Fibrodisplazi Ossificans Progressiva Nedir? Bilinmesi Gerekenler

Fibrodisplazi ossificans progressiva (FOP), bağlar, tendonlar ve iskelet kasları gibi vücudun normalde kemiğin bulunmadığı bölgelerinde (heterotopik ossifikasyon) anormal kemik gelişimi ile karakterize edilen çok nadir görülen bir genetik bağ dokusu bozukluğudur.

Haber Merkezi / Spesifik olarak, bu bozukluk vücudun iskelet kaslarının ve yumuşak bağ dokularının bir metamorfoz geçirmesine, esas olarak kemiğe dönüşmesine, eklemlerin giderek yerinde kilitlenmesine ve hareketi zorlaştırmasına veya imkansız hale gelmesine neden olur. FOP’lu hastaların doğumda (doğuştan) mevcut olan ayak başparmaklarında malformasyon vardır.

Diğer iskelet malformasyonları meydana gelebilir. Kemiğin birden fazla yumuşak doku bölgesinde anormal epizodik gelişimi sıklıkla etkilenen bölgelerde sertliğe, sınırlı hareketlere ve sonuçta etkilenen eklemlerde (boyun, sırt, omuzlar, dirsekler, kalçalar, dizler, bilekler, ayak bilekleri, çene) ankiloz (füzyon) ile sonuçlanır. bu sırayla).

FOP’un epizodik alevlenmeleri (inflamatuar yumuşak doku şişlikleri) genellikle erken çocukluk döneminde başlar ve yaşam boyunca ilerler. Çoğu FOP vakası, sporadik yeni bir mutasyonun sonucu olarak ortaya çıkar ve bu bozukluğa neden olan genetik mutasyon tespit edilmiştir. FOP, embriyodaki iskeletin oluşumu ve doğum sonrası iskeletin onarımı sırasında önemli olan kemik morfogenetik protein (BMP) yolundaki bir genin (ACVR1) mutasyonundan kaynaklanır.

Klasik FOP’lu tüm bireylerin ayak başparmaklarında ve hastaların yaklaşık %50’sinde başparmaklarda malformasyonlar vardır. İskeletteki bu değişiklikler doğumda mevcuttur (konjenital) ve bu bozukluğun ilk klinik belirtileridir. FOP ile ilişkili en yaygın iskelet malformasyonu, hatalı biçimlendirilmiş distal birinci metatarsal ve eksik veya anormal birinci falanks ve/veya interfalangeal eklemle birlikte kısalmış ayak başparmağıdır. 

Ayak parmakları ve parmaklardaki diğer malformasyonlar arasında, baş parmağın diğer ayak parmaklarına doğru içe doğru dönmesi (halluks valgus), anormal derecede kısa el ve ayak parmakları (mikrodaktili) ve/veya beşinci parmağın kalıcı olarak bükülmüş pozisyonda sabitlenmesi (klinodaktili) yer alabilir. FOP’un diğer konjenital belirtileri arasında proksimal medial tibial osteokondromlar, omurganın üst kısmındaki malformasyon (servikal omurlar) ve uylukta dizden pelvise (femur) kadar uzanan kemiğin anormal derecede kısa geniş boynu yer alır.

Bağ dokularında ilerleyici kemik oluşumu (heterotopik ossifikasyon) genellikle erken çocukluk döneminde ortaya çıkar ve yaşam boyunca ilerler. Kemiğin anormal gelişimi kendiliğinden ortaya çıkabilir, ancak sıklıkla yumuşak doku yaralanması veya viral bir hastalığın ardından ortaya çıkar. Heterotopik ossifikasyonun ilk belirtisi vücudun belirli kısımlarında, özellikle sırt, boyun ve/veya omuzlarda sert, hassas şişliklerin ortaya çıkmasıdır. Bu yumuşak doku şişlikleri, kıkırdak-kemiğe (enkondral) bir yoldan olgunlaşarak olgun heterotopik kemik oluşturur. 

Ektopik kemik büyümesi genellikle tendonları, bağları, iskelet kas dokusunu ve fasya ve aponevrozlar gibi bağ dokularını içerir. Çoğu durumda bu bölgelerde ağrı ve sertlik meydana gelir. Bazı durumlarda düşük dereceli ateş bu şişliklerin gelişiminin habercisi olabilir. Şişlikler zamanla gerilese de boyutları küçüldükçe genellikle sertleşerek olgun kemiğe dönüşürler.

Etkilenen bölgelerde bağ dokusunun yerini yavaş yavaş kemik alır. Boyun, sırt, göğüs, kollar ve bacaklar genellikle etkilenen ilk bölgelerdir. Hastalık sonunda kalçaları, ayak bileklerini, bilekleri, dirsekleri, omuzları ve/veya çeneyi ve ayrıca karın duvarını etkiler. Etkilenen bazı bireylerde kemik gelişiminin ilerlemesi hızlı olabilir; diğerlerinde süreç kademeli olabilir. Tek yumurta ikizleri arasında bile hastalığın ilerlemesi, travmatik dönemler gibi farklı çevresel etkileri yansıtacak şekilde büyük ölçüde farklılık gösterebilir.

Vücudun çeşitli yerlerinde kronik şişlik, FOP’lu bireylerin ortak bir fiziksel özelliğidir. Şişme, FOP’u karakterize eden anormal kemik oluşumuyla koordineli olarak meydana gelebilir veya yeni oluşan kemik, lenfatik damarlara baskı yaparak doku sıvısının akışını engellediğinde ortaya çıkabilir. Ayrıca şişme, sertleşmiş (kemikleşmiş) kastaki pompalama hareketinin eksikliğinden de kaynaklanabilir ve kan ve doku sıvılarının bir uzuvda (örneğin kollar ve/veya bacaklar) birikmesine neden olabilir.

Kemiğin anormal gelişimi sonuçta etkilenen eklemlerin sertliğine ve sınırlı hareketine yol açar. Çenenin etkilenmesi durumunda etkilenen bireyler yemek yeme ve/veya konuşmada zorluk yaşayabilir. Ek olarak, kemiğin anormal gelişimi, omurganın yan yana (skolyoz) dahil ilerleyici deformasyonuna ve bazı durumlarda omurganın önden arkaya eğriliğine (kifoz) yol açabilir. İskelet kemiğinde olduğu gibi anormal bölgelerde gelişen kemikte de kırılabilir ve daha sonra kırık onarımı yapılabilir. Hastalık ilerledikçe, FOP’lu kişiler, denge sorunlarına, yürüme ve/veya oturma güçlüğüne ve/veya ciddi hareket kısıtlılığına neden olan giderek artan bir hareket kısıtlılığı yaşarlar.

FOP sonunda tamamen immobilizasyonla sonuçlanabilir. Etkilenen bireyler, etkilenen bölgelerde ilerleyici ağrı ve sertlik, omurganın tamamen kaynaşması ve/veya vücudun etkilenen bölgelerinde, bu bölgelerdeki sinirleri sıkıştıran anormal kemik büyümelerinin neden olduğu ağrı (tuzak nöropatileri) yaşayabilir. Hareketlilik bozulmaya başladıkça, etkilenen bireylerde solunum yolu enfeksiyonu veya sağ taraflı konjestif kalp yetmezliğine karşı artan bir duyarlılık ortaya çıkabilir. Etkilenen bireylerin yaklaşık %50’sinde işitme kaybı görülür. FOP varyantının daha ciddi formlarının bazı vakalarında bireylerde saç dökülmesi veya hafif bilişsel gecikme görülebilir.

Çoğu FOP vakası, aile içinde etkilenen tek bir kişiyle sporadik olarak ortaya çıkar. Ailesel bir model tanımlandığında FOP, tam penetrasyonlu otozomal dominant bir özellik olarak kalıtsal olarak alınır.

Nisan 2006’da, Eileen M. Shore, PhD ve Pennsylvania Üniversitesi’nden Frederick Kaplan MD liderliğindeki uluslararası bir araştırma ekibi, FOP’a neden olan genetik mutasyonu tanımlayan araştırma sonuçlarını yayınladı. Ekip, FOP’un, ACVR1 adı verilen BMP sinyal yolundaki bir reseptör için kromozom 2 (2q23-24) üzerindeki bir genin mutasyonundan kaynaklandığını buldu .

Kemik morfogenetik proteinleri embriyonik iskelet oluşumunda ve iskeletin doğum sonrası onarımında önemli olan düzenleyici proteinlerdir. FOP geni olarak tanımlanan gen, bilinen dört BMP Tip I reseptöründen biri olan Aktivin Reseptör Tip IA veya ACVR1 adı verilen bir BMP reseptörünü kodlar. Hücre yüzeyinde bulunan BMP reseptörleri, hücreye sinyal ileterek ifade edildikleri kök hücrelerin kaderinin belirlenmesine yardımcı olur.

Klasik klinik FOP sunumuna, ACVR1 proteinindeki belirli bir amino asidin (206 pozisyonundaki arginin) başka bir amino asit (histidin) ile spesifik ikamesi neden olur. Bu amino asit ikamesi, ACVR1 reseptörü tarafından sinyallemenin aktivasyonunu indükler. 2012 yılında, bir ACVR1 (Arg206His; R206H) farenin insan FOP’una benzer bir fenotipe sahip olduğu rapor edildi. FOP’un son derece nadir ve açıklayıcı fenotipik ve genotipik varyantları rapor edilmiştir, ancak bugüne kadar tüm hastalarda ACVR1 geninde heterozigot aktive edici mutasyonlar mevcuttur.

İnsan hücrelerinin çekirdeğinde bulunan kromozomlar, her bireyin genetik bilgisini taşır. İnsan vücut hücrelerinde normalde 46 kromozom bulunur. İnsan kromozom çiftleri 1’den 22’ye kadar numaralandırılır ve cinsiyet kromozomları X ve Y olarak adlandırılır. Erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu vardır ve kadınlarda iki X kromozomu vardır. Her kromozomun “p” ile gösterilen kısa bir kolu ve “q” ile gösterilen uzun bir kolu vardır. Kromozomlar ayrıca, her bir kromozomun içinde bulunan binlerce genin konumunu yansıtan birden çok numaralı bölgeye (bantlara) bölünür. Örneğin, kromozom 2q23-24, kromozom 2’nin uzun kolundaki 23 ve 24. bantlardan bir konuma karşılık gelir.

Genler, babadan ve anneden miras alınan kromozomal DNA’ların içinde kodlanır. Hücrelerde her genin iki kopyası bulunur (X ve Y kromozomları tarafından kodlanan bazı genler hariç); bir gen kopyası babadan, bir kopyası da anneden alınır. Fenotipik çeşitlilik (genetik hastalıklar dahil), belirli bir özelliği belirleyen genlerin DNA dizilerindeki farklılıklar tarafından belirlenir.

Baskın genetik bozukluklar, belirli bir genin iki kopyasından birindeki anormal DNA dizisi değişikliklerinden kaynaklanır. Anormal gen, ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun (gen değişikliği) sonucu olabilir. Anormal genin etkilenen ebeveynden çocuğuna geçme riski her hamilelik için %50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

FOP’un yanlış tanısı yaygındır ancak bireyin ayak parmaklarının karakteristik özelliği olan kısa başparmaklar açısından incelenmesiyle önlenebilir. Tanı kapsamlı bir klinik değerlendirme, karakteristik fiziksel bulgular ve ACVR1 geninin sekanslanmasıyla doğrulanabilir.

FOP’tan şüphelenildiğinde biyopsilerden kaçınılmalıdır çünkü bu testler dokunun alındığı bölgelerde hızlı kemik oluşumuna neden olabilir. Kas içi enjeksiyonlardan (örn. aşılar) kaçınılmalıdır. Lokal anestezik enjeksiyonlarından ve diş tedavisi için çenenin gerilmesinden kaçınılmalıdır. FOP’lu kişiler, travma anormal kemik gelişimine neden olabileceğinden düşme gibi künt travmaya neden olabilecek durumlardan kaçınmalıdır. Grip ve grip benzeri hastalıklar da dahil olmak üzere çeşitli viral hastalıklar, durumun alevlenmesine neden olabilir.

2023 yılında palovaroten (Sohonos), yetişkinlerde ve kadınlarda 8 yaş ve üzeri, kadınlarda 10 yaş ve üzeri çocuklarda ekstra iskelet kemik oluşumunu azaltan ilk FOP tedavisi olarak ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylandı. erkekler.

İlerleyen hareket bozukluğu nedeniyle solunum yolu enfeksiyonlarına duyarlılığı artan etkilenen bireylerde enfeksiyonu önlemek için önleyici (profilaktik) antibiyotik tedavisi uygun olabilir. Akut alevlenmeler sırasında FOP ile ilişkili ağrı ve şişliği hafifletmek için belirli ilaç türleri (en önemlisi kortikosteroidler) ve alevlenmeler arasında steroidal olmayan antiinflamatuar ilaçlar kullanılmıştır.

Etkilenen bireyler mesleki terapiden yararlanabilirler. FOP’lu kişilere yardımcı olmak için yürüme ve ağırlık taşımaya yardımcı olan özel ayakkabılar, destekler ve diğer cihazlar kullanılmıştır. Bir mesleki terapist, günlük aktivitelere yardımcı olacak özel cihazların veya araçların edinilmesine yardımcı olabilir.

FOP tanısı alan bebekler için de bir ekip yaklaşımı önerilir ve bu yaklaşım özel sosyal, eğitimsel ve tıbbi hizmetleri içerebilir. FOP’lu bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilmektedir. Diğer tedaviler semptomatik ve destekleyicidir.