörün spesifik özelliklerine göre GIST alt tiplerini tartışmak en iyisidir.
Güncel araştırmalar, hücrelerin kansere dönüşme süreçlerinin altında genetik anormalliklerin (mutasyonlar) yattığını ileri sürüyor. Spesifik olarak, maligniteler çoğunlukla “onkogenler” veya “tümör baskılayıcı genler” olarak bilinen genlerdeki mutasyonlar nedeniyle gelişir. Onkogenler hücre bölünmesini teşvik ederken, tümör baskılayıcı genler hücre bölünmesini bloke ederek hücrelerin uygun zamanda ölmesini sağlar; Her iki gen tipindeki anormallikler kanser gelişimine katkıda bulunabilir. GIST durumunda, tümörlerin çoğunda KIT onkogeninde mutasyonlar bulunurken, az bir kısmında PDGFRA onkogeninde mutasyonlar bulunur. Her iki gen de tirozin kinazlar adı verilen proteinleri kodluyor; bu bulgu, hastalığın daha iyi anlaşılması ve tedavi edilmesi açısından kritik öneme sahip bir bulgu. Kansere neden olan bu mutasyonların çoğu, kalıtsal olmaktan ziyade yaşam sırasında edinilir ve yalnızca kanserli hücrelerde bulunur.
Bireyleri GIST’e yatkın hale getirdiği bilinen herhangi bir çevresel maruziyet veya enfeksiyon yoktur ve ilgili mutasyonlar, kalıtsal olmaktan ziyade çoğunlukla rastgele (ara sıra) meydana gelir. Her biri için mutasyonlar için ortak alanlar da vardır. KIT geni için en yaygın mutasyon bölgesi ekson 11’dedir ancak aynı zamanda ekson 9, 13/14 ve 17/18’i de içerebilir. PDGFRA genindeki mutasyonlar ekzon 12 veya 18’i içerir. Ekson terimi, genin proteinini üretme kodunu içeren bölgelerini belirtir ve bir genin farklı bölgelerini tanımlamak için kullanılır.
Çok nadir olmasına rağmen, KIT geninde kalıtsal mutasyonlara sahip birkaç aile tanımlanmıştır. Ergenlik veya genç yetişkinlik döneminde GIST’in erken başlangıcını yaşarlar. Bu ailelerin bazılarında cilt pigmentasyonunda değişiklik veya yutma güçlüğü (yutma güçlüğü) vardır. Ek olarak, PDGFRA geninin kalıtsal mutasyonuna sahip en az bir aile tanımlanmıştır . Kalıtsal vakalar nadirdir ve ailesel GIST olarak bilinir.
KIT veya PDGFRA genlerinde mutasyona sahip olmayan GIST örnekleri de vardır . Bu vakaların çoğu, süksinat dehidrojenaz (SDH) enzim kompleksini (yani SDHA, SDHB, SDHC veya SDHD ) kodlayan genlerdeki mutasyonlarla ilişkilendirilmiştir . Bu mutasyonlar SDH kompleksinin kaybına ve tümörlerde SDHB protein boyanmasının eksikliğine yol açar. SDH eksikliği olan bu GIST’ler, genellikle genç hastaları etkilemeleri ve Carney-Stratakis sendromu (CSS) ve Carney triadı olarak bilinen iki sendromdaki ek tümörlerle ilişkili olmaları bakımından klinik olarak farklıdır. CSS, bir SDH geninin gen dizisinin mutasyona uğradığı kalıtsal bir durumdur. Carney üçlüsü ise DNA kodunun etkilenmediği, ancak SDHC geninin DNA yapısının metilasyon (epigenetik mutasyon olarak da bilinir) adı verilen bir işlemle değiştirildiği, kalıtsal olmayan bir durumdur. SDH eksikliği olan GIST’lere KIT veya PDGFRA mutasyonları neden olmadığı için genellikle tirozin kinaz inhibitörlerine dirençlidirler.
RAS/MAPK yolunun BRAF, KRAS ve NF1 genleri de dahil olmak üzere ek gen mutasyonları da GIST’e bağlanmıştır . BRAF ve KRAS , kalıtsal GIST ile ilişkili olmasa da , NF1 genindeki kalıtsal mutasyonlar, daha yüksek GIST riskiyle ilişkili olan nörofibromatozis tip 1 adı verilen bir bozukluğa yol açar. Bu vakalar genellikle ince bağırsakta birden fazla tümör şeklinde ortaya çıkar. Kalıtsal NF-1 mutasyonlarının yokluğunda bile, proksimal ince bağırsağın GIST’lerinde (duodenal-jejunal fleksura veya Treitz bağı olarak bilinir) sıklıkla spesifik BRAF ve NF1 mutasyonlarının meydana geldiğine dair yeni kanıtlar bulunmaktadır. Bu bulgular önemlidir çünkü bu mutasyonlar standart ilaç tedavilerine yanıt vermemektedir.
Bazı GIST vakaları, KIT, PDGFRA, RAS yolunda ( KRAS, NF1, BRAF ) ve SDH genlerinde mutasyonlar bulunmadığından daha önce “dörtlü vahşi tip” GIST olarak adlandırılıyordu . Bu atama, tanımlanabilir gen mutasyonlarının yokluğuna dayandığından, bu “sınıflandırılmamış” vakalardan ek genlerin sorumlu olduğuna inanılıyordu. Son yıllarda yapılan çalışmalar GIST ile ilişkili bir dizi yeni genetik anormallik tespit etmiştir. Bunlar, önceden bağımsız iki genden bir hibritin oluştuğu gen füzyonlarını içerir. FGFR1 genini, ETV6-NTRK3 füzyonunu ve BRAF genini içeren çeşitli GIST ile ilişkili füzyonlar tanımlanmıştır . Daha da önemlisi, bu GIST alt tipleri mevcut ilaç tedavilerine farklı yanıt verir, bu da bireysel tümörlerin spesifik biyolojisinin anlaşılmasının önemini vurgular.
GIST tanısı endoskopi sırasında biyopsi veya perkütanöz biyopsi (deri yoluyla) ile doğrulanabilir. Midedeki lezyonlar için endoskopik ultrasonun kullanılması yararlı olabilir, çünkü bu tümörler mide yüzeyinin altında olabilir ve bu nedenle standart endoskopi ile görülemez. Tümörler 2 cm’den büyükse, iyi huylu bir lezyonu düşündüren biyopsi dikkatle yorumlanmalıdır.
Çoğu hastaya, ilgili tümörün boyutunu belirlemek için bilgisayarlı tomografi (BT) veya manyetik rezonans görüntüleme (MRI) taraması yapılır. En yaygın yayılma bölgeleri karın boşluğu ve karaciğer olduğundan, karın ve pelvisin görüntülenmesi çok önemlidir. Tanısal belirsizliğin olduğu durumlarda PET/CT taraması ek bir test olarak yararlı olabilir; ancak rutin olarak yapılmamaktadır.
Bir tümörün moleküler özellikleri de onun GIST olarak tanımlanmasına yardımcı olabilir. Yukarıda belirtildiği gibi KIT, PDGFRA veya SDH genlerindeki genetik mutasyonlar çoğu GIST vakasında mevcuttur ve bunların varlığı tanı için kullanılabilir. Artan sayıda daha nadir mutasyonlar da keşfedilmiştir; bu, GIST’in gen temelli tanısının giderek daha hassas hale geldiği anlamına gelir. Ayrıca kanser hücrelerinin yüzeyindeki belirteçler (antijenler) onların GIST olarak sınıflandırılmasına yardımcı olabilir.
Örneğin, araştırmacılar çoğu GIST hücresinin yüzeyinde CD117 işaretleyicisinin bulunduğunu keşfettiler. CD117 , GIST’te sıklıkla mutasyona uğrayan KIT geninin protein ürünüdür . Farklı bir işaretleyici olan DOG1 (O n G IST’de keşfedildiği için bu şekilde adlandırılmıştır) GIST’lerin büyük çoğunluğunda da mevcuttur, ancak her zaman CD117 ile örtüşmez. Sonuç olarak, hem CD117 hem de DOG1 için pozitif olan bir tümörün GIST olma olasılığı %97’nin üzerindedir.
Yayılma belirtisi olmayan (yani lokalize) tek bir bölgeyle sınırlı olan tümörler, cerrahi müdahaleyle tedavi edilir. Bu tip sarkomlarda ameliyat öncesi/sonrası radyoterapinin net bir faydası yoktur. Cerrahi, lokalize bir tümörün, tümörü parçalamadan (yani tümörü parçalara ayırmadan ve tümör hücrelerini dökmeden) tamamen çıkarılması durumunda en iyi tedavi şansını sunar. Ancak her hastaya erken aşamada tanı konulamaz; Hastaların %10-25’i metastatik hastalıkla başvurur. Yayılmış tümörler daha agresif veya lokal olarak ilerlemişse, kemoterapiyle birlikte ameliyattan faydalanılabilir.
