Safra Asidi Sentez Bozuklukları Nedir? Bilinmesi Gerekenler

Safra asidi sentez bozuklukları (BASD’ler), safra asitlerinin oluşumundaki (sentezindeki) kusurlarla karakterize edilen bir grup nadir görülen metabolik bozukluktur. Safra asitleri, karaciğerde bulunan ve safranın akışını ve atılımını teşvik etmek ve yağ ve yağda çözünen vitaminlerin bağırsak emilimine yardımcı olmak da dahil olmak üzere vücutta çeşitli rollere sahip olan kimyasal bileşiklerdir. 

Haber Merkezi / Safra asitleri kolesterolden oluşur ve bu nedenle safra asidi sentezi, kolesterolün vücuttan parçalanması ve vücuttan atılmasında (kolesterol yıkımı) ana yol görevi görür. Normal veya fonksiyonel safra asitlerinin üretilememesi, anormal safra asitlerinin ve normalde vücutta parçalanacak diğer maddelerin (ara metabolitler) birikmesine neden olur. Bunun sonucunda anormal safra asitlerinin birikmesi, vücuttaki ara metabolitler ve kolesterol belirli organ sistemlerine zarar verebilir.

Çoğu (hepsi değil) BSD’nin ana semptomu, karaciğerden safra akışının kesilmesi veya baskılanması (kolestaz) ve yağda çözünen vitamin malabsorpsiyonudur. Bazı durumlarda ilerleyici nörolojik hastalık gibi ek semptomlar gelişebilir ve karaciğer hastalığı olmadığında ortaya çıkabilir. Birçok vakada semptom veya bulgular doğumda veya yenidoğan döneminde mevcuttur.

Tedavi edilmezse, bu bozuklukların daha şiddetli biçimleri sonunda ilerleyerek karaciğerde skarlaşma (siroz) ve karaciğer yetmezliği gibi hayatı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilir. Bu bozuklukların çoğu, eksik safra asitlerinin yerine konmasıyla (safra asidi replasman tedavisi) başarılı bir şekilde tedavi edilebilir. BSD’lere belirli genlerdeki mutasyonlar neden olur; bu mutasyonların çoğu otozomal resesif bir modelde kalıtılır.

Safra asidi sentezi bozuklukları hakkında pek çok şey tam olarak anlaşılamamıştır. Tanımlanmış vaka sayısının azlığı, geniş klinik çalışmaların eksikliği ve bu bozuklukları etkileyen diğer genlerin olasılığı dahil olmak üzere birçok faktör, doktorların ilişkili semptomlar ve prognoz hakkında tam bir tablo geliştirmesini engellemektedir.

Bu nedenle, etkilenen bireylerin aşağıda tartışılan tüm belirtilere sahip olmayabileceğini not etmek önemlidir. Ebeveynler, çocuklarının doktorları ve sağlık ekibiyle özel vakaları, ilişkili semptomlar ve genel prognoz hakkında konuşmalıdır.

Başlangıç ​​yaşı, spesifik semptomlar ve ilerleme hızı, kısmen altta yatan spesifik kusura bağlı olarak kişiden kişiye büyük ölçüde değişebilir. BASD’ler genellikle yenidoğanlarda veya bebeklerde saptanmasına rağmen, bu bozuklukların daha geç başlayan ve yetişkinlikte başlayan vakalar da dahil olmak üzere daha hafif formları mevcuttur.

Bu bozukluklardaki kolestaz intrahepatiktir, yani karaciğer dışındaki safra kanallarından (ekstrahepatik) ziyade karaciğer içindeki safra kanallarındaki kusurlardan dolayı meydana gelir. Kolestazın özellikleri arasında derinin, mukoza zarlarının ve göz aklarının sararması (sarılık), gelişme geriliği ve büyüme geriliği sayılabilir.

Karaciğer (hepatomegali) ve/veya dalakta (splenomegali) büyüme de meydana gelebilir. Kalıcı, şiddetli kaşıntı (kaşıntı), kolestaz oluşturan diğer bozukluklarda sık görülür, ancak BSD’li bireylerde nadiren görülür. Etkilenen bireyler ayrıca ishal, dışkıda aşırı yağ (steatore) ve safra akışının baskılanması nedeniyle soluk veya kil renkli dışkı (akolik dışkı) sergileyebilir.

Kolestaz semptomlarından bazıları, sindirim sisteminin yağı, yağda çözünen vitaminleri ve diğer besin maddelerini (malabsorpsiyon) uygun şekilde emmesindeki bozulmadan kaynaklanır. Malabsorpsiyon, vitamin eksikliğine yol açar ve yumuşamış, zayıflamış kemikler (D vitamini eksikliği), görme sorunları (A vitamini eksikliği), zayıf koordinasyon ve gelişme gecikmeleri (E vitamini eksikliği) ve kan pıhtılaşması ile belirgin bir durum olan raşitizm gibi çeşitli semptomlara neden olabilir. kolay kanama ve morarmaya yol açan sorunlar (K vitamini eksikliği).

Bazı durumlarda, daha sonra çocukluk veya yetişkinlik döneminde gelişen ilerleyici nörolojik hastalık tanımlanmıştır. Teşhis edilmemiş karaciğer hastalığından kaynaklanan E vitamini eksikliği, nörolojik hastalığa katkıda bulunabilir. Diğer durumlarda, nörolojik hastalığın nedeni farklı olabilir. Örneğin, CTX’te nörolojik hastalık, kolesterol benzeri yağlı maddelerin sinir hücrelerinde ve beyinde birikmesi veya depolanmasından kaynaklanır.

Bazı durumlarda, tedavi olmaksızın karaciğer anormallikleri ilerleyerek fibröz, skar dokusu oluşumu (fibrozis) ve skarlı karaciğer rejenerasyonu (siroz), karaciğerin ana damarında (portal) yüksek tansiyon gibi hayatı tehdit eden ciddi komplikasyonlara neden olabilir. hipertansiyon) ve anormal sıvı tutulması ve karında şişlik (asit). Sonunda, karaciğer hastalığı karaciğer yetmezliğine neden olacak şekilde ilerleyebilir.

Safra asidi sentez bozukluklarına spesifik genlerdeki mutasyonlar neden olur. Genler, vücudun birçok işlevinde kritik bir rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir gen mutasyonu meydana geldiğinde, protein ürünü hatalı, verimsiz veya eksik olabilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir. Bilinen tüm BSD’lerde, bu mutasyonların otozomal resesif bir modelde kalıtıldığına inanılmaktadır.

Sarılık, nedeni bilinmeyen kolestatik karaciğer hastalığının diğer semptomları veya yağda çözünen vitamin eksikliği ve büyüme geriliği olan bebeklerde veya küçük çocuklarda safra asidi sentez bozukluğu tanısından şüphelenilmelidir. Karakteristik semptomların tanımlanması, ayrıntılı bir hasta öyküsü ve kapsamlı bir klinik değerlendirme şüpheli bir tanıyı destekleyebilir.

Bununla birlikte, BSD’lerin semptomları diğer birçok karaciğer bozukluğu ile örtüşmektedir. Bir BSD’nin doğrulanması, uzman teşhis laboratuvarlarında yapılan veya bunlar tarafından değerlendirilen testlerle incelemeyi gerektirir. Oral safra asidi replasman tedavisine dramatik bir yanıt gösteren birçok kişi için BSD’lerin erken tespiti ve hızlı teşhisi son derece önemlidir.

BASD’lerin tedavisi, her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, bir uzman ekibinin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, nörologlar, karaciğer uzmanları (hepatologlar), beslenme uzmanları ve diğer sağlık uzmanlarının, etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir. Etkilenen bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilir.

Etkilenen birçok kişi, eksik birincil safra asitlerinden birini vücuda geri kazandırarak (safra asidi replasman tedavisi) tedaviye dramatik bir şekilde yanıt vermiştir. Bu terapi, iki birincil safra asidinden birinin, kolik asit veya kenodeoksikolik asitin oral yoldan verilmesini içerir. Eksik safra asitlerinin yerine konması, spesifik BSD tiplerine sahip bireylerde karaciğer fonksiyonunun iyileşmesine veya normalleşmesine yol açmıştır.

2015 yılında Cholbam (kolik asit), tek enzim kusurlarına bağlı safra asidi sentezi bozuklukları olan pediatrik ve yetişkin hastalar ve peroksizomal bozuklukları (Zellweger spektrum bozuklukları dahil) olan hastalar için ilk tedavi olarak onaylandı. Cholbam, Retophin Pharmaceuticals tarafından pazarlanmaktadır.

Kolik asit replasman tedavisinin, 3-beta-hidroksi-delta-5-C27-steroid oksidoredüktaz eksikliği olan bireylerin tedavisinde yararlı olduğu kanıtlanmıştır; delta4-3-oksosteroid 5-beta-redüktaz eksikliği; ve alfa-metilasil-CoA rasemaz eksikliği. Etkilenen bireylerin çoğu, birkaç hafta veya aylık bir süre boyunca tüm karaciğer fonksiyonlarında bir düzeltme yaşar.

Kolik asit replasman tedavisi, amidasyon kusurları için kullanılmaz çünkü bu kişilerde kolik asit eksikliği yoktur. Bu iki hastalık, sağlıklı gıda mağazalarından veya internet kaynaklarından 125 ve 500 mg’lık kapsüller halinde Ox Bile adı altında sağlıklı gıda mağazalarından ticari olarak temin edilebilen safra asitleri ile tedavi edilebilir. Bu müstahzar yaklaşık %75 oranında glikolik asittir. Glikokolik asidin, amino asit n-asiltransferaz eksikliği olan bireylerin tedavisinde etkili olduğu kanıtlanmıştır.

Kolik asit replasman tedavisi, oksisterol 7-alfa-hidroksilaz eksikliğinin tedavisinde etkili değildir. Ursodeoksikolik asit durumu kötüleştirdi. Tıbbi literatürde bildirilen iki bebek, karaciğer nakli ve biri kenodeoksikolik asit ile başarılı bir şekilde tedavi edildi.

Chenodeoksikolik ve kolik asit, sterol 27-hidroksilaz eksikliği (serebrotendinöz ksantomatozis) olan bireyleri tedavi etmek için kullanılmıştır. Bu terapi, etkilenen bireylerde önemli iyileşmelere yol açmıştır. Karaciğerde kolesterol oluşumunda (biyosentezinde) rol oynayan bir enzim olan HMG-CoA redüktazı inhibe eden bir ilaçla birlikte verildiğinde en etkili olma eğilimindedir. Bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü ile tedavinin, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol için reseptörlerin aktivitesini artırabileceğine, dolayısıyla kolesterol alımını artırabileceğine ve potansiyel olarak CTX’i kötüleştirebileceğine dair endişeler vardır.

Ursodeoksikolik asit, BSAD’leri olan bazı kişilere kısa vadeli fayda sağlamıştır. Bununla birlikte, uzun vadeli faydası sınırlıdır çünkü altta yatan temel kusurları telafi edemez ve sonuçta etkilenen bireylerde anormal safra asitleri ve toksik metabolitlerin sürekli oluşumu görülür.

BASD’lerin tedavisi de semptomatik ve destekleyicidir. Örneğin, malabsorpsiyonu olan bireyler için vitaminler ve besinlerle destekleyici tedavi şarttır. Bu tür bir tedavi, A, D, E ve K vitaminlerinin yenilenmesini içerebilir.

Diğer tedavi seçeneklerine yanıt vermeyen bireyler, nihayetinde bir karaciğer nakli gerektirebilir. Bir karaciğer nakli risk taşır ve ameliyat sonrası komplikasyonlara neden olabilir. Bir karaciğer naklinden sonra, etkilenen bireylerin, reddi önlemek için bağışıklık sistemini baskılamak için hayatlarının geri kalanında ilaç almaları gerekir.

Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.