Niemann Pick Hastalığı Tip C Nedir? Bilinmesi Gerekenler

Niemann Pick hastalığı tip C (NPC), vücudun hücrelerin içindeki kolesterolü ve diğer yağlı maddeleri (lipitleri) taşıyamamasıyla karakterize edilen nadir, ilerleyici bir genetik hastalıktır. Bu, bu maddelerin beyin dokusu da dahil olmak üzere vücudun çeşitli dokularında anormal birikmesine yol açar. 

Haber Merkezi / Bu maddelerin birikmesi etkilenen bölgelere zarar verir. NPC oldukça değişkendir ve başlangıç ​​yaşı ile spesifik semptomlar kişiden kişiye, hatta bazen aynı ailenin üyeleri arasında bile değişebilir. NPC, doğumdan sonraki ilk birkaç ayda (yenidoğan dönemi) ölümcül bir bozukluktan, yetişkinliğe kadar teşhis edilemeyen geç başlangıçlı, kronik ilerleyici bir bozukluğa kadar değişebilir.

Çoğu vaka çocukluk döneminde tespit edilir ve yaşamın ikinci veya üçüncü on yılında hayatı tehdit eden komplikasyonlara neden olacak şekilde ilerler. NPC, NPC1 genindeki (NPC tip 1C) veya NPC2 genindeki (NPC tip 2C) mutasyonlardan kaynaklanır ve otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır.

NPC’li bireylerde tarihsel olarak şu şekilde gruplandırılmış farklı yaşlarda semptomlar başlayabilir: perinatal (doğumdan kısa bir süre önce ve sonra), erken çocukluk dönemi (3 ay ila < 2 yaş), geç çocukluk dönemi (2 ila < 6 yaş), juvenil (doğum öncesi ve sonrası). 6 ila < 15 yaş) ve yetişkin (15 yaş ve üzeri). NPC, nörolojik ve psikiyatrik fonksiyonların yanı sıra çeşitli iç organları (iç organlar) da etkiler. Semptomlar farklı zamanlarda ortaya çıkar ve bağımsız ilerlemeyi takip eder. Visseral semptomlar daha çok genç yaşta başvuran bireylerde görülür. Nörolojik ve psikiyatrik semptomlar genellikle zaman içinde yavaş yavaş ortaya çıkar ve bu nedenle ileri yaş gruplarında başvuran bireylerde daha belirgindir.

NPC oldukça değişken bir hastalık olduğundan, etkilenen bireylerin aşağıda açıklanan semptomların tümüne sahip olmayacağını ve her vakanın benzersiz olduğunu unutmamak önemlidir. Bazı çocuklarda yaşamın erken dönemlerinde ciddi, yaşamı tehdit eden komplikasyonlar gelişir; diğerlerinin ise yetişkinliğe kadar teşhis edilemeyen hafif bir hastalığı vardır. Ebeveynler, spesifik semptomlar ve genel prognoz hakkında çocuklarının doktoru ve tıbbi ekibiyle konuşmalıdır.

Perinatal NPC’de fetal karın bölgesinde sıvı birikimi (fetal asit) mevcut olabilir ve doğumdan sonra da devam edebilir. Bu bebeklerde sıklıkla karaciğerden safra akışının uzun süreli ciddi kesintisi veya baskılanması (kolestaz) görülür. Kolestazın özellikleri arasında derinin, mukozaların ve göz beyazlarının sararması (sarılık), gelişme geriliği ve büyüme eksikliği yer alır. Bu yaş grubundaki etkilenen bireylerin büyük bir kısmında karaciğerde (hepatomegali) veya dalakta (splenomegali) büyüme mevcuttur. Lipid içeren (köpük) hücreler akciğerlerde birikerek akciğer hastalığına neden olabilir. Karaciğer ve akciğer hastalıkları bu dönemde hayatı tehdit eden komplikasyonlara neden olacak şekilde ilerleyebilir. Hayatta kalan bireylerde daha sonraki yaşlarda nörolojik semptomlar gelişecektir.

Erken çocukluk döneminde, etkilenen bireylerde, fark edilen tek semptom olarak (izole hepato-/splenomegali) anormal karaciğer veya dalak büyümesi görülebilir ve bu, uzun yıllar boyunca tek semptom olarak kalabilir. Diğer durumlarda, genellikle 1 veya 2 yaşına gelindiğinde kas tonusu eksikliği (hipotoni) gibi ek semptomlar gelişir. Etkilenen bireyler aynı zamanda zihinsel ve fiziksel aktivitelerin koordinasyonunu gerektiren becerilerin kazanılmasında da gecikmeler yaşayabilir (gecikmiş psikomotor gelişim).

NPC’li çocuklarda karakteristik bir erken bulgu, yukarı ve aşağı bakma yeteneğinin bozulmasıdır (dikey supranükleer bakış felci veya VSGP). Spesifik olarak, etkilenen çocuklar gözlerini hızla yukarı ve aşağı hareket ettirme yeteneklerini kaybederler. Bunu telafi etmek için gözlerini kırpıştırabilir, başlarını sallayabilir veya anormal hareketler yapabilirler. Sonunda dikey göz hareketleri kaybolur ve yan yana (yatay) göz hareketleri de etkilenir.

NPC’li bazı bireylerde işitme kaybı meydana gelebilir. Etkilenen bireylerde, duyusal girdilerin işitsel sinirlerden beyne iletiminin bozulduğu yüksek frekanslı sensörinöral işitme kaybı gelişebilir. Bireylerin %74 kadarında en az bir kulakta klinik olarak anlamlı işitme kaybı gelişir. Yetişkinlerde görülen ilk sorun işitme kaybı olabilir.

NPC’nin klasik sunumu, orta ila geç çocukluk döneminde, genellikle öğretmenler ve ebeveynler tarafından not edilen, çizim ve yazmada beceriksizlik veya zorlukla ortaya çıkar. VSGP ilk kez bu süre zarfında dikkatli bir nörolojik muayene veya ebeveynlerin gözlemleri sonucu rapor edilebilir. Diğer nörolojik anormallikler, özellikle kas koordinasyonunun eksikliği (serebellar ataksi) ilk belirgin semptomlar olabilir. Serebellar ataksisi olan çocuklar genellikle dengede zorluk çekerler ve yürümede zorluk çekerler (dengesiz yürüyüş).

Sık sık düşebilirler ve sakar sayılabilirler. Etkilenen çocuklar aynı zamanda ilerleyici konuşma zorluğu (dizartri) yaşayabilir, bu da konuşmanın geveleyerek ve sonunda anlaşılmaz hale gelmesine neden olabilir. Çocuklar daha önce edindikleri konuşma becerilerini kaybedebilirler. Yutma güçlüğü (yutma güçlüğü) de gelişebilir ve giderek kötüleşebilir, bu nedenle sıvıların koyulaştırılması veya özel mutfak eşyaları kullanılması gibi değişiklikler önerilebilir. Sonunda yeterli beslenmeyi sağlamak için bir besleme tüpü gerekebilir. Disfaji, tükürüğün ve diğer salgıların yutulmasına neden olabilir. Bu, yabancı maddelerin solunum yollarına ve akciğerlere solunmasına (aspirasyon pnömonisi) neden olabilir.

Bu süre zarfında, etkilenen bireylerde, başlangıçta öğrenme güçlüğü ile karıştırılabilecek yavaş yavaş ilerleyici zihinsel yetenek bozukluğu (bilişsel bozukluk) gelişebilir. Ayrıca psikiyatrik bozukluklar ve ilerleyici hafıza ve entelektüel yetenek kaybı (demans) gelişebilir.

Ek nörolojik bulgular arasında salya akması, epileptik nöbetler ve katapleksi sayılabilir. Katapleksi, ani baş düşüşüne, bacaklarda zayıf, lastiksi bir his veya ciddi vakalarda çökmeye neden olabilecek ani kas tonusu ve gücü kaybıyla karakterizedir. Katapleksi genellikle NPC’li (jelastik katapleksi) bireylerde genellikle kahkaha gibi güçlü duygulardan kaynaklanır. Hareket bozukluklarının büyük bir grubu olan distoni de yaygındır. Distoni genellikle vücudu anormal, bazen ağrılı hareketlere ve pozisyonlara (duruşlara) zorlayan istemsiz kas kasılmaları ile karakterize edilir. Bazı bireylerde ritmik, ani hareketlerle (miyoklonik titreme) belirgin bir titreme gelişebilir. Narkolepsi veya uyku apnesi gibi uyku bozuklukları veya düzensizlikleri de rapor edilmiştir.

NPC’nin ergenlik veya yetişkinlik döneminde başlaması, çocuklukta başlayana benzer bir nörolojik tabloyla ilişkili olabilir. Ancak ilerleme hızı çoğu zaman çok daha yavaştır. Spesifik belirtiler değişiklik gösterebilir ancak serebellar ataksi, dizartri, disfaji, bilişsel bozukluk ve distoni veya titreme gibi diğer hareket bozukluklarını içerebilir. VSGP her zaman mevcuttur ancak başlangıçta takdir edilmesi zor olabilir. Sistemik semptomlar bebeklik veya çocukluk döneminde daha yaygın olmasına rağmen, ergen veya yetişkin başlangıçlı NPC’li bireylerde de ortaya çıkabilir. İzole splenomegali, bazı ergenlerde veya yetişkinlerde başlangıç ​​semptomu olabilir.

Ergenlerde NPC başlangıcı olan bireylerde tanımlanan psikiyatrik sorunlar arasında öğrenme güçlükleri, davranışsal sorunlar, ifade edici dil güçlüğü ve dikkat eksikliği-hiperaktivite bozukluğu yer almaktadır. Etkilenen bazı bireylerde psikotik veya manik dönemler ortaya çıkabilir. 30 yaşın üzerindeki yetişkinler, organizasyon ve planlamada zorluk gibi karmaşık düşünme ve muhakeme görevleriyle ilgili sorunlarla karakterize edilen yürütücü işlevlerde bozulma (disexecutive sendrom) yaşayabilir.

Bazı durumlarda, yaşlı yetişkinlere ilk olarak demans veya majör depresyon veya şizofreni gibi psikiyatrik hastalıklarla ilgili yanlış teşhisler konabilir. Tıp literatüründe bireylerde obsesif kompulsif bozukluk, bipolar bozukluklar ve halüsinasyonlar gibi diğer psikiyatrik belirtilerin olduğu tanımlanmaktadır. Uzun vadeli, kademeli bir nörolojik gerilemenin ardından ölüm genellikle aspirasyon pnömonisi ve ardından gelen solunum yetmezliği veya tıbbi müdahaleye yanıt vermeyen inatçı epilepsiden kaynaklanır.

NPC’li bireylerde NPC1 veya NPC2 olmak üzere iki genden birinde mutasyon vardır . Etkilenen bireylerin yaklaşık %95’inde NPC1’de mutasyon vardır. Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin üretilmesi için talimatlar sağlar. Bir gendeki mutasyonlar, işlevleri azalmış veya anormal olan bir proteinin üretilmesine veya proteinin yokluğuna yol açabilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, beyin de dahil olmak üzere vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir.

Araştırmacılar, NPC1 geninin 18. kromozomun (18q11.2) uzun kolunda (q) bulunduğunu belirlediler . NPC2 geni , 14. kromozomun (14q24.3) uzun kolunda bulunur. İnsan hücrelerinin çekirdeğinde bulunan kromozomlar, her bireyin genetik bilgisini içeren genleri taşır. İnsan vücut hücrelerinde normalde her ebeveynden 23’ü miras alınan 46 kromozom bulunur. Karşılık gelen kromozom çiftleri 1’den 22’ye kadar numaralandırılır ve cinsiyet kromozomları X ve Y olarak adlandırılır. Erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu vardır ve kadınlarda iki X kromozomu vardır. Her kromozomun “p” olarak adlandırılan kısa bir kolu ve “q” olarak adlandırılan uzun bir kolu vardır.

Genetik hastalıklar, babadan ve anneden alınan belirli bir özelliğe ilişkin gen çiftinin kombinasyonuyla belirlenir. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden aynı özellik için anormal (mutasyona uğramış) bir geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi bir normal gen ve bir mutasyona uğramış gen alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Her ikisi de taşıyıcı olan bir çiftin her hamilelikte hastalıklı bir çocuğa sahip olma riski %25, taşıyıcı olan bir çocuk için %50 ve etkilenmeyen ve taşıyıcı olmayan bir çocuk için risk %25’tir. NPC gibi resesif genetik bozukluklarda risk, erkek ve dişi yavrular için aynıdır.

NPC1 ve NPC2 proteinlerinin tam işlevi tam olarak anlaşılamamıştır. Araştırmacılar, bu genlerin protein ürünlerinin, hücreler içindeki büyük moleküllerin hareketlerinde (ticaretinde) rol oynadığını biliyorlar. NPC1 veya NPC2 geni mutasyona uğradığında, yetersiz düzeyde fonksiyonel protein ürünleri üretilir. Bu, karaciğer ve dalak gibi vücudun periferik dokularında anormal kolesterol birikmesine ve beyinde kolesterol ve glikosfingolipidlerin (yağlı materyal ve karbonhidratlardan oluşan kompleks bileşikler) birikmesine neden olur. Bu malzemelerin birikmesi NPC’nin çeşitli gözlemlenebilir semptomlarına neden olur.

Niemann-Pick hastalığı tip C’nin tanısı, kapsamlı bir klinik değerlendirmeden (Belirtiler ve Semptomlar bölümüne bakın) elde edilen karakteristik semptomlara dayanarak konur ve çeşitli özel testlerle doğrulanır. NPC’nin doğru tanısı, doktorların semptomlara dayalı tanıdan şüphelenmesini ve proteinin işlevini veya birikmiş yan ürünlerin varlığını (biyokimyasal testler) değerlendirmek ve NPC1 veya NPC2 genindeki mutasyonları belirlemek için uygun laboratuvar testleriyle takip etmesini gerektirir. (gen dizilimi).

Pek çok doktorun NPC konusunda çok az deneyimi var. Bu nedenle, etkilenen bireyler ve aileler sıklıkla teşhiste önemli bir gecikmeyle karşı karşıya kalır. NPC’deki klinik uzmanlar, bozukluğa aşina olmayan doktorların NPC’yi teşhis etmesine yardımcı olmak için bir Şüphe Endeksi Aracı geliştirdi (Wraith JE, 2014). Bu araç, bir bireyde mevcut olan, iç organlara ait, nörolojik ve psikiyatrik kategorilere ayrılmış spesifik belirtilere dayalı bir risk tahmin puanı oluşturur. Orijinal araç, 4 yaşın üzerindeki bireylerin teşhis edilmesinde etkiliydi. Daha sonra aynı grup, 4 yaşından küçük çocuklarda NPC’nin teşhisini geliştiren bir versiyon geliştirdi (Pineda M ve diğerleri, 2016). Şüphe Endeksi Aracının klinik uygulamadaki yararlılığının belirlenmesi için daha fazla çalışılması ve geliştirilmesi gerekmektedir.

NPC’nin tedavisi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, nörologlar, göz doktorları, göğüs hastalıkları uzmanları, gastroenterologlar ve diğer sağlık profesyonellerinin, etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir. Tüm aile için psikososyal destek de önemlidir. Genetik danışmanlık etkilenen bireylere ve ailelerine fayda sağlayacaktır.

Mevcut tedavi, her bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir. Yutma güçlüğü (yutma güçlüğü) aspirasyon riski açısından düzenli olarak izlenmeli ve değerlendirilmelidir. Yutma güçlükleri öncelikle katıların yumuşatılması ve sıvıların koyulaştırılmasıyla giderilebilir. Bir konuşma terapisti, yutma fonksiyonunu optimize etmek için bireyle birlikte çalışabilir. Sonunda yeterli kalori ihtiyacını karşılamak için bir gastronomi tüpü gerekebilir. Bu işlemde, karın bölgesinden yapılan küçük bir kesi ile mideye ince bir tüp yerleştirilerek gıda veya ilacın doğrudan alınmasına olanak sağlanır.

Nöbetler sıklıkla, en azından kısmen, nöbet önleyici ilaçlara (antiepileptikler) yanıt verir. Sonunda, hastalığın ileri bir aşamasında, nöbetler artık bu tür ilaçlara yanıt vermeyebilir (dirençli nöbetler). Katapleksi, trisiklik antidepresanlar ve klomipramin, protriptilin veya modafinil gibi merkezi sinir sistemi uyarıcıları dahil olmak üzere spesifik ilaçlarla tedavi edilebilir. Nörotransmiter asetilkolini (antikolinerjik ajanlar) bloke eden ilaçlar, distoni ve titreme tedavisinde etkili olmuştur. Şiddetli distoniyi tedavi etmek için botulinum toksini enjeksiyonları kullanılabilir. İlaçlar aynı zamanda çeşitli psikiyatrik hastalıkların tedavisinde de kullanılmaktadır; örneğin psikozu tedavi etmek için antipsikotik ilaçlar ve duygudurum bozukluklarını tedavi etmek için antidepresanlar gibi.

NPC’de gözlemlenen uyku anormallikleri çeşitlidir. Birçok kişi, yavaş dalga uykusu sırasında parçalanmış miyoklonus nedeniyle düşük uyku kalitesinden muzdariptir. Toplam uyku süresi ve uykunun farklı aşamalarında (REM ve yavaş dalga) geçirilen süre azalabilir. Bazı kişiler, anksiyete veya depresyon gibi altta yatan psikiyatrik hastalıklarla bağlantılı olabilen uykusuzluktan muzdarip olabilir. Hipotoni şiddetli olduğunda, özellikle genişlemiş geniz eti ve bademciklerle birlikte, uyku sırasında uzun solunum duraklamalarıyla birlikte solunum bozuklukları (obstrüktif uyku apnesi) ortaya çıkabilir. Bu teşhis genellikle bir gece uyku çalışması gerektirir. Obstrüktif uyku apnesi şiddetli ise hastaların uyku sırasında solunum yollarını açık tutacak bir maske ile sürekli pozitif hava basıncı (CPAP) sağlayan bir makineye ihtiyacı olabilir. Uykusuzluk ve diğer uyku sorunları melatoninle ve gerekirse gece sakinleştiricilerle tedavi edilmelidir.

Etkilenen hastalara faydalı olabilecek çeşitli hizmetler arasında fizik tedavi, konuşma terapisi ve mesleki terapiyi kapsayan kişiselleştirilmiş bir eğitim planı bulunmaktadır. Etkilenen bireylerin ebeveynleri, kardeşleri ve diğer aile üyeleri, birincil çocuk doktorları ve aşağıda listelenen çeşitli profesyonel ve ebeveyn kuruluşları aracılığıyla destek, geçici bakım için kaynaklar ve NPC hakkında bilgi bulabilir.

Çalışmalar miglustatın (Zavesca®) NPC ile ilişkili nörolojik semptomların ilerlemesini yavaşlatabildiğini göstermiştir. Miglustat, NPC’li bireylerin beyninde biriken maddelerden biri olan glikosfingolipidlerin sentezini bloke eder. ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), miglustat’ı NPC’li bireylerin tedavisi için onaylamamıştır, ancak ilaç Gaucher hastalığı olarak bilinen başka bir lizozomal depo hastalığının tedavisi için onaylanmıştır. Miglustat, ABD’de NPC’li bireyleri tedavi etmek için endikasyon dışı kullanıldı. Miglustat, NPC tedavisi için Avustralya, Kanada, Yeni Zelanda ve Asya, Avrupa ve Güney Amerika’daki çeşitli ülkelerde Zavesca® ve Japonya’da Brazaves® adıyla mevcuttur.

NPC, hücrelerin dışında değil, nöronlarda üretilen kolesterollerin işlenmesini etkiler. Dolayısıyla yağ ve kolesterolden düşük diyetler nörolojik hastalığın seyrini etkilemez.