Ailesel Hipofosfatemi Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Ailesel hipofosfatemi, böbreklerde fosfatın korunmasında bozulma ve bazı durumlarda D vitamini metabolizmasında değişiklik ile karakterize edilen bir grup nadir kalıtsal bozukluğu tanımlayan bir terimdir. Buna karşılık, hipofosfateminin diğer formları fosfatın diyetle yetersiz sağlanmasından veya bağırsaklardan emiliminin zayıf olmasından kaynaklanabilir. 

Haber Merkezi / Bu bozukluklardan kaynaklanan kronik hipofosfatemi, raşitizme, bacaklarda karakteristik yay deformitelerine, büyüme plakası anormalliklerine ve osteomalazi olarak adlandırılan kemiğin ilerleyici yumuşamasına neden olan bir çocukluk çağı kemik hastalığı olan raşitizme yol açabilir.

Çocuklarda büyüme oranları bozulabilir ve sıklıkla boy kısalığına neden olabilir. Yetişkinlerde büyüme plakası mevcut olmadığından osteomalazi belirgin bir kemik problemidir. Ailesel hipofosfatemi çoğunlukla X’e bağlı dominant şekilde kalıtsaldır; ancak ailesel hipofosfateminin otozomal dominant ve resesif formları ortaya çıkar.

Ailesel hipofosfateminin belirti ve semptomları büyük ölçüde değişir ve genellikle ilk olarak yaklaşık on sekiz aylıkken fark edilir. Çocuklarda sıklıkla ilerleyici yay veya çarpık diz deformiteleri ve/veya boy kısalığı görülür. Kemik ağrısı genellikle çocuk aktif olarak fiziksel aktivitelere katıldığında gelişir. Yetişkinler osteomalaziye bağlı ağrıdan, kemik kırılmasına yatkınlıktan, artritten veya kasların bağlandığı bölgedeki tendonların aşırı mineralizasyonundan kaynaklanan ağrıdan şikayetçi olabilir.

Bebeklerde anormal derecede uzun, dar bir kafa (dolikosefali), önden arkaya boyutta göreceli bir genişleme (skafosefali) veya kafatası kemiklerinin anormal derecede erken füzyonu (kraniyosinostoz) olabilir. Yeni yürümeye başlayan çocuklarda bacakların anormal derecede eğilmesi (genu varus) nedeniyle anormal “paytak yürüme” yürüyüşü (yürüyüş) olabilir. Bazı hastalarda dizler birbirine çok yakın olacak şekilde içe doğru bükülür (dizlerin çarpması veya genu valgum). 

Uyluk kemiğinin vücudun merkezine doğru açı yaptığı kalça deformiteleri (coxa vara) meydana gelebilir. Etkilenen bireyler genellikle beklenenden daha kısa bir yetişkin boyuna ulaşır. Yaşlı yetişkinlerde omurganın daralması (spinal stenoz) ve omurganın anormal yan yana eğriliği (skolyoz) meydana gelebilir. Osteoartrit benzeri özellikler sıklıkla yetişkinlerde beklenenden daha erken yaşlarda ortaya çıkar.

Çocukluk çağında olağan bir bulgu olmasa da güçsüzlük ve aralıklı kas krampları gibi belirtiler de ortaya çıkabilir. Ailesel hipofosfatemi vakaları hafiften şiddetliye kadar değişebilir. Bazı bireylerde gözle görülür hiçbir semptom görülmeyebilirken, bazılarında sırt, kalça ve omuzlarda ağrı ve/veya sertlik, muhtemelen hareket kabiliyetini sınırlayabilir. Daha sonraki yetişkinlik döneminde, tendon ve bağların kireçlenmesi ve kemik çıkıntılarının veya kemik çıkıntılarının gelişmesi, hareketliliği daha da sınırlayabilir ve ağrıya neden olabilir.

Ailesel hipofosfatemisi olan bireylerde çürük, apse veya dişlerin geç çıkması gibi diş problemleri gelişebilmektedir. Daha az sıklıkla, etkilenen bireylerde diş minesi kusurları gelişir ve çürük (çürük) sıklığında artış olur. Etkilenen bazı bireylerde, iç kulaktaki malformasyona bağlı işitme bozukluğu da (sensorinöral işitme kaybı) mevcut olabilir.

Çoğu bireyde ailesel hipofosfatemi X’e bağlı dominant şekilde kalıtsaldır, ancak varyant formlar otozomal dominant veya resesif bir şekilde kalıtsal olabilir.

Resesif olan ve öncelikle erkekleri etkileyen (tek X kromozomunun etkilendiği) X’e bağlı bozuklukların çoğunun aksine, X’e bağlı dominant bozukluklar aynı zamanda heterozigot dişilerde de ortaya çıkar (yalnızca bir etkilenen X kromozomu ve bir normal X kromozomu ile).

X’e bağlı hipofosfatemi (XLH) , X kromozomunda yer alan PHEX genindeki bir değişiklikten (varyant veya mutasyon) kaynaklanır ve bu da  PHEX proteininin değişken tipiyle sonuçlanır. PHEX proteini, proteinlerin enzim ailesinin bir üyesidir ancak PHEX’in hücresel fonksiyonunun ne olduğu tam olarak açık değildir. PHEX’i eksprese eden kemik hücreleri aynı zamanda FGF23 adı verilen önemli bir hormonu da salgılar; bu hormon, XLH’de olduğu gibi PHEX proteininin fonksiyonu bozulduğunda artan miktarlarda üretilir. FGF23 böbrek üzerinde etki eder ve idrarla aşırı fosfat atılımına neden olur, ancak PHEX fonksiyon bozukluğu ortamında yüksek FGF23 seviyelerinin ortaya çıkmasının mekanizması anlaşılmamıştır.

Benzer şekilde, otozomal dominant hipofosfatemik raşitizm (ADHR), kromozom 12 üzerinde yer alan FGF23 geninin spesifik varyantlarından kaynaklanabilir.   Bu değişiklikler, vücutta normal sürelerden daha uzun süre kalıcı olan FGF23 proteininin varyant tipiyle sonuçlanır ve sonuç olarak FGF23 kan seviyelerinin yükselmesi.

Ailesel hipofosfatemide semptomlar, en azından kısmen, böbreklerin fosfat tutma yeteneğinin bozulması nedeniyle ortaya çıkar. Kandaki fosfat seviyeleri anormal derecede düşerse, kemik mineralizasyonu bozulur, böylece kemikler zayıflar ve osteomalaziye ve kemiklerin eğrilmesine yol açar.

XLH ve ADHR’deki ikinci böbrek anormalliği, D vitamini aktivasyonunun bozulmasıdır. Vücudun, kemikler için önemli bir başka mineral olan kalsiyumun normal kullanımını sürdürebilmesi için aktif D vitamini oluşumu gereklidir. Böbrek fonksiyonundaki bu anormalliklerin her ikisi de (fosfatın korunması ve D vitamini aktivasyonunun korunması), dolaşımdaki FGF23’ün yüksek seviyelerinden kaynaklanmaktadır.

XLH’nin geleneksel tedavisi, tarihsel olarak, oral fosfat tuzlarının ve kalsitriol gibi aktif D vitamini formlarının günlük çoklu doz rejiminde verilmesinden oluşmuştur. Semptomatik ve destekleyici önlemler de önemlidir. Aşırı kan veya idrar kalsiyum seviyelerini önlemek için olağan ilaç rejimi dikkatle izlenmelidir. Yaklaşım bozukluğu tamamen iyileştirmez. D vitamini bileşikleri fosfat dengesine yardımcı olur ve paratiroid hormonunun (PTH) aşırı salgılanmasından kaynaklanan komplikasyonları önlemeye yardımcı olur. Fosfat kemik iyileşmesini artırır ancak hastalığı tamamen iyileştirmez.

Etkilenen bireylerin bu D vitamini ve fosfat kombinasyonuyla tedavisi, böbreklerde kalsiyum birikmesi (nefrokalsinoz), kanda aşırı kalsiyum düzeyi (hiperkalsemi) ve idrarda aşırı kalsiyum düzeyi (hiperkalsiüri) dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere neden olabilir. .

2018 yılında, FGF23 aktivitesini inhibe eden bir antikor olan burosumab (Crysvita), ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından X’e bağlı hipofosfatemili yetişkinleri ve bir yaş ve üzeri çocukları tedavi etmek için onaylandı. Diğer uluslararası düzenleyici kurumlar da kullanımını onayladı. Çocuklara burosumab 2 haftada bir deri altı enjeksiyonla verilirken yetişkinlere 4 haftada bir doz uygulanır. Ailesel hipofosfatemiye bağlı spontan apselere karşı koruyucu bir önlem olarak dişlerin örtücülerle kaplanması önerilmiştir.