Eskiden Hallervorden – Spatz sendromu olarak adlandırılan pantotenat kinazla ilişkili nörodejenerasyon (PKAN), merkezi sinir sistemindeki belirli bölgelerin ilerleyici dejenerasyonu (nörodejeneratif bozukluk) ile karakterize edilen nadir, kalıtsal bir nörolojik hareket bozukluğudur.

Haber Merkezi / PKAN, ilerleyici anormal istemsiz hareketler, kas tonusunda değişiklikler ve duruş bozuklukları (ekstrapiramidal) ile işaretlenen bir grup klinik bozukluk olan beyin demir birikimi (NBIA) ile en sık görülen nörodejenerasyon türüdür. Bu bozukluklar beyinde demir birikiminin radyografik kanıtlarını gösterir. PKAN tanısı tipik olarak moleküler genetik testlerle, çoğunlukla manyetik rezonans görüntülemede (MRI) “kaplanın gözü” işareti olarak adlandırılan karakteristik bir bulgunun tespit edilmesinden sonra konur.

PKAN, otozomal resesif bir genetik durum olarak kalıtsaldır ve klasik veya atipik olarak tanımlanır. Klasik PKAN tipik olarak erken çocukluk döneminde hızla kötüleşen semptomlarla ortaya çıkar. Daha yavaş ilerleyen atipik PKAN, daha geç çocukluk döneminde veya erken ergenlik döneminde ortaya çıkar. Bazı insanlara bebeklik veya yetişkinlik döneminde teşhis konmuştur ve etkilenenlerden bazıları iki kategori arasında yer alan özelliklere sahiptir.

PKAN’lı tüm bireylerin ortak özelliği, ilerleyici hareket bozukluğunun yanı sıra beyinde ‘kaplan gözü işareti’ adı verilen bir düzende demir birikmesidir. Belirtiler vakadan vakaya büyük ölçüde değişebilir. Çoğu durumda, hastalığın ilerlemesi birkaç yıla yayılır ve klasik vakalarda çocuklukta veya erken yetişkinlikte ölüme yol açar. Bazı hastalarda hızlı bir bozulma yaşanır ve 1-2 yıl içinde ölürler. Diğerleri daha yavaş bir ilerleme gösterir veya uzun süre durağanlaşabilir ve yaşamın üçüncü on yılına kadar işlev görmeye devam edebilir. Atipik bireyler genellikle ilerideki yetişkinlik dönemlerine kadar yüksek seviyedeki fonksiyonlarını korurlar ve bazılarının altmışlı ila yetmişli yaşları arasında yaşadıkları bilinmektedir.

Semptomlar arasında distoni (tekrarlayan hareketlere neden olan sürekli kas kasılmaları), dizartri (anormal konuşma), kas sertliği, zayıf denge ve spastisite (ani istemsiz kas spazmları) yer alır. Bu özellikler, sakarlık, yürüme (yürüme) sorunları, hareketi kontrol etmede zorlukla sonuçlanabilir. ve konuşma sorunları. Diğer bir yaygın özellik ise, ilerleyen gece körlüğü ve çevresel (yan) görme kaybıyla sonuçlanan retina dejenerasyonudur.

Distoni, vücudun belirli kısımlarını alışılmadık ve bazen ağrılı hareketlere ve pozisyonlara zorlayan istemsiz kas kasılmaları ile karakterizedir. Ayrıca kas gevşemesine karşı sürekli direnç (spastisite) ve kasların anormal kasılması (kas sertliği) nedeniyle kollarda ve bacaklarda sertlikler olabilir. Spastisite ve kas sertliği genellikle bacaklarda başlar ve daha sonra kollarda gelişir. Etkilenen bireyler yaşlandıkça, sonunda istemli hareketlerin kontrolünü kaybedebilirler. Azalan kemik kütlesiyle birlikte kas spazmları kemik kırılmalarına neden olabilir (travma veya kazadan kaynaklanmayan).

Distoni, ağız ve boğazdaki kasları etkileyerek dizartriye ve yutma güçlüğüne (yutma güçlüğüne) neden olabilir. Bu kaslarda distoninin ilerlemesi, konuşma kaybının yanı sıra dil ısırma ve yeme zorluğuna da neden olabilir.

PKAN ile ilişkili olarak ortaya çıkabilen spesifik distoni formları arasında blefarospazm ve tortikollis yer alır. Blefarospazm, göz kapaklarındaki kasların düzgün çalışmaması sonucu aşırı göz kırpma ve göz kapaklarının istemsiz kapanmasıyla sonuçlanan bir durumdur. Tortikollis, boyun kaslarının istemsiz kasılmaları sonucunda baş ve boynun anormal hareket ve pozisyonlarına neden olduğu bir durumdur.

Gelişimdeki gecikmelerin çoğu motor becerilerle (hareket) ilgilidir, ancak küçük bir alt grupta entelektüel gecikmeler olabilir. Her ne kadar geçmişte zihinsel bozukluk sıklıkla bu durumun bir parçası olarak tanımlanmış olsa da, bunun gerçek bir özellik olup olmadığı belirsizdir. Entelektüel test, hareket bozukluğu nedeniyle engellenebilir; bu nedenle, bu durumun herhangi bir bilişsel özelliğinin olup olmadığını belirlemek için zekayı inceleyen daha yeni yöntemler gereklidir.

PKAN gen mutasyonlarıyla ilişkili semptomlar ve fiziksel bulgular, klasik ve atipik hastalık arasında ayırt edilebilir. Klasik hastalığı olan bireylerde semptomlar daha hızlı ilerler. Çoğu durumda atipik hastalık birkaç yıl içinde yavaş yavaş ilerler. Semptomlar ve fiziksel bulgular duruma göre değişir.

Klasik PKAN yaşamın ilk on yılında gelişir (semptomların ortaya çıktığı ortalama yaş üç buçuk yıldır). Bu çocuklar başlangıçta sakar olarak algılanabilir ve daha sonra yürümede daha belirgin sorunlar yaşayabilirler. Konuşma gecikmesi de yaygındır. Sonunda düşme sık görülen bir özellik haline gelir. Düşme sırasında kendilerini koruma yeteneğinin sınırlı olması nedeniyle çocukların yüzlerinde ve çenelerinde tekrarlayan yaralanmalar meydana gelebilir. Klasik PKAN formuna sahip birçok kişi, ergenlik çağının ortalarında (bazı durumlarda daha erken) tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyar. Çoğu kişi semptomların başlamasından sonraki 10 ila 15 yıl arasında bağımsız hareket etme/yürüme yeteneğini kaybeder.

Klasik PKAN’lı bireylerin belirli göz problemlerine sahip olma olasılığı daha yüksektir. Bu hastaların yaklaşık üçte ikisinde retina dejenerasyonu olacaktır. Bu, gözleri kaplayan sinir bakımından zengin zarın (retina) ilerleyici bir dejenerasyonudur ve tünel görüşü, gece körlüğü ve çevresel görüş kaybıyla sonuçlanır. Bu periferik görüşün kaybı, erken aşamalarda daha sık düşmelere ve yürüme bozukluklarına katkıda bulunabilir. [Bu retinopati (retinitis pigmentosa) hakkında daha fazla bilgi için, Nadir Hastalıklar Veritabanında arama terimi olarak “retinitis pigmentosa”yı seçin].

PKAN’ın atipik formu genellikle on yaşından sonra ortaya çıkar ve daha yavaş ilerler. Semptomların ortaya çıkma yaşı ortalama 13’tür. Bağımsız yürüme (yürüme) kaybı genellikle semptomların ilk gelişmesinden 15 ila 40 yıl sonra ortaya çıkar. İlk ortaya çıkan semptomlar genellikle konuşmayı içerir. Yaygın konuşma sorunları arasında kelimelerin veya cümlelerin tekrarı (palilali), hızlı konuşma (taşilali) ve dizartri yer alır. Psikiyatrik semptomlar daha sık görülür ve dürtüsel davranışlar, şiddetli patlamalar, depresyon veya hızlı ruh hali değişimlerine eğilimi içerir. Hareket bozukluğu çok yaygın bir özellik olsa da genellikle sonradan gelişir. Genel olarak atipik hastalık, erken başlangıçlı PKAN’a göre daha az şiddetlidir ve daha yavaş ilerler.

PKAN’ın neden olmadığı beyin demir birikimi (NBIA) ile nörodejenerasyon vakalarında hareketle ilişkili semptomlar (distoni gibi) çok benzer olabilir. Şu anda NBIA’nın çeşitli alt tiplerine neden olan dokuz ek gen tanımlanmıştır. NBIA’nın spesifik bir tanısı veya bilinen nedeni olmayan kişiler için semptomlar daha çeşitlidir çünkü bu grupta muhtemelen birkaç farklı nörodejenerasyon nedeni vardır. Orta ila şiddetli zihinsel engelli bir hasta alt grubu vardır. Ayrıca PKAN olmayan bireylerde nöbet bozuklukları daha yaygındır.

PKAN’lı bireylerin beynin belirli bölgelerinde anormal demir birikimi vardır. Bu özellikle bazal ganglionların globus pallidus ve substantia nigra adı verilen bölgelerinde görülür. Bazal ganglionlar, beyin tabanının derinliklerinde hareketlerin düzenlenmesine yardımcı olan bir yapılar topluluğudur. Demir birikimi ile PKAN semptomları arasındaki kesin ilişki tam olarak anlaşılamamıştır.

PKAN, 20. kromozomda yer alan PANK2 genindeki mutasyonların neden olduğu otozomal resesif bir hastalıktır. Bu gen, pantotenat kinaz enzimini kodlar ve gendeki mutasyonlar, B5 vitamini (pantotenat) metabolizmasında doğuştan bir hataya yol açar. Hücrelerde koenzim A üretimi için B5 vitamini gereklidir. Bu enzimin bozulması, enerji ve lipit metabolizmasını etkiler ve demir de dahil olmak üzere beyinde potansiyel olarak zararlı bileşiklerin birikmesine yol açabilir. Şu anda PANK2, PKAN ile ilişkili olduğu bilinen tek gendir.

Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden çalışmayan bir geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişiye hastalık için bir çalışan gen ve bir de çalışmayan gen verilirse, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de çalışmayan geni geçirme ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de çalışan genleri alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Tüm bireyler 4-5 anormal gen taşır. Yakın akraba (akraba) olan ebeveynlerin her ikisinin de aynı anormal geni taşıma şansı, akraba olmayan ebeveynlere göre daha yüksektir, bu da resesif genetik bozukluğu olan çocuk sahibi olma riskini artırır. PKAN’lı ailelerin yaklaşık %23’ünde akrabalık olduğu düşünülmektedir.

PKAN tanısı ayrıntılı bir hasta geçmişine, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye ve çeşitli özel testlere dayanarak konur. PKAN’dan tipik olarak, “kaplanın gözü” işareti adı verilen, ortasında parlak bir nokta bulunan demir birikimini gösteren karanlık bir alan olan karakteristik beyin MR bulgusu T2 ağırlıklı MR’da gözlendiğinde şüphelenilir. Bu MRI bulgusu diğer NBIA formlarında görülmez.

PANK2 geninin tam gen dizisine yönelik moleküler genetik test, bu tanıyı koymanın altın standart yoludur. Etkilenenlerin yaklaşık %95’inde bu gende iki tanımlanabilir mutasyon vardır ve yaklaşık %5’inde yalnızca bir tanımlanabilir mutasyon bulunur. Bazı PANK2 gen delesyonları, genin dizilenmesiyle tespit edilememektedir; bu nedenle, tespit edilebilir bir mutasyonu olmayan veya yalnızca bir tespit edilebilir mutasyonu olan bireyler için, gen silme/çoğaltma analizi de önerilmektedir.

PKAN’lı bireylere özel bir tedavi yoktur. Tedavi, her bireyde ortaya çıkan spesifik semptomlara yöneliktir. Araştırma, bu bozukluğun altta yatan nedeninin daha iyi anlaşılmasına odaklanıyor ve bu, sonunda daha kapsamlı bir tedavi bulunmasına yardımcı olabilir.

Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Ailenin birlikte çalışabileceği doktorlar arasında çocuk doktoru veya dahiliye uzmanı, nörolog, göz doktoru, fizikçi ve genetikçi yer alır. Destekleyici tedaviye yönelik bir ekip yaklaşımı, fizik tedavi, egzersiz fizyolojisi, mesleki terapi, konuşma patolojisi ve beslenme/beslenmeyi içerebilir. Ayrıca birçok aile genetik danışmanlıktan faydalanabilir.

Distoniyi devre dışı bırakmanın en tutarlı rahatlama biçimleri baklofen, triheksifenidil ve klonazepamdır. Bu ilaçlar ağızdan alınabilir. Daha sonra hastalıkta, düzenli dozların otomatik olarak merkezi sinir sistemine uygulanması için bir baklofen pompası kullanılabilir. Kas içi botulinum toksini ayrıca distoninin sorunlu olduğu belirli bölgelerin tedavisinde de yardımcı olabilir.

İstisnalar olabilmesine rağmen, levodopa/karbidopanın genellikle PKAN hastalarına yardımcı olduğu görülmemektedir. Bu tedavilerin NBIA’nın diğer nedenlerinin tedavisinde de rolü olabilir; ancak bunların genel etkililiği bilinmemektedir ve bireysel vakalardaki yanıt verme oranı tahmin edilemez.

Vücuttaki demir düzeylerini azaltan ilaçlar (demir şelasyonu) PKAN’lı bireyleri tedavi etmek için denenmiştir. Bu erken ajanların etkisiz olduğu ve anemiye neden olabileceği kanıtlandı. PKAN için deferipron ilacının klinik denemesi tamamlandı ve sonuçlar 2019’da yayınlandı. Verilerin istatistiksel analizi bunun anlamlı olduğunu kanıtlayamasa da, sonuçlar hastalığın ilerlemesinde olası bir ılımlı yavaşlama olduğunu gösterdi.

Pallidotomi ve talamotomi distoniyi kontrol etmeye yönelik araştırma girişimleridir. Bunların her ikisi de beynin çok spesifik bölgelerini (sırasıyla pallidus ve talamus) yok eden (kesen) cerrahi tekniklerdir. Bazı aileler acil ve geçici rahatlama bildirdi. Ancak çoğu hasta ameliyattan sonraki bir yıl içinde ameliyat öncesi distoni düzeyine döner. Globus pallidusun derin beyin stimülasyonunun PKAN ve NBIA’lı bazı hastalarda umut verici sonuçlara sahip olduğu bulunmuştur ve artık ablatif prosedürlere tercih edilmektedir.

Nöbet geçiren kişiler genellikle standart antikonvülsif ilaçlardan yararlanır. Ek olarak, ağrının altında yatan nedene yönelik tanımlanabilir bir tedavinin bulunmadığı durumlarda, genellikle ağrı yönetimine yönelik standart yaklaşımlar önerilmektedir. Pediatrik palyatif bakım uzmanlarına sevk, hastalığın ilerleyen aşamalarında oldukça faydalı olabilir.

Pantotenat kinaz ve PKAN arasındaki ilişki, ağızdan alınan pantotenat takviyesinin (pantotenik asit, kalsiyum pantotenat) faydalı olabileceğini düşündürmektedir. Pantotenat, suda çözünen bir vitamin olan B5 vitamininin diğer adıdır. Teorik olarak bu, çok düşük seviyelerde pantotenat kinaz aktivitesine (atipik PKAN) sahip bireylere yardımcı olma olasılığı yüksektir. Klasik PKAN’ın pantotenat kinaz enziminin tamamen yokluğundan kaynaklandığı, atipik PKAN’ın ise ciddi bir eksiklikten kaynaklandığı, ancak bireylerde hala belirli düzeyde enzim aktivitesi olabileceği varsayılmaktadır.