Gaucher Hastalığı Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Teşhisi, Tedavisi
Gaucher hastalığı, glukoserebrosidaz enziminin eksikliğinin, belirli yağların (lipidler), özellikle glikolipid glukoserebrosidin zararlı miktarlarda vücutta özellikle kemik iliği, dalak ve karaciğerde birikmesiyle sonuçlandığı nadir, kalıtsal bir metabolik bozukluktur.
Haber Merkezi / Gaucher hastalığına bağlı semptomlar ve fiziksel bulgular hastadan hastaya büyük farklılıklar gösterir. Bazı bireylerde çok az semptom gelişir veya hiç semptom gelişmez (asemptomatik); diğerlerinin ciddi komplikasyonları olabilir.
Gaucher hastalığının yaygın belirtileri arasında anormal derecede genişlemiş bir karaciğer ve/veya dalak (hepatosplenomegali), düşük düzeyde dolaşımdaki kırmızı kan hücreleri (anemi), düşük düzeyde trombosit (trombositopeni) ve iskelet anormallikleri yer alır. Trombositler pıhtılaşmayı destekleyen kan hücreleridir ve trombositopenisi olan hastalarda kanama sorunları gelişebilir. Gaucher hastalığının üç ayrı formu tanımlanmış ve nörolojik komplikasyonların yokluğu veya varlığı ve yaygınlığı ile ayırt edilmiştir. Gaucher hastalığının her üç formu da otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır.
Araştırmacılar, nörolojik komplikasyonların yokluğu (tip 1) veya varlığı ve yaygınlığı (tip 2 veya tip 3) ile ayrılan üç farklı Gaucher hastalığı formu tanımladılar. Gaucher hastalığının diğer formları perinatal-ölümcül formu ve kardiyovasküler formu içerir. Gaucher hastalığına sahip bireylerde mevcut olan spesifik semptomlar kişiden kişiye büyük ölçüde farklılık gösterir. Bazı kişiler çok az semptom gösterir veya hiç semptom göstermez (asemptomatik); diğerleri kronik ve bazen ciddi komplikasyonlar yaşar.
Gaucher hastalığı tip 1 aynı zamanda nöropatik olmayan olarak da bilinir çünkü merkezi sinir sistemini (beyin ve omurilik) etkilemez. Tip 1 Gaucher hastalığı, durumun en yaygın şeklidir. Gaucher hastalığı tip 1’e sahip kişilerin çoğunda, trombositler olarak bilinen kan pıhtılaşma hücrelerinin düşük seviyeleri (trombositopeni), dolaşımdaki kırmızı kan hücrelerinin düşük seviyeleri (anemi) ve anormal derecede genişlemiş karaciğer ve/veya dalak nedeniyle kronik yorgunluk nedeniyle kolay morarma görülür. hepatosplenomegali).
Etkilenen bireyler ayrıca vücudun çeşitli kemiklerine kan akışı eksikliği (enfarktüs) yaşayabilir ve bunun sonucunda donuk veya yoğun kemik ağrısı (kemik krizleri), dejenerasyon (avasküler nekroz) ve etkilenen kemiklerde şekil bozukluğu ve kemiklerin incelmesi ve zayıflaması (osteoporoz) ortaya çıkabilir. . Bu tür iskelet anormallikleri kırıklara karşı duyarlılığın artmasına neden olur. Nadir durumlarda, etkilenen bireylerde akciğer ve/veya böbrek tutulumu da görülebilir.
Akut nöronopatik Gaucher hastalığı olarak da bilinen Gaucher hastalığı tip 2, yenidoğanlarda ve bebeklerde ortaya çıkar ve beyinde anormal glukoserebrosid birikimine bağlı nörolojik komplikasyonlarla karakterizedir. Dalağın büyümesi (splenomegali) sıklıkla ilk semptomdur ve altı aylıktan önce ortaya çıkabilir. Karaciğerin büyümesi (hepatomegali) her zaman belirgin değildir.
Etkilenen bebekler daha önce edinilen motor becerilerini kaybedebilir ve düşük kas tonusu (hipotoni), kol ve bacaklarda yavaş, sert hareketlerle sonuçlanan istemsiz kas spazmları (spastisite) ve şaşılık (şaşılık) sergileyebilir. Ayrıca, etkilenen bebekler yutma güçlüğü (yutma güçlüğü) yaşayabilir, bu da beslenme güçlüğüne neden olabilir; boynun anormal konumlandırılması veya bükülmesi (retrofleksiyon); ve beklenen oranda kilo alamama ve büyümeme (gelişmede başarısızlık) ve ses kutusu kaslarının kasılması (laringeal spazm) nedeniyle yüksek perdeli nefes alma (stridor).
Anemi ve trombositopeni de ortaya çıkabilir. Gaucher hastalığı tip 2 sıklıkla solunum sıkıntısı veya gıdanın solunum yollarına girmesi (aspirasyon pnömonisi) gibi hayatı tehdit eden komplikasyonlara doğru ilerler. Ciddi şekilde etkilenen yenidoğanlarda cilt anormallikleri (kolodyum derisi veya iktvosiform değişiklikler) ve genel şişlik (hidrops) görülebilir ve yaşamın ilk birkaç haftasında ölümle sonuçlanabilir. Gaucher hastalığı tip 2’ye sahip diğer çocukların yaşam süreleri büyük ölçüde kısalmıştır; ölüm genellikle yaşamlarının 1 ila 3 yılı arasında meydana gelir.
Kronik nöronopatik Gaucher hastalığı olarak da bilinen Gaucher hastalığı tip 3, yaşamın ilk on yılında ortaya çıkar. Yukarıda tartışılan kan ve kemik anormalliklerine ek olarak, etkilenen bireylerde Gaucher hastalığı tip 2’ye göre daha yavaş gelişen ve ilerleyen nörolojik komplikasyonlar gelişir. İlişkili nörolojik komplikasyonlar arasında zihinsel bozulma; gönüllü hareketleri koordine edememe (ataksi); ve kollarda, bacaklarda veya tüm vücutta kısa, şok benzeri kas spazmları (miyoklonik nöbetler). Gaucher hastalığı tip 3’e sahip bazı bireyler gözlerini bir yandan diğer yana hareket ettirmede zorluk yaşayabilir (yatay bakış felci).
Tip 3 Gaucher hastalığı olan hastalarda, genellikle yatay bakış parezisinden sonra ortaya çıkan dikey bakış felci de görülebilir. Hastaların önemli bir kısmında aynı zamanda akciğer (akciğer) hastalığı (interstisyel akciğer hastalığı) da gelişir. Tip 3 Gaucher hastalığı olan hastalar arasında sunum ve klinik seyir açısından geniş farklılıklar olabilir. Etkilenen hastaların bir kısmı ergenlik çağına ve 20’li yaşların başlarına kadar yaşayabilirken, diğerleri çok daha uzun süre (30’lu ve 40’lı yaşlar) yaşayabilir. Artan zorluklarla birlikte, etkilenen bireyler günlük yaşam görevlerini (örneğin yemek yeme, banyo yapma ve yürüme) yerine getirmek için yardıma ihtiyaç duyabilir.
Perinatal-ölümcül form veya fetal/neonatal Gaucher hastalığı hastaların %5’inden azında görülür. Bu tip çok şiddetlidir ve 3 aylıktan önce, hatta rahimde ölümle ilişkilendirilir. Fetüs/yenidoğan, ciltte yaygın şişlik (ödem veya anasarka) ile ortaya çıkabilir ve bu da kalpte, ciltte veya akciğerlerde sıvı birikmesine (hidrops fetalis) yol açabilir. Diğer semptomlar arasında kafatası içinde kanama (intrakranyal kanama), cildin pul pul dökülmesi (büllöz olmayan iktiyoziform eritroödem) ve kırmızımsı bir görünüm ve eklemlerin sabit, bükülmüş pozisyonda kasılması (artrogripozis multipleks konjenita) yer alır.
Kardiyovasküler form, istenen yönlerde göz hareketini başlatmada zorluk (okülomotor apraksi) gibi CNS tutulumu ile karakterize edilir. Diğer semptomlar arasında mitral ve aort kapağının kalsifikasyonu, korneal opaklık ve hafif splenomegali yer alır. Kalpteki kalsiyum birikimi bu kapakçıklara giden kan akışını azaltabilir ve kan basıncını artırabilir. Denge, yürüme ve düşünme sorunlarına neden olan supranükleer oftalmopleji de mevcut olabilir. Kardiyak ilişkili komplikasyonlar ve buna bağlı nörolojik problemler yaşam süresinin kısalmasına yol açsa da bu durum bazı hastalarda genç erişkinlik dönemine kadar uzayabilir.
Gaucher hastalığına GBA genindeki değişiklikler (mutasyonlar) neden olur. Gaucher hastalığının her üç formu da otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Klasik genetik hastalıklar da dahil olmak üzere insan özellikleri, biri babadan, diğeri anneden alınan iki genin etkileşiminin ürünüdür.
Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden anormal bir gen alması durumunda ortaya çıkar. Bir birey, her bir ebeveynden hastalık için bir normal gen ve bir anormal gen alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı iki ebeveynin her ikisinin de anormal geni geçirme ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Açıklanamayan anemisi ve kolay morarması olan kişilerde, özellikle dalak ve karaciğerde büyüme ve kırıklar varsa, Gaucher hastalığı tanısı düşünülmelidir. Gaucher hastalığının tanısı kapsamlı bir klinik değerlendirme ve çeşitli özel testlerle, özellikle de beyaz kan hücrelerinde (lökositler) veya cilt hücrelerinde (fibroblastlar) asit beta-glukosidaz aktivitesini ölçen testler (örn. enzim tahlili) ve genetik testler ile doğrulanabilir. Nedensel gen kusurlarına (mutasyonlara) yönelik (DNA) analizi. Not: Enzim testi taşıyıcıları güvenilir bir şekilde tespit edemez.
Enzim tahlili testi, BGL (beta-glukosidaz lökosit) kan testi olarak bilinir. Bu, doktorlar tarafından Gaucher hastalığı olduğu düşünülen birine teşhis koymak için kullanılan standart bir araçtır çünkü bu hastalar genellikle düşük glukoserebrosidaz enzim aktivitesine sahiptir. Sonuçlar biraz düşükse, kişi daha sonra doktor tarafından GBA genindeki mutasyonlar için genetik teste tabi tutulacak. Genetik test kan veya tükürük yoluyla yapılır.
Enzim testi sonuçlarıyla birlikte iki nedensel gen kusurunun tanımlanması Gaucher hastalığının teşhisini doğrular. Yalnızca tek bir gen kusuru tespit edilen kişiler taşıyıcı olabilir veya düşük beta-glukosidaz varlığında tespit edilemeyen ikinci bir gen kusurundan (mutasyon) etkilenebilir. Bu durumda uygun bir genetik uzmanına başvurulması gerekebilir. DNA analizi, GBA geninde mutasyon taşıyan ve mutasyonu çocuklara aktarabilecek bireyleri belirler.
Ailede bilinen bir GBA gen mutasyonunun mevcut olması durumunda Gaucher hastalığının doğum öncesi tanısı mümkündür. Test, amniyosentez veya koryon villus örneklemesi (CVS) yoluyla yapılabilir, ancak ailede Gaucher hastalığı tip 2 öyküsü olmadığı sürece nadir görülür. Amniyosentez sırasında fetüsü çevreleyen sıvıdan (amniyotik sıvı) bir örnek alınır ve analiz edilir. CVS, plasentanın bir kısmından doku örneklerinin çıkarılmasını içerir. Doğum öncesi tanı, Gaucher hastalığının kesin teşhisini doğrulayabilir ancak hastalığın tipini belirlemez.
Temel amaç, hastaların aşırı yorgunluk hissetmeden çalışmak veya eklem ağrısı yaşamadan normal yürümek gibi normal günlük aktivitelerini yapmalarını sağlayarak yaşam kalitesini arttırmaktır. Diğer hedefler arasında kemik yoğunluğunun azalması, incelmesi, zayıf kemikler (osteoporoz) ve akciğer fonksiyonunun azalmasından kaynaklanan kolay kırıklar veya nefes darlığı gibi komplikasyonların ciddiyetinin önlenmesi yer alır. Bir çocuğun normal boya ulaşması için büyümenin normalleştirilmesi, birkaç yıllık tedavi ve ergenliğin normal başlangıcına ulaşılması için de bir hedef olabilir.
Tedavi, Gaucher hastalığının tipine bağlı olarak her hasta için bireyselleştirilir. Tip 1 Gaucher hastalığı, beyin etkilenmediğinden nörolojik semptomlar içermediğinden tedavi edilebilir ve hafif olarak kabul edilir. Tip 2’nin çocukluk çağında hızlı ve geri dönüşü olmayan beyin hasarı nedeniyle bu noktada tedavi edilmesi düşünülmemektedir. Tip 3 hala nörolojik hasar içerir, ancak bu semptomlar tip 2’ye göre daha yavaş ilerler. Enzim replasman tedavisi (ERT) ve substrat azaltma terapisini (SRT) içeren güncel FDA onaylı ilaç tedavisi seçenekleri vardır.
Enzim replasman tedavisinin (ERT) Gaucher hastalığı tip 1 olan bireylerde etkili olduğu kanıtlanmıştır. ERT çalışmalarında anemi ve düşük trombosit sayılarında iyileşme olmuş, karaciğer ve dalakta büyüme büyük ölçüde azalmış ve iskelet bulguları iyileşmiştir. Bu sistemik belirtiler aynı zamanda ERT alan Gaucher hastalığı tip 2 ve 3’e sahip bireylerde de iyileşir. Ancak ERT, Gaucher hastalığı tip 2 ve 3 ile ilişkili bazı nörolojik semptomları azaltmada veya tersine çevirmede etkili olmamıştır.
ERT, her 2 haftada bir intravenöz (IV) infüzyonlar yoluyla ya infüzyon merkezlerinde, Ulusal Gaucher Hastalığı Tedavi Merkezi’nde ya da evde kendi kendine uygulama, bir aile üyesi/arkadaş ya da evde bakım hemşiresinin yardımıyla verilir. Mevcut üç FDA onaylı ERT ilacı, imiglucerase (Cerezyme), velaglucerase alfa (VPRIV) ve taliglucerase (Elelyso) içerir.
Plasentadan türetilmiş bir enzim olan yetim ilaç algluseraz enjeksiyonu (Ceredase), Gaucher hastalığı tip 1’in tedavisi için 1991 yılında ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylandı. Tedavide etkinliği kanıtlanmış ilk ERT’ydi. Gaucher hastalığı tip 1.
Bu ilacın sentetik formu olan imiglucerase (Cerezyme), 1994 yılında onaylanmıştır. Cerezyme’i üretmek için rekombinant DNA teknolojisi veya genetik mühendisliği kullanılmaktadır. Bu, insan plasentasından elde edilen Ceredase’ın bulunabilirliğindeki sınırlamaların aşılmasında önemli bir adımdı. Bu nedenle Ceredase, benzer ilaçların insan kaynaklı hücrelerden biyoyararlanım sorunu yaşanmadan yapılması ve hastalık aktarımı nedeniyle piyasadan çekilmiştir. Genzyme tarafından üretilen Cerezyme, Gaucher hastalığı olan bireylerde eksik olan insan lizozomal enzimi glukoserebrosidazın yerini alır.
Sürekli bir insan hücre soyunda üretilen Velaglucerase alfa (ticari adı VPRIV) adı verilen başka bir FDA onaylı glukoserebrosidaz preparasyonu Shire’dan temin edilebilir.
Protalix BioTherapeutics Inc. lisansı altında Pfizer Inc. tarafından üretilen Elelyso (Uplyso veya taliglucerase alfa olarak da bilinir), Gaucher hastalığı tip 1’in tedavisi olarak 2012 yılında FDA tarafından onaylandı. Elelyso, enjekte edilen uzun süreli bir enzim replasman tedavisidir. iki haftada bir bir sağlık uzmanı tarafından uygulanmalıdır. Glikoserebrosidazın yerini almak için genetiği değiştirilmiş havuç hücrelerini kullanır.
Substrat azaltma terapisi ayrıca belirli hasta popülasyonlarında da kullanılabilir. Bunlar, glukozilseramid sentaz enzimini inhibe ederek glukoserebrosid (yağlı madde) üretimini bloke ederek ERT’lerden farklı şekilde çalışır. Bunlar tablet/kapsül halinde gelir ve günlük olarak alınır. SRT’ler çocuklarda ve gençlerde, hamile veya emziren kadınlarda, yaşlı hastalarda ve ciddi böbrek veya karaciğer hastalığı olan kişilerde kullanılmamalıdır. Mevcut iki FDA onaylı ilaç arasında eliglustat (Cerdelga) ve imiglustat (Zavesca) bulunmaktadır.
2014 yılında Genzyme tarafından üretilen Cerdelga (eliglustat), Gaucher hastalığı tip 1’e sahip yetişkin hastaların uzun süreli tedavisi için FDA tarafından onaylandı. 2003 yılında, ABD Gıda ve İlaç İdaresi, enzim replasman tedavisinin bir tedavi seçeneği olmadığı (alerji, aşırı duyarlılık vb. nedeniyle) hafif ila orta şiddette Gaucher hastalığı tip 1 olan yetişkin hastaların tedavisi için oral bir terapi olan Zavesca’yı onayladı).
Etkilenen bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilir. Diğer tedaviler semptomatik ve destekleyicidir. Ulusal İnsan Genomu Araştırma Enstitüsü Tıbbi Genetik Şubesinde, Gaucher hastalığı ile Parkinson hastalığı arasında olası bir bağlantı veya ilişki hakkında güncel araştırmalar bulunmaktadır. Çalışmalar, etkilenen bireylerin (hastalığa neden olan iki GBA gen mutasyonuna sahip) ve taşıyıcıların (tek bir GBA gen mutasyonuna sahip) her ikisinin de Parkinson hastalığı riskinin arttığını göstermiştir. Gaucher hastalığı olan kişiler multipl miyelom açısından yüksek risk altındadır ve yetişkinler olarak dikkatle izlenmelidir.
