Konjenital Hiperinsülinizm Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Konjenital hiperinsülinizm (HI), yenidoğan bebeklerde ve çocuklarda şiddetli, kalıcı hipogliseminin en sık nedenidir. Çoğu ülkede yaklaşık 1/25.000 ila 1/50.000 doğumda görülür. HI’lı bebeklerin yaklaşık yüzde 60’ına yaşamın ilk ayında teşhis konur.

Haber Merkezi / Ek olarak %30’a ilk yılda daha sonra, geri kalan kısmına ise daha sonra teşhis konulacaktır. Hipogliseminin erken tedavisi ve agresif önlenmesi ile beyin hasarı önlenebilir. Bununla birlikte, eğer durum tanınmazsa veya tedavi hipoglisemiyi önlemede etkisizse, HI’lı çocuklarda beyin hasarı meydana gelebilir.

İnsülin, kandaki glikoz konsantrasyonunu kontrol eden en önemli hormondur. Yemek yendikçe kan şekeri yükselir ve pankreas kan şekerini normal aralıkta tutmak için insülin salgılar. İnsülin, glikozu vücut hücrelerine yönlendirerek etki eder. İnsülinin bu etkisi kan şekeri düzeylerini korur ve glikozu karaciğerde glikojen olarak depolar. 

Beslenme tamamlandığında ve glikoz seviyeleri düştüğünde, insülin sekresyonu kapatılır ve glikojendeki glikoz depolarının kan dolaşımına salınarak kan şekerini normal tutması sağlanır. Ayrıca insülin salgısının kesilmesiyle protein ve yağ depoları erişilebilir hale gelir ve yakıt kaynağı olarak glikoz yerine kullanılabilir. Bu sayede ister yemek yiyin, ister aç kalın, kan şekeri düzeyi normal aralıkta kalır ve vücut her zaman enerjiye erişebilir.

Kan şekerinin ve insülin salgısının bu kadar yakın düzenlenmesi, HI’lı kişilerde normal olarak gerçekleşmez. Pankreastaki insülin salgılanmasından sorumlu olan beta hücreleri kan şekeri düzeyine karşı kördür ve kan şekeri konsantrasyonundan bağımsız olarak insülin salgılarlar. Sonuç olarak, HI’lı bebek veya çocuk herhangi bir zamanda, özellikle de oruç tutarken hipoglisemi geliştirebilir. HI’nın en şiddetli formunda bu glikoz körlüğü sık ve rastgele hipoglisemi ataklarına neden olur.

HI, özellikle zarar verici bir hipoglisemi biçimine neden olur çünkü beyni, kritik derecede bağımlı olduğu tüm yakıtlardan yoksun bırakır. Bu yakıtlar glikoz, ketonlar ve laktattır. Karaciğerdeki glikojen depolarının serbest bırakılması (glikojenoliz denir), proteinin glikoza dönüştürülmesi (glukoneogenez denir) ve yağın ketonlara dönüştürülmesi (yağ asidi oksidasyonu ve ketogenez denir) gibi hipoglisemiye karşı olağan koruyucu önlemler insülin tarafından önlenir. 

Beyin hücreleri bu önemli yakıtlardan yoksun kaldıklarında çalışmak için ihtiyaç duydukları enerjiyi sağlayamazlar ve çalışmayı bırakırlar. Beyne yeterli yakıtın gitmemesi nöbetlere ve komaya yol açabilir, uzun süreli olması ise beyin hücrelerinin ölümüyle sonuçlanabilir.

HI semptomlarını tanımlamak genellikle zordur çünkü bunlar sıklıkla yenidoğan ve bebeklerin tipik davranışlarıyla karıştırılır. Yaygın semptomlar arasında sinirlilik, uykululuk, uyuşukluk, aşırı açlık ve hızlı kalp atış hızı yer alır. Kan şekeri seviyesinin uzun süreli veya aşırı düşük olması durumunda nöbet ve koma gibi daha ciddi semptomlar ortaya çıkabilir. Daha büyük çocuklarda ve yetişkinlerde düşük kan şekerinin yaygın semptomları arasında titreme, halsizlik veya yorgunluk hissi, kafa karışıklığı ve hızlı nabız sayılabilir. Daha ciddi semptomlar arasında nöbetler veya koma bulunur.

Bir takım nedenler mevcuttur. Bazı formlar çözülecek ve geçici kabul edilecektir. Diğerleri ise genetik kusurlardan kaynaklanır ve yaşam boyu devam eder. HI’nın bu genetik formları kaybolmaz, ancak bazı durumlarda çocuk büyüdükçe tedavisi daha kolay hale gelebilir.

Geçici Hiperinsülinizm: Gebelik yaşına göre küçük veya erken doğan bebeklerde aşırı insülin salgılanması nedeniyle hipoglisemi gelişebilir. Ayrıca beyne oksijen gitmemesi nedeniyle fetal sıkıntı yaşayan bebeklerde hipoglisemi gelişebilir. Bu uygunsuz insülin salgısının nedeni belirsizdir ancak birkaç günden aylara kadar sürebilir. Bir kez fark edildiğinde hipogliseminin bu formunun tedavisi genellikle kolaydır. Etkilenen bebeklerin çoğu, her 3-4 saatte bir beslendiklerinde hipoglisemiye sahip olmayacaktır. Daha ciddi şekilde etkilenen çocuklarda, hipoglisemiyi önlemek için intravenöz glukoza ihtiyaç vardır. Bazen ilaç tedavisi gerekebilir; bu durumda diazoksit genellikle çok etkili bir tedavidir. 

Bu tür hiperinsülinizmi olan çocuklarda, hiperinsülinizminin çözüldüğünü ve dolayısıyla geçici olduğunu kanıtlamak için ilaçlar kesildiğinde bir oruç çalışması yapılır. Diyabetli annelerden doğan az sayıda bebekte geçici hipoglisemi görülebilir. Bu durum genellikle annenin diyabetinin iyi kontrol altında olmaması durumunda ortaya çıkar. Annenin yüksek kan şekeri düzeyleri plasenta yoluyla fetüse iletilir. Fetüs bu durumu ekstra insülin salgılayarak telafi eder. İnsülin sekresyonundaki bu artış, fetüs annenin içindeyken hipoglisemiye neden olmaz, ancak doğumdan sonra plasentadan sürekli yüksek glikoz temini kaybolur ve yenidoğanın kan şekeri hızla düşer. Bu tür hiperinsülinizm, sık beslenmeyle veya bazı durumlarda yoğun intravenöz glikoz damlatılmasıyla birkaç gün içinde çözülmelidir. Hipoglisemi düzeldikten sonra asla tekrarlamamalıdır. 

Kalıcı HI: HI’ya neden olan bir dizi farklı genetik bozukluk tanımlanmıştır. Geçmişte, HI’nın farklı genetik formları tanınmadan önce, HI, nesidioblastosis, adacık hücre düzensizliği sendromu, bebeklik döneminde idiyopatik hipoglisemi ve bebeklik döneminde kalıcı hiperinsülinemik hipoglisemi (PHHI) dahil olmak üzere birçok isimle anılıyordu. Bu bozukluklardan sorumlu genlerin tanımlanmasıyla birlikte HI’nın farklı formlarının isimlendirilmesi daha kesin hale gelmiştir.

KATP-HI Diffüz veya Fokal Hastalık: HI’nın KATP formu daha önce “nesidioblastosis” veya “PHHI” olarak biliniyordu. Hiperinsülinizmin bu formuna sahip yenidoğanlar, her zaman olmasa da sıklıkla normal doğum ağırlığından daha büyüktür (çoğu 9 lbs’nin üzerindedir) ve yaşamın ilk günlerinde görülürler. KATP-HI olarak adlandırılmasının nedeni, genetik nedeninin, pankreasın insülin salgılayan beta hücrelerindeki potasyum kanalını (KATP kanalı olarak adlandırılır) oluşturan iki genden herhangi birindeki kusurlardan kaynaklanmasıdır. Bu iki gen SUR1 geni (ABCC8 olarak bilinir) ve Kir6.2 genidir (KCNJ11 olarak bilinir)). Normalde beta hücresi glikoz seviyelerinin yükseldiğini algıladığında KATP kanalının kapanması insülin sekresyonunu tetikler. KATP kanalı bozulduğunda uygunsuz insülin sekresyonu meydana gelir ve hipoglisemiye neden olur.

KATP-HI’nın iki formu mevcuttur: yaygın KATP-HI ve fokal KATP-HI. Bu mutasyonlar otozomal resesif bir şekilde kalıtıldığında (her ebeveynden alınan gendeki bir mutasyon, ikisi de etkilenmez), yaygın hastalığa neden olurlar, bu da pankreastaki her beta hücresinin anormal olduğu anlamına gelir. Son zamanlarda otozomal dominant mutasyonların (genin tek bir kopyasındaki mutasyon) yaygın hastalığa neden olduğu bulunmuştur. Resesif bir mutasyon babadan miras alındığında ve genin anneye ait kopyası için heterozigotluk kaybı (pankreastaki birkaç hücreden annenin etkilenmemiş geninin kaybı) meydana geldiğinde, fokal bir lezyon ortaya çıkar. Anormal beta hücreleri bu fokal lezyonla sınırlıdır ve normal beta hücreleriyle çevrilidir.

KATP-HI’nın her iki formuna sahip çocukların görünümleri ve davranışları aynıdır. Yaşamın ilk birkaç gününde belirgin hipoglisemi yaşama eğilimindedirler ve kan şekerini normal tutmak için büyük miktarda glikoza ihtiyaç duyarlar. Hipoglisemi nedeniyle nöbet geçirebilirler. Diazoksit bu çocuklar için genellikle etkisiz bir tedavidir çünkü diazoksit KATP kanalı üzerinde çalışır ve bozulan kanalları onaramaz. Her 6 ila 8 saatte bir enjeksiyonla veya sürekli infüzyonla verilen Octreotid başarılı olabilir (bazen sadece kısa vadede). Hastane ortamında geçici bir önlem olarak kan şekerini stabilize etmek için intravenöz infüzyon yoluyla glukagon verilebilir. Bazı merkezler cerrahi yaklaşımı tercih etmektedir. Yaygın ve fokal KATP-HI’nın yakın zamanda keşfedilmesiyle birlikte, bu iki formu ayırt etmeye yönelik girişimler çok önemlidir:

GDH-EN: GDH-HI aynı zamanda hiperinsülinizm/hiperamonemi sendromu (HI/HA), lösine duyarlı hipoglisemi ve proteine ​​duyarlı hipoglisemi olarak da bilinmektedir. GDH-HI, glutamat dehidrojenaz (GDH) enzimindeki bir mutasyondan kaynaklanır. Otozomal dominant bir şekilde kalıtılır veya aile öyküsü olmayan bir çocukta ara sıra yeni bir mutasyon olarak ortaya çıkabilir. GDH, amino asitler (özellikle lösin) tarafından uyarılan insülin sekresyonunun düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. 

GDH-HI’li bireylerde yüksek proteinli bir yemek yedikten sonra veya oruç tuttuktan sonra hipoglisemi gelişir. GDH-HI’dan etkilenen bireyler, ekmek, meyve suyu veya makarna gibi karbonhidrat içeren gıdalar yemeden protein (örneğin yumurta veya et) yerlerse önemli derecede hipoglisemi yaşayabilirler. GDH-HI aynı zamanda proteinden türetilen amonyağın kan konsantrasyonlarındaki artışla da ilişkilidir. GDH-HI’lı hastalar genellikle KATP kanal HI’dan daha sonra, tipik olarak düşük protein içeren anne sütünden bebek mamasına geçtikleri üç ila dört aylık olana kadar başvururlar. 

Diğerleri, gece yarısı beslenmeden gece boyunca uyuyana veya daha yüksek protein içeren katı gıdalara başlayana kadar fark edilebilir bir hipoglisemiye sahip olmazlar. Ayrıca GDH-HI, diazoksit ile başarılı bir şekilde tedavi edilebilir ve karbonhidrat içermeyen protein yüklerinden kaçınılabilir. GDH-HI’lı çocukların çoğu tanı konulduğunda çok iyi sonuç verir, ancak tanı gecikirse tedavi edilmeyen hipoglisemiden dolayı beyin hasarına da maruz kalabilirler. Diğerleri, gece yarısı beslenmeden gece boyunca uyuyana veya daha yüksek protein içeren katı gıdalara başlayana kadar fark edilebilir bir hipoglisemiye sahip olmazlar.

GK-HI: Bu kusur otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır ancak ara sıra da ortaya çıkabilir. Glukokinaz, beta hücresi için “glikoz sensörüdür”. Beta hücresine kan şekerinin ne kadar yüksek olduğunu ve ne zaman insülin salgılaması gerektiğini söyler. HI’ye neden olan glukokinaz mutasyonları, beta hücresine normalden daha düşük bir kan şekerinde insülin salgılaması talimatını verir. GDH-HI gibi GK-HI da diazoksit ile tedavi edilebilir, ancak bazen şiddetli olabilir ve diazoksite tepkisiz olabilir.

Diazoksite yanıt veren diğer HI formları şunları içerir: 1) GDH’yi düzenleyen bir enzim olan SCHAD’daki mutasyonlara bağlı HI. SCHAD HI’lı çocuklar da proteine ​​duyarlıdır. 2) HNF4A ve HNF1A HI, beta hücrelerinde önemli bir rol oynayan transkripsiyon faktörleri olan HNF4A ve HNF1A’daki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mutasyonlar bebeklik döneminde hiperinsülinizme ve daha sonraki yaşamda ailesel diyabete (MODY veya gençlerde olgunluk başlangıçlı diyabet olarak da bilinir) neden olur. 3) Egzersize bağlı hiperinsülinizm, hipogliseminin egzersizle tetiklendiği nadir bir HI formudur.

HI’nın diğer formlarının da var olduğu bilinmektedir ancak genetik mutasyonlar henüz tam olarak tanımlanmamıştır. Klinik özellikleri ve tedaviye yanıtları farklılık gösterir. HI ayrıca Beckwith Wiedemann sendromu, Kabuki sendromu ve Turner sendromu gibi sendromlarla da ilişkilendirilebilir. Bu durumlarda HI, klinik tabloyu karakterize eden özelliklerden yalnızca biridir.

HI hastalarında insülin seviyeleri zaman içinde büyük ölçüde dalgalandığından, hipoglisemi anında saptanabilir bir kan insülin konsantrasyonunun gösterilmesine dayanıldığında HI tanısı oldukça zor olabilir. Aşırı insülin etkisine dair ipuçları sağlamak için diğer işaretler ve kimyasal belirteçler kullanılmalıdır ve bunların gösterilmesi genellikle daha kolaydır.

Bebek glukoz infüzyonu alırken ortaya çıkan hipoglisemi, güçlü bir şekilde HI’yi düşündürür. Aşırı insülin etkisine dair diğer ipuçları, hipoglisemi anında düşük serbest yağ asitleri ve ketonlardır. Aşırı insülinin bir başka göstergesi glukagon uyarı testiyle gösterilebilir. Glukagon, insülin etkisine karşı çıkan ve karaciğer glikojen depolarından glikoz salınımını uyaran bir hormondur. Hipoglisemi anında glukagon uygulanmasından sonra kan glukozundaki artış, hiperinsülinizm için hassas bir belirteçtir. Rastgele bir hipoglisemi atağı meydana gelirse ketonlar, serbest yağ asitleri ve glukagon stimülasyon testi yapılabilir. Deneyimli bir hastanede güvenli bir ortamda yapılan açlık testi bazen hipoglisemiyi tetiklemek ve HI tanısını doğrulamak için gerekli olabilir.

Fokal ve yaygın hastalık arasında ayrım yapmak tanının önemli bir yönüdür. Genetik test, fokal hiperinsülinizm olasılığını belirlemede en yararlı testtir. Bazı merkezlerde fokal lezyonların lokalizasyonuna yardımcı olmak için özel radyolojik testler kullanılmaktadır. Radyoaktif ilaç kullanımını içeren 18-F-DOPA PET taraması, fokal lezyonları lokalize etmenin en etkili yoludur. 18-F-DOPA henüz FDA tarafından onaylanmadığından bu çalışma ABD’deki araştırma protokolleri kapsamında yürütülmektedir. 18-F-DOPA PET taraması, Avrupa’daki bazı merkezlerde daha yaygın olarak mevcuttur. Ultrason, CT taramaları veya MRI gibi diğer görüntüleme yöntemleri bu lezyonların lokalizasyonunda yararlı değildir.

HI’ya bağlı hipogliseminin hızlı tedavisi beyin hasarını önlemek için esastır. Hipoglisemi dönemlerinde beyin için ketonlar veya laktat gibi alternatif yakıtların mevcut olabileceği diğer hipoglisemiye neden olan durumların aksine, HI bu yakıtların üretimini engeller ve beyni enerji kaynağı olmadan bırakır. Hipoglisemi, ağızdan karbonhidrat içeren bir içecek verilerek veya şiddetliyse damardan glikoz verilerek veya glukagon enjekte edilerek tedavi edilebilir. Besleme tüpü olan bir çocuğa tüp yoluyla glikoz verilebilir. Tedavinin amacı, çocuk biraz ekstra güvenlikle birlikte yaşına göre normal bir beslenme düzenine sahipken hipoglisemiyi önlemektir; örneğin, normalde gece boyunca 10-12 saat yemek yemeyen bir yaşındaki bir çocuk, en geç 10-12 saat oruç tutabilmelidir. Başarılı bir tıbbi rejimde en az 14-15 saat.

Diazoksit: Diazoksit günde 2-3 kez ağızdan verilir. Doz 5 ila 15 mg/kg/gün arasında değişir. Genellikle 15 mg/kg/gün işe yaramazsa daha yüksek dozlar da işe yaramaz. Diazoksit, insülin sekresyonunu önlemek için KATP kanalına etki eder. Genellikle strese bağlı hiperinsülinizmi olan bebeklerde, GDH-HI veya GK-HI olan bebeklerde ve temel defekti bilinmeyen bebeklerden oluşan bir alt grupta etkilidir. Diazoksit genellikle KATP-HI’lı çocuklarda işe yaramaz. 

Diazoksitin yan etkileri arasında, kan şekerini normal aralıkta tutmak için büyük miktarlarda intravenöz glikoz alan yenidoğan için özel bir sorun olan sıvı tutulumu yer alır. Böyle bir problemin önlenmesi için bazen diazoksit ile birlikte diüretik bir ilaç kullanılır. Diazoksit ayrıca kaşlarda, alında ve sırtta aşırı kıl büyümesine neden olur (tıbbi olarak hipertrikoz olarak adlandırılır). Bu saç büyümesi, diazoksit tedavisi durdurulduktan birkaç ay sonra düzelir. Bazı hastalar ara sıra saçlarını tıraş etmeyi tercih ederler ve bu, saç büyümesini hızlandırmaz.

Oktreotid: Octreotide aynı zamanda insülin sekresyonunu da inhibe eden bir ilaçtır. Enjeksiyon yoluyla uygulanır. Gün boyunca periyodik olarak deri altı enjeksiyonla verilebileceği gibi, diyabetli bireylerde insülin tedavisinde yaygın olarak kullanılan bir pompa ile sürekli olarak deri altına da uygulanabilmektedir. Octreotide başlangıçta genellikle çok etkilidir, ancak zamanla daha az etkili hale gelebilir. Ayrıca, doz ne kadar yüksekse (20 mikrogram/kg/günden yüksek) daha az etkili olabileceğinden, daha fazlası her zaman daha iyi değildir. Yan etkiler arasında zayıf beslenmeye neden olabilecek bağırsak hareketliliğinin değişmesi yer alır. 

Ayrıca safra taşlarına neden olabilir ve çok nadiren hipotiroidizme ve boy kısalığına neden olabilir. Her enjeksiyonda olduğu gibi ağrı, enfeksiyon ve morarma riski mevcuttur. Bunlara ek olarak, NEC (nekrotizan enterokolit) riski altında olan yenidoğanlarda oktreotid şu anda önerilmemektedir. Oktreotide benzer, daha uzun etki süresi olan ve ayda bir kez kullanılabilen başka ilaçlar da vardır; bunlar arasında oktreotid LAR ve lanreotid bulunur. Bu daha uzun etkili preparatlar, kısa etkili oktreotide yanıt veren ve stabil bir rejimde olan hastalarda kullanılmak üzere ayrılmıştır.

Glukagon: Glukagon karaciğerden glikoz salınımını uyarır. Damar yoluyla veya deri altına veya kas içine enjeksiyon yoluyla verilir. Glukagon, HI’lı bir çocuğun kan şekeri seviyesinin düşük olduğu ve beslenemediği acil durumlarda kullanılabilir. Ayrıca hastanede damar yoluyla sürekli infüzyon şeklinde de verilebilir. Çocuk ameliyata hazırlanırken tutma terapisi olarak en etkilidir.

Cerrahi: Yaygın KATP-HI’lı çocuklar sıklıkla %95-99 oranında pankreatektomi gerektirir. Bu ameliyatlar tedavi edici değildir ve bu tür ameliyatlar geçiren KATP-HI çocukları, hipoglisemiyi önlemek için sık beslenmeye ve ilaç tedavisine ihtiyaç duymaya devam edebilir. Ayrıca tekrar ameliyatlara ihtiyaç duyabilirler. Böyle bir ameliyatla umut, aksi takdirde çocuğu tekrarlayan şiddetli hipoglisemiden korumak için gerekli olacak yoğun tıbbi rejimi azaltmaktır.

Fokal KATP kanalı HI olan çocuklarda, pankreasın yalnızca etkilenen küçük kısmının çıkarılması ameliyatı tercih edilen prosedürdür. Bu, bu çocukların tedavisinde uzmanlaşmış, endokrinologlar, radyologlar, patologlar ve cerrahlardan oluşan multidisipliner bir ekip gerektirir. Bu nedenle genellikle yalnızca HI ​​hastalarını tedavi eden büyük merkezlerde mevcuttur. Fokal HI’lı hastaların çoğunluğu ameliyattan sonra iyileşecek veya herhangi bir tıbbi tedaviye ihtiyaç duymayacaktır. Bu, cerrahi sonrası tıbbi tedavinin kural olduğu yaygın hastalığı olanlarla tam bir tezat oluşturuyor.

Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.