MERRF Sendromu Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Teşhisi, Tedavisi

MERRF (miyoklonus epilepsisi ile düzensiz kırmızı lifler) sendromu , yaşamın erken dönemlerinde normal gelişimin ardından çocukluk, ergenlik veya yetişkinlikte ortaya çıkan son derece nadir bir hastalıktır.

Haber Merkezi / MERRF sendromu sinir sistemini, iskelet kaslarını ve diğer vücut sistemlerini etkiler. MERRF’nin ayırt edici özelliği, kolları, bacakları veya tüm vücudu etkileyebilen ani, kısa spazmlardan oluşan kas seğirmeleridir (miyoklonus). MERRF sendromlu bireylerde ayrıca nöbetler (genel epilepsi), hareketleri koordine etme yeteneğinde bozulma (ataksi), kas zayıflığı (miyopati), egzersiz intoleransı ve entelektüel işlevlerde yavaş bir düşüş (demans) görülebilir.

Boy kısalığı (boy kısalığı), görme sorunları (optik atrofi), işitme kaybı, kalp kaslarında kalp hastalığı (kardiyomiyopati) ve sinir hasarından kaynaklanan anormal duyum (periferik nöropati) diğer yaygın semptomlardır. MERRF sendromlu bireylerde ayrıca boyandığında ve mikroskobik olarak bakıldığında düzensiz kırmızı lifler (RRF) olarak görünen anormal kas hücreleri bulunur.

MERRF sendromu mitokondriyal bir hastalıktır. Mitokondri hücrede bulunan ve enerji üreten yapılardır. Mitokondriyal genetik materyal (mtDNA), mitokondrinin işlevlerini yerine getirmesini engelleyen genetik bir değişikliğe (mutasyon) sahip olduğunda mitokondriyal bozukluklar ortaya çıkabilir. Sonuç olarak vücudun beyin ve kaslar gibi kısımları enerji eksikliğinden dolayı düzgün çalışmayabilir. MERRF sendromu mtDNA’daki mutasyonlardan kaynaklanır ve anneden miras alınır.

MERRF sendromunun belirtileri, normal bir erken gelişim döneminden sonra çocukluk, ergenlik veya erken yetişkinlik döneminde başlayabilir. MERRF sendromuyla ilişkili belirtiler, semptomlar ve fiziksel bulgular, aynı ailedeki etkilenen bireyler arasında ve farklı aileler arasında büyük farklılıklar gösterebilir. Başlangıç ​​yaşı ve durumun ne kadar hızlı ilerlediği bireyler arasında farklılık gösterebilir.

Kısa, ani, sarsıntılı kas spazmları (miyoklonus) genellikle MERRF sendromunun ilk belirtisidir ve ardından nöbetler (genelleştirilmiş epilepsi), hareketleri koordine etme yeteneğinde bozulma (ataksi), kas zayıflığı (miyopati) ve egzersiz intoleransı gelir. Vücut boyunun kısalması (boy kısalığı), işitme kaybı, entelektüel işlevlerde azalma (demans) ve sinir hasarından (periferik nöropati) dolayı duyularda değişiklik (iğne batması veya ağrı) da yaygın görülen semptomlardır.

Bazı bireylerde, çoğunlukla optik sinir dejenerasyonunun (optik atrofi) neden olduğu görme sorunları veya görme kaybı olabilir. Görme bozukluğu ayrıca üst göz kapaklarının sarkması (ptozis), gözün retinasındaki ışığa yanıt veren reseptörlerin ilerleyici hasarı (pigmenter retinopati) veya göz kaslarının zayıflığı (oftalmopleji) nedeniyle de ortaya çıkabilir. Kalp kası kalp hastalığı (kardiyomiyopati) ve Wolff-Parkinson-White sendromu gibi kalp ritmi sorunları (aritmi) dahil olmak üzere kalp sorunları da ortaya çıkabilir.

Bazen, MERRF sendromlu kişilerde, özellikle boyun çevresinde iyi huylu yağ hücresi tümörleri (lipomlar), kanda çok fazla şeker (diabetes Mellitus) ve istemsiz kas sertliği (spastisite) ile birlikte refleksler ve hareketlerdeki diğer farklılıklar (piramidal belirtiler) görülür. MERRF sendromlu kişilerde sıklıkla kanda laktik asit birikmesi (laktik asidoz) görülür ve bu durum kusmaya, karın ağrısına, iştah azalmasına, alışılmadık uykululuk veya yorgunluğa, kas ağrısına veya güçsüzlüğüne ve nefes alma zorluğuna neden olabilir.

MERRF sendromuna mitokondriyal DNA’daki (mtDNA) genetik değişiklikler (mutasyonlar) neden olur. Vücut hücrelerinde, özellikle kas ve sinir dokusunda yüzlerce veya binlerce adet bulunan mitokondri, enerji üretimini düzenleyen planları taşır. MtDNA, mitokondrinin bazı önemli kısımlarının yapımı için talimatlar olan spesifik genleri kodlar.

MERRF sendromuna mtDNA’daki mutasyonlar neden olur. MERRF sendromuyla ilişkili genler, transfer RNA’ları adı verilen spesifik moleküller için talimatlardır. Transfer RNA’ları (tRNA’lar), proteinlerin bir araya getirilmesine yardımcı olur ve bunlar daha sonra mitokondriyal enerji üretme işlevini yerine getirir. MERRF ile ilişkili mtDNA genlerindeki mutasyonlar anormal tRNA’lara yol açar ve sonuç olarak mitokondrinin protein oluşturma ve vücut için enerji üretme yeteneğini azaltır. Vücudun kaslar ve beyin gibi çok fazla enerji gerektiren kısımları bu mutasyonlardan en çok etkilenecek olanlardır.

MERRF sendromu vakalarının %90’ından fazlasına bir mtDNA genindeki ( MT-TK) mutasyonlar neden olur . M.8344A>G adı verilen spesifik bir MT-TK mutasyonu vakaların %80’inden sorumludur. MT-TF, MT-TH, MT-TI, MT-TL1, MT-TP, MT-TS1 ve MT-TS2’deki mutasyonlar da MERRF sendromuyla ilişkilendirilmiştir.

Mitokondri genleri (mtDNA) anneden alınır. Sperm hücrelerinde bulunan MtDNA genellikle döllenme sırasında kaybolur. Sonuç olarak, tüm insan mtDNA’sı anneden gelir. mtDNA’sında çalışmayan bir gen bulunan bir anne, çalışmayan geni tüm çocuklarına aktaracaktır, ancak yalnızca kızları çalışmayan geni çocuklarına aktaracaktır.

Hücreler bölündükçe, normal mtDNA ve çalışmayan (mutasyona uğramış) mtDNA’nın sayısı, farklı dokular arasında öngörülemeyen bir şekilde dağıtılır. Sonuç olarak, mutasyona uğramış mtDNA aynı bireydeki farklı dokular arasında farklı oranlarda birikmektedir. Bu nedenle, mtDNA’da aynı çalışmayan gene sahip olan aile üyeleri, farklı zamanlarda ve değişen şiddet derecelerinde çeşitli farklı semptomlar sergileyebilir.

Hem normal hem de mutasyona uğramış mtDNA aynı hücrede bulunabilir; bu durum heteroplazmi olarak bilinir. Çalışmayan gene sahip mitokondri sayısı, çalışmayan gen içermeyen mitokondri sayısına göre daha fazla olabilir. Mitokondrinin önemli bir kısmı mtDNA’yı mutasyona uğratana kadar semptomlar herhangi bir nesilde ortaya çıkmayabilir. Normal ve mutasyona uğramış mtDNA’nın farklı dokulardaki eşit olmayan dağılımı, aynı ailenin üyelerindeki farklı organları etkileyebilir. Bu, etkilenen aile üyelerinde çeşitli semptomlara neden olabilir.

Genellikle normal mtDNA’ya göre daha yüksek sayıda mutasyona uğramış mtDNA’nın daha şiddetli semptomlara karşılık geldiği düşünülmektedir. Bununla birlikte, normal mtDNA’lara göre mutasyona uğramış mtDNA’nın sayısı, semptomların ortaya çıkıp çıkmayacağını, hangi semptomların ortaya çıkabileceğini veya semptom şiddetini doğru bir şekilde tahmin etmek için kullanılamaz.

Etkilenen bireyde mitokondriyal gende yeni bir spontan mutasyonun sonucu olarak birkaç nadir MERRF sendromu vakası ortaya çıkmıştır. Bu mutasyonlar kalıtsal değildir ancak etkilenen birey kadınsa gelecek nesillere aktarılabilir.

MERRF sendromunun tanısı klinik bulgulara ve moleküler genetik testlere dayanarak konur. MERRF’nin klinik tanısı dört özelliğin varlığına dayanarak yapılabilir: miyoklonus (kas spazmları), genel epilepsi (nöbetler), ataksi (hareketleri koordine etme yeteneğinde bozulma) ve bir kas kasıldığında düzensiz kırmızı lifler (RRF) gösteren anormal kas hücreleri. Biyopsi mikroskobik olarak incelenir.

Klinik testler ayrıca MERRF sendromunun diğer özelliklerini de ortaya çıkarabilir. Laktat ve piruvat konsantrasyonları, beyni ve omuriliği çevreleyen kan ve sıvıda (beyin omurilik sıvısı) genellikle yükselir. Laktat ve piruvat konsantrasyonları orta dereceli fiziksel aktiviteden sonra büyük artışlar gösterebilir. MERRF sendromunda beyin omurilik sıvısı (BOS) proteininin konsantrasyonu da yükselebilir.

Manyetik rezonans görüntüleme (MRI) gibi beyin görüntüleme teknikleri felç benzeri lezyonları veya hücrelerin dejenerasyonunu (atrofi) gösterebilir ve beyindeki laktatı aramak için manyetik rezonans spektroskopisi (MRS) kullanılır. Elektroensefalogram (EEG) beyindeki elektriksel aktiviteyi ölçer ve nöbetlerin teşhisine yardımcı olabilir. Kalp ritmi anormalliklerini teşhis etmek için elektrokardiyogram (EKG) kullanılabilir. MERRF sendromlu bireylerde sinir iletim hızı çalışmaları miyopati veya nöropati ile uyumlu olabilir.

MERRF sendromunun moleküler tanısı, sendromla uyumlu semptomları olan bir kişinin MERRF ile ilişkili mtDNA geninde mutasyona sahip olduğu tespit edildiğinde konur. Moleküler tanı, MERRF sendromunun klinik tanısını doğrulayabilir veya semptomların diğer ilgili bozukluklarla örtüşmesi nedeniyle klinik tanı konulamadığında tanının netleştirilmesine yardımcı olabilir. MERRF ile ilişkili mtDNA mutasyonları genellikle beyaz kan hücrelerinde tespit edilebilir, ancak heteroplazmi nedeniyle (bkz. Nedenler), moleküler tanı koymak için deri, tükürük, kıl folikülleri, idrar sedimenti ve iskelet kası gibi diğer doku örnekleri gerekli olabilir. .

Klinik tanısı olan veya MERRF sendromunu yüksek oranda düşündüren semptomları olan bireylerde moleküler genetik test, gen hedefli bir yaklaşımla başlayabilir. Bir birey ilk olarak MT-TK geninde yaygın olarak görülen m.8344A>G mutasyonu açısından taranabilir . Bu mutasyon bulunamazsa, MERRF sendromuyla ilişkili tüm genlerin ve ilgili bozukluklara neden olan diğer genlerin (multigen panel testi) dizilenmesini içeren daha geniş bir genetik test istenebilir. Diğer doku örneklerinde de genetik test yapılması gerekebilir.

Diğer birçok kalıtsal durumla örtüşen nöbetler ve kas zayıflığı gibi genel semptomları olan bireylerde moleküler genetik test, çok geniş bir yaklaşımla başlayabilir. Bu hastalarda genetik test, tüm genlere (ekzom dizilimi) veya tüm DNA’ya (genom dizilimi) ek olarak tüm mtDNA’nın (mitokondriyal genom) dizilimini içerebilir.

MERRF sendromu için spesifik bir tedavi mevcut değildir. Bazı ilaçlar ve terapiler semptomların yönetilmesinde yardımcı olabilir.

MERRF sendromuyla ilişkili nöbetlerin önlenmesine ve kontrol edilmesine yardımcı olmak için geleneksel antikonvülsan ilaçlar kullanılır. Nöbet tedavisinde valproik asitten kaçınılmalıdır. Levetirasetam ve klonazepam az sayıda hastada miyoklonusu kontrol etmede etkili olmuştur. Kalp sorunlarına (kardiyomiyopatiler ve aritmiler) yönelik standart tedavi, kardiyoloğun tavsiyesi doğrultusunda kullanılabilir. İşitme cihazları ve koklear implantlar işitme bozukluklarını iyileştirebilir. Fizik tedavi, mesleki terapi ve aerobik egzersiz kas zayıflığını, sertliğini ve motor fonksiyonunu iyileştirmeye yardımcı olabilir.

Terapiler bazen mitokondri tarafından enerji üretimini artırmak ve durumun etkilerini yavaşlatmak için kullanılır. Koenzim Q10 (CoQ10) ve L-karnitin, farklı mitokondriyal hastalıkları olan bazı hastalarda faydalı olmuştur. Ek olarak ubikinol, karnitin, alfa lipoik asit, E vitamini, B vitamini kompleksi ve kreatin gibi takviyeler, kas tutulumu olan mitokondriyal hastalığı olan bazı bireylere faydalı olabilir. Bu takviyelerin etkinliği klinik çalışmalarda araştırılmaktadır. MERRF’li bireyler aminoglikozit antibiyotikler, linezolid, sigara ve alkol gibi mitokondriyal toksinlerden kaçınmalıdır.