Porphyria Kutanea Tarda Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Teşhisi, Tedavisi

Porphyria Kutanea Tarda (PCT), güneşe maruz kalan ciltte gelişen ağrılı, kabarcıklı cilt lezyonları (fotosensitivite) ile karakterize nadir bir hastalıktır. Etkilenen cilt hassastır ve küçük bir travmadan sonra soyulabilir veya kabarabilir.

Haber Merkezi / Karaciğer anormallikleri de ortaya çıkabilir. PCT, üroporfirinojen dekarboksilaz (UROD) olarak bilinen bir enzimin yetersiz seviyelerinden kaynaklanır. Vakaların yaklaşık %75 ila %80’inde bu eksiklik edinilir (PCT tip 1 veya sporadik PCT); geri kalan vakalarda bireylerin bu bozukluğu geliştirmeye yönelik genetik bir yatkınlığı, özellikle de UROD geninde bir mutasyon (PCT tip 2 veya ailesel PCT) vardır. Bu genetik mutasyona sahip bireylerin çoğunda PCT gelişmez; Mutasyon predispozan bir faktördür ve bu bireylerde bozukluğun gelişmesi için ek faktörler gereklidir.

Bu faktörlere duyarlılık faktörleri denir ve hem sporadik hem de ailesel PCT’nin gelişimi için gereklidir. Genellikle PCT orta ila geç yetişkinlik döneminde gelişir. Son derece nadir durumlarda, bireylerin her iki UROD geninde de mutasyonlar vardır. Ailesel PCT’nin bu otozomal resesif formu, hepatoeritropoietik porfiri (HEP) olarak bilinir. HEP çocukluk çağında ortaya çıkar ve genellikle PCT tip 1 veya 2’den daha şiddetlidir. NORD’un HEP ​​hakkında ayrı bir raporu vardır.

PCT semptomları bir kişiden diğerine büyük ölçüde değişebilir. Cilt anormallikleri bu bozukluğu karakterize eder. Etkilenen bireyler, güneş ışığından kaynaklanan cilt hasarına (fotosensitivite) karşı anormal derecede duyarlıdır. Minimal bir darbeyle soyulabilir veya kabarabilen son derece hassas ciltler yaygındır. Etkilenen bireylerde eller ve yüz gibi sıklıkla güneşe maruz kalan cilt bölgelerinde kabarcıklı cilt lezyonları gelişebilir. Bu lezyonlar kabuklanabilir.

Sonunda yara izi gelişebilir ve etkilenen cildin rengi koyulaşabilir (hiperpigmentasyon) veya solabilir (hipopigmentasyon). Özellikle yüzde anormal, aşırı kıllanma (hipertrikoz) da meydana gelebilir. Saçlar çok ince veya kaba olabilir ve renkleri farklı olabilir. Bazı hastalarda saçlar uzayabilir, kalınlaşabilir ve koyulaşabilir. Özellikle ellerin sırtında belirgin beyaz bir kafaya (milia) sahip küçük şişlikler de gelişebilir.

Bazı durumlarda, etkilenen bölgelerdeki cilt, skleroz olarak bilinen bir duruma benzer şekilde kalınlaşabilir ve sertleşebilir, bu bazen psödoskleroz olarak da bilinir. PCT’li bireylerde psödoskleroz dağınık, mumsu, sertleşmiş cilt lekeleri veya plakları şeklinde görünür.

Karaciğerde demir birikmesi (hepatik sideroz), karaciğerde yağ birikmesi (steatoz), karaciğerin belirli kısımlarında iltihaplanma (portal triadit) ve karaciğer çevresinde kalınlaşma ve yara izi gibi, etkilenen bazı bireylerde karaciğer anormallikleri gelişebilir. portal ven (periportal fibrozis). Etkilenen bireyler, karaciğerde yara izi (siroz) veya hepatoselüler karsinom olarak bilinen karaciğer kanseri geliştirme konusunda genel popülasyona göre daha büyük risk altında olabilir. Tekrarlayan hastalığı olan yaşlı kişiler dışında, ilerlemiş karaciğer hastalığı nadirdir. Bazı durumlarda karaciğer hastalığı, hepatit C enfeksiyonu gibi ilişkili bir durumdan kaynaklanmaktadır.

PCT çok faktörlü bir hastalıktır; bu, bozukluğun gelişimi için genetik ve çevresel faktörler gibi birçok farklı faktörün bir arada ortaya çıkması gerektiği anlamına gelir. Bu faktörlerin her birey için aynı olması şart değildir. Bu faktörler, karaciğerde üroporfirinojen dekarboksilaz (UROD) olarak bilinen bir enzimin düzeylerinin azalmasına veya etkisizliğine doğrudan veya dolaylı olarak katkıda bulunur. Karaciğerdeki UROD seviyeleri normal seviyelerin yaklaşık %20’sine düştüğünde PCT semptomları gelişebilir.

UROD enzimi vücutta porfirinler olarak bilinen bazı kimyasalların parçalanması (metabolize edilmesi) için gereklidir. Düşük fonksiyonel UROD seviyeleri vücutta, özellikle kanda, karaciğerde ve deride spesifik porfirinlerin anormal birikmesine neden olur. PCT semptomları, porfirinlerin ve ilgili kimyasalların anormal birikimi nedeniyle ortaya çıkar. Örneğin porfirinler ciltte biriktiğinde güneş ışığını emer ve uyarılmış duruma (fotoaktivasyon) girerler. Bu anormal aktivasyon, PCT’li bireylerde görülen ciltte karakteristik hasara neden olur. Karaciğer, porfirinleri kan plazmasından uzaklaştırır ve safraya salgılar. Porfirinler karaciğerde biriktiğinde karaciğerde toksik hasara neden olabilir.

PCT’ye neden olan temel mekanizmalar karmaşık ve çeşitlidir. Çoğu bireyde bozukluğun gelişiminde karaciğerdeki demir birikiminin merkezi bir rol oynadığı belirlenmiştir. Son zamanlarda araştırmacılar, üroporfirinojen olarak bilinen spesifik bir porfirinin oksitlenmiş hali olan üroporfometen adı verilen bir maddenin, karaciğerdeki UROD enziminin aktivitesini azaltan bir inhibitör olduğunu keşfettiler. Üroporfirinojenin üroporfometene oksidasyonunun demire bağlı olduğu gösterilmiştir, bu da PCT gelişimindeki yüksek demir seviyelerinin önemini vurgulamaktadır.

Demir düzeyleri ile PCT arasındaki ilişki uzun süredir bilinmektedir ve PCT demire bağımlı bir hastalık olarak sınıflandırılmaktadır. Klinik semptomlar sıklıkla karaciğerdeki anormal derecede yüksek demir seviyeleri (aşırı demir yüklenmesi) ile ilişkilidir. Karaciğerde aşırı demir yüklenmesi yalnızca hafif veya orta derecede olabilir. Demir birikimi ile PCT arasındaki kesin ilişki tam olarak anlaşılamamıştır, çünkü karaciğerde PCT’deki hastalıkla ilişkilendirilen spesifik bir demir seviyesi yoktur (örn. semptomatik PCT’si olan bazı kişilerin demir seviyeleri normaldir).

PCT’li bireylerde HFE geninde mutasyon prevalansında artış vardır. HFE genindeki mutasyonlar vücutta, özellikle karaciğerde demir birikmesiyle karakterize bir hastalık olan hemokromatoza neden olabilir. Hemokromatoz, bir kişi iki mutasyona uğramış HFE genini (her bir ebeveynden bir tane) miras aldığında ortaya çıkar. Hemokromatoz, demirin gastrointestinal sistem ve karaciğer tarafından alımının düzenlenmesi de dahil olmak üzere vücuttaki demir emiliminin birincil düzenleyicisi olan özel bir protein olan hepsidin seviyesinin düşük olmasıyla ilişkilidir.

PCT ile ilişkilendirilen ek risk faktörleri arasında alkol, hepatit C veya HIV gibi bazı enfeksiyonlar ve östrojen gibi ilaçlar yer alır. Bazı çalışmalar sigara içmenin duyarlı bireylerde PCT için bir risk faktörü olduğunu göstermiştir. Daha az sıklıkla, belirli kimyasal maddelere maruz kalma (örn. heksaklorobenzen), böbrek diyalizi ve lupusun PCT gelişimiyle bağlantılı olduğu görülmektedir. Bu duyarlılık faktörlerinin vücuttaki hepsidini azalttığı ve dolayısıyla karaciğerde demir birikmesine yol açtığı düşünülmektedir. Ancak çoğu duyarlılık faktörü ile PCT’de semptomların gelişimi arasındaki kesin ilişki tam olarak anlaşılamamıştır. Örneğin alkol bazı durumlarda bozukluğun gelişimine açıkça katkıda bulunur, ancak PCT alkoliklerde yaygın değildir. PCT’li bireylerin çoğunda üç veya daha fazla duyarlılık faktörü mevcuttur.

Bazı vakalarda bireylerde bilinen bir duyarlılık faktörü olmadan PCT gelişir; bu da henüz tanımlanamayan ek risk faktörlerinin mevcut olduğunu düşündürür.

Edinilmiş PCT formundaki UROD eksikliğinin altında yatan neden bilinmemektedir. Etkilenen bireyler yaklaşık %50 rezidüel UROD aktivitesine sahiptir ve ek faktörler mevcut olmadığı sürece semptom geliştirmezler. Edinilmiş PCT ile ilişkili en yaygın faktörler hemokromatoz veya kronik hepatit C enfeksiyonudur. Edinilmiş PCT’li bireylerde UROD düzeyleri yalnızca karaciğerde eksiktir.

PCT’nin ailesel formunda bireylerde UROD geninde bir mutasyon vardır. Bu mutasyon otozomal dominant bir özellik olarak kalıtsaldır. Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özelliğe ait genlerin birleşimiyle belirlenir. Baskın genetik bozukluklar, hastalığın ortaya çıkması için anormal bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Anormal gen, ebeveynlerden herhangi birinden kalıtsal olabilir veya aile öyküsü olmayan etkilenen bireyde yeni (de novo) bir mutasyonun sonucu olabilir. Anormal genin etkilenen ebeveynden yavruya geçme riski, ortaya çıkan çocuğun cinsiyetine bakılmaksızın her hamilelik için %50’dir.

UROD geni, hem sentezi yolundaki beşinci enzim olan UROD enzimini oluşturur (kodlar). Bu genlerden birindeki bir mutasyon, bu enzimin vücudun tüm dokularında (sadece karaciğerde değil) anormal derecede düşük seviyelerine yol açar. Bununla birlikte, rezidüel UROD enzim seviyeleri normalin %20’sinin üzerinde kaldığından, tek başına bir mutasyon ailesel PCT’ye neden olmak için yeterli değildir. Aslında UROD geninde mutasyon olan bireylerin çoğunda bu bozukluk gelişmez. Bozukluğun gelişmesi için ek faktörlerin mevcut olması gerekir.

PCT tanısı, karakteristik semptomların tanımlanmasına, ayrıntılı hasta geçmişine, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye ve çeşitli özel testlere dayanır. PCT tedavisi her bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, genel dahiliye uzmanları, hematologlar, dermatologlar, hepatologlar ve diğer sağlık profesyonellerinin çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlamaları gerekebilir.

PCT porfirinin en tedavi edilebilir formudur ve tedavi hem sporadik hem de ailesel formlar için eşit derecede etkili görünmektedir. PCT’li bireylerin standart tedavisi, karaciğerdeki demir ve porfirin seviyelerini azaltmak için düzenli olarak planlanmış flebotomilerdir. Bu, demir yükünün doğrulanmış olup olmadığına bakılmaksızın birçok porfiri merkezinde etkilenen bireyler için tercih edilen tedavidir. Flebotomi, kanın damar yoluyla alınmasını (kan alma) içeren basit ve güvenli bir işlemdir.

Vücuttaki demirin büyük bir kısmı kırmızı kan hücrelerinde mevcut olduğundan, düzenli kan alma işlemleri vücuttaki aşırı demir seviyelerini azaltabilir. Düzenli olarak planlanan flebotomiler genellikle çoğu bireyde tam remisyonla sonuçlanır. Mililitre başına 20 nanogramdan (<20 ng/mL) daha düşük bir hedef ferritin düzeyine ulaşmak için bir flebotomi programı önerilir. Ferritin, vücudun demir depolarının göstergesi olarak kullanılan bir demir bileşiğidir. Çoğu hastada remisyona ulaşmak için beş ila sekiz arasında flebotomi gerekir.

Bazı durumlarda, etkilenen bireyler düşük dozda klorokin ve hidroksiklorokin ile tedavi edilebilir; bu da karaciğerdeki demir seviyelerini azaltabilir. Bu ilaçlar sıklıkla sıtmayı (antimalaryaller) tedavi etmek için kullanılır. Bu tedavi genellikle anemisi olan kişiler gibi flebotominin bir seçenek olmadığı (örn. kontrendike) kişiler için, venöz erişimin olmaması durumunda veya hastanın tercihi nedeniyle uygulanır.

Bu ilaçların dozajı özellikle önemlidir; Diğer rahatsızlıklara sahip bireyleri tedavi etmek için yaygın olarak kullanılan dozajlara yaklaşan dozajlar, PCT’li bireylerde porfirin seviyelerinin yükselmesi ve ışığa duyarlılığın kötüleşmesi dahil olmak üzere önemli olumsuz etkilere neden olabilir. Önerilen dozlar, hidroksiklorokin için haftada iki kez 100 mg veya klorokin için haftada iki kez 125 mg’dır. Böyle düşük dozlu bir program, flebotomi kadar etkilidir ve daha az tedavi maliyetiyle uygulanması daha kolaydır. Bu ilaçların PCT’li bireylerdeki etki mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır, ancak bu ilaçların, karaciğer hücrelerinin lizozomları içindeki porfirinlere bağlanarak sonunda idrarla atıldığı tahmin edilmektedir.

Hidroksiklorokin ve klorokin hamile kadınlarda veya emziren kadınlarda kontrendikedir. Bu ilaçlar ayrıca ilerlemiş karaciğer hastalığı, sedef hastalığı, retina hastalığı veya glikoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliği olan veya yakın zamanda veya sürekli alkol veya karaciğer için toksik olan ilaçlar (örn. asetaminofen, izoniazid veya valproik asit) kullanan kişiler için de kontrendikedir. ). Hidroksiklorokin ve klorokin, daha az ciddi yan etkilerle (örneğin, mide bulantısı, kusma, baş ağrıları vb.) ilişkili olabileceği gibi, aynı zamanda nöbetler, kas zayıflığı veya göz retinasında hasar (retinopati) gibi daha ciddi yan etkilerle de ilişkilendirilebilir. PCT için kullanılan düşük doz rejiminde retinopati olasılığı düşük olmasına rağmen, tedaviden önce ve sonra bir göz (oftalmolojik) muayenesi önerilir. Retinopatinin belirtileri arasında bulanık görme, ışığa duyarlılık veya ışıkların etrafında haleler görülmesi sayılabilir.

Demir şelatörleri vücutta demire bağlanarak demirin suda çözünmesini ve böbrekler yoluyla vücuttan atılmasını sağlayan ilaçlardır. Demir şelatörleri PCT’li bireylerin tedavisinde flebotomi veya düşük doz hidroksiklorokin veya klorokin kadar etkili değildir. Bununla birlikte, bu ilaçlar, hemodiyalizde olan son dönem böbrek hastalığı olan kişiler gibi, iki ön basamak tedavisinin kullanımının mümkün olmadığı etkilenen bireylerin tedavisinde rol oynayabilir.

Etkilenen bireylere, alkol tüketimini veya sigarayı bırakmak gibi bozukluğu tetikleyen çevresel faktörlerden kaçınmaları tavsiye edilir. Cildi korumak için güneş ışığından kaçınmak gerekli olabilir ve çift kat giysi, uzun kollu, geniş kenarlı şapka, eldiven ve güneş gözlüğü kullanımını içerebilir. Ağrılı cilt lezyonunu tedavi etmek için ağrı kesiciler (oral analjezikler) kullanılabilir. Cilt lezyonlarının enfeksiyonunu önlemek için dikkatli olunmalıdır. Antibiyotikler gelişen cilt enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılabilir. PCT tedavisi, etkilenen bireylerde tam bir iyileşme sağlayabilir, ancak nüksetme mümkündür. Nüksün tedavisi ilk tedaviyle aynıdır.