Hutchinson – Gilford Progeria Sendromu Nedir? Bilinmesi Gerekenler
Progeria veya Hutchinson – Gilford progeria sendromu (HGPS), erken yaşlanmaya benzeyen çarpıcı özelliklere sahip, çocuklukta ortaya çıkan nadir, ölümcül, genetik bir durumdur. Progerialı çocuklar genellikle erken bebeklik döneminde normal bir görünüme sahiptir. Yaklaşık dokuz ila 24 aylıkken, etkilenen çocuklar ciddi büyüme gecikmeleri yaşamaya başlar ve bu da kısa boy ve düşük kilo ile sonuçlanır.
Haber Merkezi / Ayrıca kafaya kıyasla orantısız derecede küçük bir yüzle karakterize edilen ayırt edici bir yüz görünümü geliştirirler; az gelişmiş bir çene (mikrognati); dişlerin malformasyonu ve kalabalıklaşması; anormal derecede belirgin gözler; küçük bir burun; ve ağız çevresinde hafif bir mavilik. Ayrıca yaşamın ikinci yılında saçlı derideki saçlar, kaşlar ve kirpikler kaybolur (alopesi) ve saçlı derideki saçların yerini küçük, tüylü, beyaz veya sarı saçlar alabilir.
Ek karakteristik özellikler arasında genelleştirilmiş ateroskleroz, kardiyovasküler hastalık ve felç, kalça çıkıkları, kafa derisinin olağandışı belirgin damarları, derinin altındaki yağ tabakasının kaybı (deri altı yağ dokusu), tırnak kusurları, eklem sertliği, iskelet kusurları ve/veya veya diğer anormallikler.
HGPS’li bireylerde arter duvarlarında erken, yaygın kalınlaşma ve elastikiyet kaybı (arteriyoskleroz) gelişir; bu da çocukluk, ergenlik veya erken yetişkinlik döneminde yaşamı tehdit eden komplikasyonlarla sonuçlanır. Progeria hastası çocuklar ortalama 14,5 yaşında kalp hastalığından (ateroskleroz) ölürler. Kalp hastalığından muzdarip herhangi bir kişide olduğu gibi, progeria hastası çocuklar da yüksek tansiyon, felç, anjina (kalbe giden kan akışının zayıf olması nedeniyle göğüs ağrısı), kalp büyümesi ve kalp yetmezliği gibi yaşlanmayla ilişkili tüm rahatsızlıkları yaşayabilirler.
Progeria , lamin A proteinini kodlayan LMNA genindeki bir değişiklik (mutasyon) nedeniyle oluşur . Lamin A proteini, hücre çekirdeğini bir arada tutan yapı iskelesidir. Araştırmacılar artık kusurlu lamin A proteininin çekirdeği kararsız hale getirdiğine inanıyor. Hücresel dengesizliğin progeria’da erken yaşlanma sürecine yol açtığı görülüyor.
HGPS’li yeni doğanlarda doğumda kalça, üst bacak ve alt karın bölgesinde alışılmadık derecede gergin, parlak, sertleşmiş (yani “skleroderma benzeri”) cilt gibi bazı şüpheli bulgular bulunabilir; yüzün orta kısmında ciltte ve mukozada mavimsi renk değişikliği (orta yüz siyanoz); ve/veya “yontulmuş” bir burun. Derin, ilerleyici büyüme gecikmesi genellikle yaklaşık 24 aylıkken belirgin hale gelir ve bu da boy kısalığına ve boya göre aşırı düşük kalan ağırlığa neden olur. Etkilenen 10 yaşındaki çocukların boyu genellikle üç yaşındaki ortalama bir çocuğun boyuna yakındır.
Yaşamın ikinci yılında yüz kemiklerinde ve alt çenede (mikrognati) az gelişmişlik (hipoplazi) görülür. Yüz, başa kıyasla orantısız derecede küçük görünür ve kafatasının ön ve yan kemikleri (kafatası) olağandışı derecede belirgindir (ön ve yan çıkıntı). Etkilenen çocuklar tipik olarak küçük, ince, potansiyel olarak sivri burun gibi ilave karakteristik yüz özelliklerine sahiptir; alışılmadık derecede belirgin gözler; lobları olmayan küçük kulaklar; ve ince dudaklar. Süt (süt) ve ikincil (kalıcı) dişlerin gecikmeli sürmesi gibi diş anormallikleri de mevcut olabilir; düzensiz şekilli, küçük, rengi solmuş ve/veya eksik dişler; ve/veya alışılmadık derecede artan diş çürüğü (diş çürüğü) vakaları. Ayrıca çenenin anormal küçüklüğü diş çapraşıklığına neden olabilir.
Saçlı derideki saçlar seyrekleşir ve tipik olarak yaklaşık iki yaşına gelindiğinde kaybolur (alopesi). Saçlı derideki kılların yerini ince, tüylü, beyaz veya sarı kıllar alabilir ve bu, bazı çocuklarda yaşam boyu devam edebilir. Ayrıca erken çocukluk döneminde kaş ve kirpikler de kaybedilebilir.
HGPS ayrıca belirgin cilt anormallikleri ile de karakterize edilir. Yukarıda tartışıldığı gibi, bu bozukluğa sahip yenidoğanlarda kalça, uyluk ve alt karın bölgesinde “skleroderma benzeri” cilt değişiklikleri görülebilir. Ayrıca, bebeklik döneminden başlayarak, derinin altındaki yağ tabakasında (deri altı yağ dokusu) kademeli olarak neredeyse tamamen bir kayıp olur ve vücudun belirli bölgelerinde, özellikle saçlı deri ve uylukta bulunan damarlar anormal derecede belirgin hale gelir.
Cilt, alışılmadık derecede ince, kuru ve kırışık ve/veya alışılmadık derecede parlak ve gergin alanlarla anormal derecede yaşlanmış bir görünüm kazanır. Ayrıca yaş ilerledikçe cildin güneşe maruz kalan bölgelerinde kahverengimsi cilt lekeleri gelişme eğilimi gösterebilir. Etkilenen çocuklarda ayrıca tipik olarak sarımsı, ince, kırılgan, kavisli ve/veya olmayan el ve ayak tırnakları gibi tırnak kusurları da vardır.
HGPS’li çocukların ayrıca belirgin iskelet kusurları vardır. Bunlar, kafatasının ön tarafındaki “yumuşak noktanın” (ön fontanel) gecikmeli kapanmasını, kafatasının anormal derecede ince “kubbe benzeri” kısmının (kalvaria) ve/veya kafatasının içinde belirli hava dolu boşlukların bulunmamasını içerebilir. buruna açılan kafatası (paranazal veya frontal sinüsler). Etkilenen çocuklarda ayrıca kısa, ince köprücük kemikleri (klavikulalar) bulunabilir; dar omuzlar; ince kaburgalar; ve belirgin bir karına sahip dar veya “armut biçimli” bir göğüs (piriform toraks). Ek olarak, kolların ve bacakların uzun kemikleri alışılmadık derecede ince ve kırılgan görünebilir ve özellikle üst kol kemikleri (humeri) kırılmaya yatkın olabilir.
HGPS’li birçok çocukta iskelet anormallikleri arasında köprücük kemiklerini (klavikulalar) etkileyebilecek dejeneratif değişiklikler (osteoliz); parmak uçlarındaki kemikler (terminal falanjlar), parmakların alışılmadık derecede kısa ve “konik” görünmesine neden olur; ve/veya kalça soketi (asetabulum). Kalça yuvasındaki dejeneratif değişiklikler, uyluk kemiğinin açısında anormal bir artış (coxa valga), kalça ağrısı ve kalça çıkığı anlamına gelen kalça deformitesine neden olabilir.
Etkilenen çocukların çoğunda, eller, ayaklar, dizler, dirsekler ve omurga gibi belirli eklemlerin çevresinde giderek artan şekilde oluşan anormal fibröz doku (periartiküler fibrozis) vardır ve bu durum, etkilenen eklemlerde olağandışı belirginliğe, sertliğe ve sınırlı hareketlere neden olur. Dizlerdeki sertlik, ilerleyici kalça deformitesi (coxa valga) ve diğer ilişkili kas-iskelet sistemi anormallikleri nedeniyle, bu bozukluğu olan çocuklar karakteristik, geniş tabanlı bir “ata binme duruşuna” ve ayaklarını sürüyerek yürüme biçimine (yürüyüş) sahip olma eğilimindedir. Bu bozukluk aynı zamanda küçük travmayı takiben tekrarlanan kırıklara neden olabilen veya katkıda bulunabilen bir durum olan genel kemik yoğunluğu kaybı (osteoporoz) ile de ilişkilidir.
Ek semptom ve bulgular da HGPS ile ilişkili olabilir. Bunlar ayırt edici, tiz bir sesi içerebilir; meme veya meme ucunun yokluğu; cinsel olgunlaşmanın yokluğu; işitme bozukluğu; ve/veya diğer anormallikler.
Beş yaş kadar küçük olan bu hastalıktan etkilenen çocuklarda, arter duvarlarında yaygın kalınlaşma ve elastikiyet kaybı (arteriyoskleroz) gelişebilir. Bu tür değişiklikler, oksijen açısından zengin kanı kalp kasına (koroner arterler) ve vücudun ana arterine (aort) taşıyan arterler gibi belirli kan damarlarında en belirgin olabilir.
Ek bulgular arasında kalpte genişleme (kardiyomegali) ve kalp kapakçıkları veya kalp odalarındaki kan akışının değişmesine (kalp üfürümleri) bağlı olarak anormal kalp sesleri (yani bir doktorun stetoskopla muayenesi sırasında duyulması) yer alabilir.
Çocukluk veya ergenlik döneminde, ilerleyici arterioskleroz, kalp kasına yetersiz oksijen sağlanması nedeniyle göğüs ağrısı ataklarına (anginal ataklar) yol açabilir; beyindeki kan damarları içindeki kan akışının engellenmesi (serebrovasküler tıkanma); Kalbin kanı akciğerlere ve vücudun geri kalanına etkili bir şekilde pompalamada ilerleyici yetersizliği (kalp yetmezliği); ve/veya kan akışının kesilmesi nedeniyle kalp kasının lokalize kaybı (miyokard enfarktüsü veya kalp krizi). Progresif arterioskleroz ve ilişkili kardiyovasküler anormallikler, çocukluk, ergenlik veya genç erişkinlik döneminde potansiyel olarak yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilir.
HGPS, hücre çekirdeğini çevreleyen zarın önemli bir bileşeni olan bir protein olan lamin A’yı kodlayan kromozom 1 üzerindeki bir gendeki tek harfli yazım hatasından kaynaklanır. HGPS’de üretilen anormal lamin A proteinine progerin adı verilir.
HGPS genellikle ailelerde aktarılmaz. Gen değişimi neredeyse her zaman son derece nadir görülen tesadüfi bir olaydır. HGPS olmayan diğer progeroid sendromu türlerine sahip çocuklarda aileden geçen hastalıklara sahip olabilir. Bununla birlikte, HGPS sporadik otozomal dominant bir mutasyondan kaynaklanmaktadır; sporadik çünkü bu ailede yeni bir değişikliktir ve dominanttır çünkü sendroma sahip olmak için genin yalnızca bir kopyasının değiştirilmesi gerekmektedir.
Hiç progerialı çocuğu olmayan ebeveynlerin progerialı bir çocuğa sahip olma şansı 4 – 8 milyonda 1’dir. Zaten progerialı bir çocuğu olan ebeveynler için, başka bir progerialı çocuğa sahip olma şansı çok daha yüksektir – yaklaşık %2-3. Bunun nedeni, bir ebeveynin hücrelerinin küçük bir kısmında progeria için genetik mutasyona sahip olduğu ancak progeriaya sahip olmadığı mozaikçilik adı verilen bir durumdur.
HGPS ile ilişkili hızlandırılmış yaşlanmanın altında yatan spesifik neden henüz bilinmemektedir. Birçok araştırmacı, anormal yaşlanma sürecinin, vücut hücrelerinde devam eden kimyasal (metabolik) süreçlerden kaynaklanan kümülatif hücresel hasardan kaynaklandığını ileri sürmektedir. Bu teoriye göre serbest radikal adı verilen bazı bileşikler vücuttaki kimyasal reaksiyonlar sırasında üretilir. Serbest radikallerin vücut dokularında artan birikiminin, sonuçta hücrelere zarar verdiği ve hücrelerin işleyişini bozduğu, sonuçta yaşlanmayla sonuçlandığı düşünülmektedir. Bazı enzimlerin (antioksidan enzimler), zararlı serbest radikallerin ortadan kaldırılmasını teşvik ederek yaşlanma sürecini “kontrol altında” tutmada rol oynadığına inanılmaktadır.
Enzimler, vücuttaki kimyasal reaksiyonların hızını hızlandıran, hücreler tarafından üretilen proteinlerdir. Bazı araştırmacılar, belirli enzimlerin aktivitesinin azalmasının, HGPS’li bireylerde yaşlanmanın hızlanmasına neden olabileceğinden şüpheleniyor. Bir çalışmada progerialı kişilerden elde edilen cilt hücreleri (fibroblastlar), hastalığı olmayan kişilerden alınan cilt hücreleriyle karşılaştırıldı. Progerialı kişilerin fibroblastlarında, belirli birincil antioksidan enzimlerin (örneğin, glutatyon peroksidaz [GPx], katalaz [CAT]) aktivite seviyeleri, sağlıklı fibroblastlarda mevcut olan seviyelerden önemli ölçüde düşüktü. Bu bulguların sonuçlarını belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Araştırmalar, progerinin sağlıklı bireylerde çok daha düşük seviyelerde üretildiğini, ancak insanlar yaşlandıkça yaşamları boyunca koroner arterlerde biriktiğini ortaya çıkardı. Bu bulgu, progerinin genel popülasyonda ateroskleroz riskine katkıda bulunduğu teorisini desteklemektedir ve kalp hastalığı riskini tahmin etmeye yardımcı olacak potansiyel yeni bir belirteç olarak incelenmeyi hak etmektedir. Araştırmacılar normal yaşlanma, kalp hastalığı ve progeria arasındaki bağlantıyı doğruladılar; bu nedenle progeriaya bir tedavi bulmak yalnızca bu özel çocuklara değil, aynı zamanda kalp krizi, felç ve diğer yaşlanmayla ilgili rahatsızlıklardan muzdarip insanlara da yardımcı olabilir.
HGPS genellikle yaşamın ikinci yılında veya daha sonra, progeroid özelliklerin fark edilmeye başladığı dönemde teşhis edilir. Daha nadiren, bazı şüpheli bulguların (örneğin, kalça, uyluk, alt karın bölgesinde “skleroderma benzeri” deri; orta yüz siyanoz; “yontulmuş” burun) tanınmasına dayanarak doğumda bu bozukluktan şüphelenilebilir.
Parmakların belirli kemiklerinde (terminal falanjlar) ve/veya kalça yuvasında (asetabulum) dejeneratif değişiklikler (osteoliz) gibi hastalıkla potansiyel olarak ilişkili belirli iskelet anormalliklerini doğrulamak veya karakterize etmek için özel görüntüleme testleri yapılabilir. Ek olarak, ilişkili kardiyovasküler anormallikleri değerlendirmek ve uygun hastalık yönetimini belirlemek için kapsamlı kardiyak değerlendirmeler ve sürekli izleme de yapılabilir (örn. klinik muayeneler, röntgen çalışmaları, özel kardiyak testler).
Kasım 2020’de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Hutchinson-Gilford progeria sendromunun ilk tedavisi olarak, orijinal olarak kanseri tedavi etmek için geliştirilen bir tür farnesiltransferaz inhibitörü (FTI) olan Zokinvy’yi (lonafarnib) onayladı. Zokinvy artık Amerika Birleşik Devletleri’nde HGPS’li kişiler için reçeteyle satılıyor. İlaç aynı zamanda Eiger Biopharmaceutical’ın Yönetilen Erişim Programı aracılığıyla diğer birçok ülkede de mevcuttur.
Bu yakın tarihli onaydan önce, progeria hastası çocuklar yalnızca Amerika Birleşik Devletleri’ndeki Boston Çocuk Hastanesi’ndeki Progeria Araştırma Vakfı aracılığıyla yürütülen bir klinik araştırmaya katılarak Zokinvy ile tedavi edilebiliyordu. Zokinvy, 2007’den bu yana dört klinik denemeyle 90’dan fazla progeria hastasını tedavi etmek için kullanıldı.
Nisan 2018’de, Progeria Araştırma Vakfı tarafından desteklenen gözlemsel bir kohort çalışmasında toplanan verilerin analizi, Zokinvy ile tedavi edilen hastaları tedavi görmeyen çocuklar ve genç yetişkinlerle karşılaştırdı. Tedavi gören hastalarda ölüm oranının daha düşük olduğu görüldü. Daha önce, Eylül 2012’de, progeria hastası çocuklar için yapılan ilk klinik ilaç denemesinin sonuçları, Zokinvy’nin progeria için etkili olduğunu göstermişti. Her çocuk dört yoldan birinde veya birkaçında gelişme gösterdi: daha fazla kilo alma, daha iyi işitme, gelişmiş kemik yapısı ve/veya en önemlisi kan damarlarının esnekliğinde artış.
Zokinvy kullanımına ek olarak HGPS tedavisi, her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Yönetim, etkilenen çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilecek uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Bu tür uzmanlar arasında çocuk doktorları; iskelet, kas, eklem ve diğer ilgili doku bozukluklarını teşhis ve tedavi eden doktorlar (ortopedistler); kalpteki ve ana kan damarlarındaki anormallikleri teşhis eden ve tedavi eden doktorlar; fiziksel terapistler; ve/veya diğer sağlık profesyonelleri.
HGPS’li bireylere yönelik özel tedaviler semptomatik ve destekleyicidir. Örneğin, kalp kasına yetersiz oksijen verilmesi (anjinal ataklar) nedeniyle göğüs ağrısı atakları yaşayanlarda tedavi, bu tür semptomları en aza indirmeye veya yönetmeye yardımcı olabilecek bazı ilaçların kullanımını içerebilir.
