Osteopetroz Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Osteopetroz, osteoklast adı verilen hücreler tarafından kemiğin yeniden emilmesindeki bir kusur nedeniyle artan kemik yoğunluğu ile belirgindir. Bu, kusurlu mimariye sahip kemik birikmesine yol açarak onları kırılgan hale getirir ve kırılmaya ve iskelet anormalliklerine karşı duyarlı hale getirir.

Haber Merkezi / Bu bozukluğun hafif formlarına sahip kişilerde semptomlar başlangıçta belirgin olmasa da, önemsiz yaralanmalar kemik kırılganlığına bağlı olarak kemik kırıklarına neden olabilir. Bu bozuklukların en ağır formlarında, geri dönüşü olmayan komplikasyonlara yol açması ve hematopoietik kök hücre nakli ile tedavi edilebilmesi nedeniyle erken tanı önemlidir.

Üç tip osteopetroz vardır ve kalıtım tarzlarına göre sınıflandırılırlar: otozomal dominant, otozomal resesif ve X’e bağlı resesif. Otozomal dominant form en yaygın olanıdır: Genellikle hastalarda geç çocukluktan yetişkinliğe kadar başlayan hafif semptomlar görülür.

Malign infantil tip olarak da adlandırılan otozomal resesif form, doğumdan hemen sonra ortaya çıkar ve sıklıkla yaşam beklentisini kısaltır. X’e bağlı osteopetroz formu son derece nadirdir ve yalnızca birkaç vaka rapor edilmiştir. Ayrıca, hem daha hafif otozomal resesif formları hem de erken ve şiddetli prezentasyona sahip baskın formları içeren bir orta tip osteopetroz da vardır.

Osteopetroz, vücutta aşırı yoğun kemiklerle karakterizedir. Semptomlar arasında kırıklar, düşük kan hücresi üretimi ve körlüğe, sağırlığa ve/veya fasiyal sinir felcine neden olan kraniyal sinir fonksiyon kaybı yer alır. Etkilenen bireylerde dişlerde ve çene kemiğinde sık sık enfeksiyonlar görülebilir.

Malign infantil tip osteopetroz, otozomal resesif: Osteopetrozun en şiddetli tipi olan malign infantil tip, doğumdan itibaren belirgindir ve tedavi edilmezse yaşamın ilk on yılında ölüme yol açabilir. Belirtiler gen varyantına (mutasyona) bağlı olarak değişir. Etkilenen bireylerde anormal kemik sertleşmesi (osteoskleroz) görülür; genellikle kaburgalarda ve uzun kemiklerde kırılganlık kırıkları; büyük baş (makrosefali) ve küçük çene (mikrognati); büyümede gecikme ve kraniyal kemiklerin yoğunluğunun artması (kranyal hiperostoz) sinir sıkışmasına neden olur.

Ayrıca, BOS normal akışının engellenmesi ve beyindeki beyin boşluklarının (ventriküller) anormal şekilde genişlemesi (dilatasyon) nedeniyle beyin omurilik sıvısının (BOS) kafatasında birikmesi olan ve beyin dokusu üzerinde artan baskıya neden olan hidrosefali de olabilir. Görmeyi etkileyen semptomlar arasında retinanın erimesi (atrofi), geniş aralıklı gözler (hipertelorizm), gözlerin yörüngelerden dışarı çıkması (ekzoftalmi), çapraz gözler (şaşılık), gözlerin istemsiz ritmik hareketleri (nistagmus) ve körlük sayılabilir.

Malign infantil tipte osteopetroz ile ilişkili diğer semptomlar arasında, her tür kan hücresinin belirgin eksikliği (pansitopeni), dalak ve karaciğerde (ekstramedüller) olduğu gibi kemik iliği dışında kan hücrelerinin oluşumu ve gelişimi gibi kemik iliği alanının azalmasının etkileri yer alır. hematopoez) bu organların anormal büyümesine (hepatosplenomegali) ve ekstramedüller bölgelerde miyeloid doku oluşumuna (miyeloid metaplazi) neden olur.

Bu, zatürre ve idrar yolu enfeksiyonları gibi sık görülen enfeksiyonlara ve burundaki mukoza zarlarının kronik iltihaplanmasına (rinit) yol açabilir. Etkilenen bireylerde, hem kemik iliği alanı ve kırmızı kan hücresi üretiminin azalması hem de dalak büyümesi nedeniyle kırmızı kan hücrelerinin artan tahribatı nedeniyle kırmızı kan hücrelerinde düşük demir seviyeleri (anemi) bulunabilir. Hematolojik problemlerin genellikle nörolojik problemlerden önce ortaya çıktığını belirtmek gerekir.

Etkilenen bazı bireylerde işitme kaybı, yeme güçlükleri, kasların ve istemli hareketlerin koordinasyonunu gerektiren becerilerin kazanılmasında gecikmeler (gecikmiş psikomotor gelişim), diş gelişiminde gecikme ve ciddi diş çürükleri ve bel omurlarında iltihaplanma (osteomiyelit) görülür. Hastalar ayrıca kandaki düşük kalsiyum seviyeleri nedeniyle de nöbet geçirebilirler. Malign infantil osteopetrozun nadir varyantları olan bazı kişilerde şiddetli nörodejenerasyon belirtileri gelişebilir.

Yetişkin tipi osteopetroz, otozomal dominant: Osteopetrozun daha hafif bir formu olan yetişkin tipine genellikle geç çocuklukta veya yetişkinlikte teşhis edilir. Çoğunlukla osteoskleroz, minimal travma sonrası kırıklar (genellikle kaburgalarda ve uzun kemiklerde), diş apsesi, osteomiyelit (özellikle çenede) ve kranyal hiperostoz gibi kemik semptomları vardır. Bu tipteki bazı bireylerde herhangi bir semptom görülmeyebilir (asemptomatik). Etkilenen bireylerde bazen rinit, hepatosplenomegali, anemi ve ekstramedüller hematopoez de görülür.

Otozomal Osteopetroz: Ara tip genellikle çocuklarda bulunur ve otozomal resesif veya otozomal dominant bir model olarak kalıtsal olabilir. Hastalığın şiddeti değişkendir ancak genel olarak “klasik” resesif ve dominant formlardan ayrılır. Semptomlar kemiklerin anormal sertleşmesini içerir; kırıklar; belirgin biçimde birbirinden ayrılan ayak bileklerinin (genu valgum) ve kraniyal hiperostozun varlığında dizlerin anormal derecede yakın olduğu, özellikle mandibuladaki osteomiyelit.

Orta tip osteopetrozisin semptomları ayrıca göz sinirlerinde kademeli bozulma (optik atrofi), görme kaybı, kas zayıflığı ve rinit de içerebilir. Etkilenen bazı bireylerde alt çenede anormal çıkıntı olabilir (mandibular prognatizm); süt dişlerinin tutulması (süt dişlerinin düşmediği bir durum), diş kronunda malformasyon ve diş çürükleri ve yüz felci gibi diş anomalileri. Diğer semptomlar arasında hepatosplenomegali, anemi, dolaşımdaki kan trombosit düzeylerinde azalma (trombositopeni), pansitopeni ve ekstramedüller hematopoez yer alır.

X’e bağlı resesif osteopetroz: X’e bağlı osteopetroz son derece nadir fakat şiddetlidir ve dünya çapında yalnızca birkaç vaka rapor edilmiştir. Osteopetroz ile bağlantılı klasik semptomlara ek olarak, bağışıklık yetersizliği, lokalize sıvı tutulumu ve doku şişmesi (lenfödem) ile saç, cilt, tırnaklar ve ter bezlerinde anormallikler (ektodermal displazi) ile de ilişkilidir.

Osteopetroz, otozomal dominant veya resesif bir şekilde ve çok nadiren X’e bağlı resesif bir şekilde kalıtsal olabilir. Kemik yeniden emilimindeki temel kusur, osteoklast adı verilen hücrelerin yetersiz üretimi veya kusurlu işlevidir. Bu hücreler kemik erimesinden sorumludur ve kemik erimesi (osteoklastlar tarafından) ile kemik oluşumu (osteoblastlar adı verilen diğer özel hücreler tarafından) arasındaki dengeye dayanan sağlıklı kemiğin korunmasına yardımcı olur. İnsan iskeleti her 10 yılda bir tamamen yenilenmektedir. Bu bağlamda, osteoklastlar kemik döngüsü (eski kemiğin yeni kemikle değiştirilmesi), kemiğin yeniden şekillenmesi ve mikro kırık onarımı için gereklidir.

Yetişkin tipi osteopetroz, otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır. Baskın genetik bozukluklar, hastalığa neden olmak için mutasyona uğramış bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Mutasyona uğramış gen, ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireydeki değişen genin sonucu olabilir. Mutasyona uğramış genin etkilenen ebeveynden çocuğa geçme riski her hamilelik için %50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Malign infantil tip osteopetroz, otozomal resesif bir model olarak kalıtsaldır. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden mutasyona uğramış bir geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de mutasyona uğramış gen alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı iki ebeveynin mutasyona uğramış geni geçirme ve etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

X’e bağlı osteopetroz formu resesiftir ve son derece nadirdir. X’e bağlı genetik bozukluklar, X kromozomu üzerindeki mutasyona uğramış bir genin neden olduğu ve çoğunlukla erkekleri etkileyen durumlardır. X kromozomlarından birinde mutasyona uğramış gen bulunan kadınlar bu hastalığın taşıyıcılarıdır. Taşıyıcı dişilerde genellikle semptom görülmez çünkü dişilerde iki X kromozomu vardır ve yalnızca biri mutasyona uğramış geni taşır. Erkeklerde annelerinden miras alınan bir X kromozomu vardır ve eğer bir erkek mutasyona uğramış bir gen içeren bir X kromozomunu miras alırsa hastalığa yakalanır.

X’e bağlı bir bozukluğun kadın taşıyıcıları, her hamilelikte kendileri gibi taşıyıcı bir kız çocuğuna sahip olma şansına %25, taşıyıcı olmayan bir kız çocuğuna sahip olma şansına %25, hastalıktan etkilenen bir oğula sahip olma şansına ve %25 şansa sahiptir. Etkilenmemiş bir oğul sahibi olma şansı %25. X’e bağlı bozukluğa sahip bir erkek üreyebilirse, mutasyona uğramış geni taşıyıcı olacak tüm kızlarına aktaracaktır. Bir erkek, X’e bağlı bir geni oğullarına aktaramaz çünkü erkekler, erkek çocuklarına her zaman X kromozomu yerine Y kromozomunu aktarır. Orta tip osteopetroz, otozomal resesif veya otozomal dominant bir şekilde kalıtsal olabilir.

Osteopetroz tanısı, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye, ayrıntılı hasta geçmişine ve X-ışını görüntüleme ve artan kemik kütle yoğunluğunun (BMD) ölçümü gibi çeşitli özel testlere dayanır. İskelet röntgeni bulguları oldukça spesifiktir ve tanı koymak için yeterli kabul edilir. Kreatinin kinaz BB izoenzimi ve tartrat dirençli asit fosfataz (TRAP) konsantrasyonunun artması gibi biyokimyasal bulgular da tanının konulmasına yardımcı olabilir.

Şu anda, otozomal resesif malign infantil osteopetroz için belirlenmiş tek tedavi, bazı hastalar için hematopoietik kök hücre naklidir (HSCT). Bu, donörden türetilen osteoklastlar tarafından kemik erimesinin onarılmasına olanak tanır. HSCT’nin uygun olup olmadığını belirlemek için genetik çalışmalar önemlidir çünkü bazı gen varyantlarına sahip hastalar ( RANKL geninde olanlar) nakilden fayda görmeyecektir.

Bazı hastalarda ( OSTM1 geninde varyantları olanların tümü ve CLCN7 geninde iki varyantı olanların bazıları ) HSCT ile tedavi edilemeyen ilerleyici nörodejenerasyon gelişir. Hafif osteopetroz formlarında, riskleri ve faydaları tartmak önemlidir; çünkü bunlar, reddedilme, ciddi enfeksiyonlar ve ilk yılda yüksek ölüm riskine yol açan kandaki çok yüksek kalsiyum seviyeleri gibi HSCT ile ilişkili riskleri garanti etmeyebilir. HSCT’nin uygun olmadığı hastalar için kortikosteroidler düşünülebilir ancak bunların rutin kullanımını destekleyecek yeterli kanıt yoktur.

İnterferon gamma-1b (Actimmune), şiddetli malign infantil osteopetrozu olan bireylerde hastalığın ilerlemesini geciktirmek için ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylandı. Kanda düşük düzeyde kalsiyum varsa, kalsiyum ve D vitamini takviyeleri de dahil olmak üzere, osteopetrozlu hastalar için iyi beslenme çok önemlidir. Diğer tedaviler semptomatik ve destekleyicidir.