Liddle Sendromu Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Liddle sendromu, anormal böbrek fonksiyonundan kaynaklanan, yüksek tansiyona (hipertansiyon) neden olan nadir bir genetik hastalıktır. Bu bozukluğa , epitelyal sodyum kanalını (ENaC) kodlayan 3 genden (SCNN1A, SCNN1B ve SCNN1G) birindeki hastalığa neden olan bir varyant (mutasyon) neden olur.

Haber Merkezi / ENaC akciğerler ve böbrek gibi organlarda vücudun her yerinde mevcut olsa da böbrekteki ENaC aktivitesi klinik tabloyu karakterize eder. Liddle sendromuna neden olan 3 genden birinin mutasyonu, normalden yüksek ENaC aktivitesine neden olur. Böbreğin distal nefronlarındaki aşırı aktif ENaC, aşırı sodyum yeniden emilimine ve buna bağlı elektrolit dengesizliklerine yol açar.

Aşırı sodyum tutulması kan basıncı kontrolünü etkiler ve çoğu antihipertansif ilaca dirençli hipertansiyonla sonuçlanır. Böbreklerdeki potasyum sekresyonu etkilenir ve hastaların hepsinde olmasa da çoğunda düşük serum kan potasyum konsantrasyonu (hipokalemi) mevcuttur.

Plazma renin aktivitesi ve serum aldosteron seviyeleri düşüktür. Başvuru bulgusu olan hipertansiyonun şiddeti aynı ailedeki hastalarda bile hafiften ağıra kadar değişmektedir. Semptomlar ve ciddiyet yaşa, cinsiyete ve hamilelik gibi yaşam olaylarına göre değişebilir. Potasyum tutucu bir diüretik olan amilorid, ENaC’yi inhibe eder ve tedavinin temel dayanağını oluşturur. Ek tedavi, düşük tuzlu bir diyet ve gerektiğinde ilave anti-hipertansif ilaçları içerir.

Liddle sendromu olan kişilerde onu diğer hastalıklardan benzersiz şekilde ayırt edecek belirgin bir dizi semptom yoktur. Hastanın fizik muayenesinde kan basıncının yüksek olması dışında kolayca gözlemlenebilir bir dizi özelliğin bulunmaması, tanı koymada zorluklara neden olur (aşağıdaki Tanı ve İlgili Bozukluklar ile ilgili bölümlere bakınız).

Liddle sendromu mutasyonuna sahip kişilerde en dikkate değer bulgu hipertansiyon (yüksek tansiyon) gelişme riskinin yüksek olmasıdır. Hipertansiyonun, Liddle sendromu için hastalığa neden olan bir mutasyona sahip kişilerin yaklaşık %92’sini etkilediği tahmin edilmektedir. 

Pek çok Liddle sendromlu hastada alışılmadık derecede erken yaşlarda, çoğunlukla ergenlik döneminde hipertansiyon geliştiği gözlemlenmiştir. Çocuklarda ve gençlerde dirençli hipertansiyon, klinisyeni Liddle sendromu testlerini düşünmesi konusunda uyarabilir. Liddle sendromlu hastalarda hipertansiyonun derecesi ve yüksek tansiyonun diğer organlara verdiği hasar gibi hipertansiyonun alt etkileri de değişkendir.

Tipik klinik bulgular arasında hipokalemi (kanda düşük potasyum), hipertansiyon, metabolik alkaloz (kanda yüksek pH) ve düşük plazma aldosteron ve renin aktivitesi yer alır. Bu bulguların her biri değişkendir; örneğin hipokalemi, Liddle sendromu hastalarında evrensel olarak bulunmaz. Böbrekteki aşırı aktif ENaC’den sodyumun yeniden emilmesi, idrarda potasyum ve proton kaybını kolaylaştırarak hem hipokalemiye hem de metabolik alkaloza neden olur. 

ENaC’nin yukarı regüle edilmesi aldosteronun böbrekteki önemli bir etkisi olduğundan, bu bulgular aldosteron fazlalığı olan hastalara benzer. Ancak Liddle sendromunda ENaC, aldosteron yokluğunda oldukça aktiftir. Liddle sendromunun neden olduğu tuzla genleşmiş durumda, renin-anjiyotensin-aldosteron kademesi aşağı regüle edilir veya baskılanır, bu da hem düşük plazma renin aktivitesi hem de düşük serum aldosteron seviyeleri ile sonuçlanır.

Liddle sendromu, epitelyal sodyum kanalını (SCNN1A, SCNN1B ve SCNN1G) kodlayan genlerdeki mutasyonların neden olduğu otozomal dominant bir genetik hastalıktır . Bu mutasyonlar ENaC aktivitesinde, sodyum ve su tutulumunda ve hipertansiyonda artışa neden olur.

Epitelyal sodyum kanalı (ENaC) bir iyon kanalıdır. Her kanal alfa, beta ve gama olmak üzere üç alt birimden oluşur (her alt birim ayrı bir genden kopyalanır: sırasıyla (SCNN1A, SCNN1B ve SCNN1G). Bu alt birimlerin her biri, hücre zarının her iki ucunda yer alır ve büyük bir hücre dışı halkaya sahiptir. ENaC, akciğerin epitel hücreleri, deri, kolon, üreme yolları, beyin ve böbrek dahil olmak üzere birçok hücrenin yüzeyinde eksprese edilir.

Liddle sendromuyla en alakalı olanı böbrek ana hücrelerindeki ENaC işlevidir; burada ENaC, sodyumun filtrattan hücreye hareketini kolaylaştırır. ENaC’lerin hücre zarına yerleştirilmesi ve çıkarılması arasındaki denge, ENaC aktivitesini etkileyen birçok faktörden biridir. Liddle sendromunda, ENaC’nin hücre zarından alınması bozulur, bu da ENaC’nin aşırı bolluğuna ve dolayısıyla aktivitede genel bir artışa neden olur.

SCCN1A, SCNN1B ve SCNN1G genlerinde tanımlanan mutasyonlar, alt birimleri zardan alınmak üzere etiketleyen, her yerde bulunma olarak bilinen bir işlemi önleyerek bu alt birimlerin hücre zarından alınmasını ve bozunmasını değiştirir. Bugüne kadar tanımlanan Liddle sendromu vakalarının çoğuna SCNN1B veya SCNN1G’deki mutasyonlar neden olmuştur. Ancak yakın zamanda SCNN1A mutasyonunun neden olduğu Liddle sendromlu bir aile tespit edilmiştir.

Sodyum ve suyun böbrekten kana geri kazanılması birbiriyle bağlantılıdır ve plazma hacminin düzenleyicisidir. Sodyum ve suyun çoğu, böbrekteki plazmayı işleyen ve idrar üreten birimler olan nefronlarda erken dönemde küçük bir düzenlemeyle geri kazanılır. Sodyumun geri kazanılmasındaki son ve düzenlenmiş adım ENaC’yi içerir. Liddle sendromlu hastalarda ENaC’nin yüksek aktivitesi, daha fazla sodyum yeniden emilimi ve tuzun genişlemiş hali ile sonuçlanır. Vücuttaki göreceli tuz fazlalığı, plazma hacmindeki artışa bağlı olarak kan basıncının artmasına neden olur.

ENaC’nin sodyumu yeniden emdiği böbrekteki ana hücrelerin birçok işlevi vardır. Bu işlevlerden biri de potasyum salgılamaktır. Süzüntüden sodyum iyonları çıkarıldığında, potasyum ve hidrojen iyonları idrara geçerek yükü dengeler. Fazla mesai, idrarda potasyum ve proton kaybı sırasıyla hipokalemiye (kanda düşük potasyum) ve metabolik alkaloza (kanda yüksek pH) yol açabilir.

Liddle sendromu otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır, dolayısıyla aynı ailenin birden fazla üyesinde ortaya çıkması muhtemeldir. Baskın genetik bozukluklar, belirli bir hastalığa neden olmak için çalışmayan bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Çalışmayan gen, ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireydeki değiştirilmiş (mutasyona uğramış) bir genin sonucu olabilir. Çalışmayan genin etkilenen ebeveynden çocuğuna geçme riski her hamilelik için %50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Liddle sendromunun tanısı genellikle semptomların tanımlanmasını, hasta ve aile öyküsünü ve laboratuvar testlerini (örneğin, plazma renin aktivitesi, serum aldosteron düzeyleri) içerir. Teşhis, dirençli hipertansiyonun tanımlanması ve ardından laboratuvar değerlerinin analizi ile başlar. Bunu genetik test takip ediyor.

Klinisyenler hipertansiyonun ikincil nedenlerini ve/veya kontrol edilmesi zor hipertansiyonu değerlendirirken Liddle sendromu tanısını göz önünde bulundurur. Dirençli hipertansiyon, Amerikan Kalp Birliği tarafından “biri ideal olarak idrar söktürücü olan, farklı sınıflardan 3 antihipertansif ilacın optimal dozlarına rağmen hedefin üzerinde kalan kan basıncı” olarak tanımlanmaktadır.

Liddle sendromunu teşhis etmek için altın standart, mutasyonların Liddle sendromuyla ilişkili olduğu bilinen üç genin genetik dizilimidir: SCNN1A, SCNN1B ve SCNN1G. Bu genlerdeki 30’dan fazla farklı mutasyonun Liddle sendromuna neden olduğu bulunmuştur. Bu mutasyonların çoğu SCNN1B ve SCNN1G genlerindedir ve birçok hastada yalnızca bu genlerin dizilenmesi yapılacaktır.

Testten önce genetik danışmanlık önerilir. Pozitif bir genetik test, hastayla ailesel kararlar hakkında iletişimi ve potansiyel olarak etkilenmiş aile üyelerine erişimi içermelidir.

Potasyum tutucu bir diüretik olan amiloride verilen güçlü yanıt, Liddle sendromu tanısının ayrılmaz bir parçası olmaya devam ediyor. Hipertansiyon için sıklıkla diğer diüretikler reçete edilse de, diğer diüretik sınıfları ya ENaC aktivitesini değiştirmediklerinden ya da diğer bazı potasyum tutucu diüretikler durumunda Liddle sendromunun mekanizması nedeniyle etkili olmayacağından uygun değildir.

Liddle sendromu tanısı alan bir kişide kronik böbrek hastalığı (KBH) gelişmeyebilir, ancak bu durum onun böbrek bağışlamasına engel olur. Bağışlanan böbrekte mutasyona uğramış ENaC’nin işlevsel ENaC ile değiştirilmesi Liddle sendromunun semptomlarını giderebileceğinden, böbrek nakli almak için kayıtlara kaydedilmesi bazı hastalarda etkili olmuştur.

Tedavinin amacı, hastanın hipertansiyonunu çözmek ve kılavuz kontrol hedeflerine ulaşmak için kan basıncı ölçümlerini düşürmektir. Kontrollü bir kan basıncı, kardiyovasküler riski azaltır ve sıklıkla hastanın zihinsel sağlığı da dahil olmak üzere genel sağlığı üzerinde olumlu bir etkiye sahiptir.

Liddle sendromlu bir hastada, tiyazid diüretikleri veya ACE inhibitörleri gibi standart hipertansiyon tedavilerine verilen yanıt, özellikle amilorid tedavisinin yokluğunda, diğer hipertansif hastalara kıyasla azalabilir. Bu durum sağlık hizmeti sağlayıcılarının, hastaların reçeteli ilaç rejimlerine uymadıklarına dair yanlış bir inanışa yol açabilir. Hastanın ilaç rejimlerine uyumunun tekrar tekrar sorgulanması, psikolojik ve duygusal sonuçlara yol açabilir. Bu nedenle Liddle sendromunun teşhisi ve tedavi planının geliştirilmesi sürecinde amiloride yanıt dikkate alınmalıdır.

Amilorid: Amilorid, Liddle sendromunun birinci basamak tedavisidir. Böbrekteki ENaC’yi hedef alır ve bloke eder, böylece doğrudan patolojik yola karşı koyar. Triamteren, eplerenon, spironolakton ve finerenon gibi diğer potasyum tutucu diüretikler daha az etkili veya etkisizdir. Eplerenon, spironolakton ve finerenon, amilorid ve triamterenden farklı etki mekanizmalarına sahiptir ve bu da onları Liddle sendromunun tedavisinde etkisiz kılmaktadır. Örneğin spironolakton, aldosteronun reseptörüne bağlanmasını antagonize ederek aldosteronun böbrekteki hücrelere bağlanmasını ve etki etmesini önler. 

Liddle sendromlu hastalarda aldosteron seviyeleri düşüktür ve bu nedenle aldosteronun etkisinin spironolakton ile engellenmesinin çok az etkisi vardır. Aslında spironolaktona yanıt verilmemesi, Grant Liddle’ın Liddle sendromuna ilişkin ilk tanımında belirlediği bir özellikti. Triamterenin Liddle sendromunun ilk etkili tedavisi olarak tanımlanmasına rağmen amilorid triamterene göre daha üstün etkinliğe sahiptir ve tercih edilmektedir.

Liddle sendromu tanısı yaşamın ilerleyen dönemlerinde konulduğunda, kan basıncı kontrolünü sağlamak için ilave antihipertansif ilaçlara da ihtiyaç duyulur. Amilorid, zaman salınımlı formüle edilmemiştir ve her gün benzer saatlerde alınması tavsiye edilir; Liddle sendromlu bazı hastalar günde iki kez rejimi tercih edebilir. Tedavi ömür boyudur. Amilorid, eczacılar tarafından özel bileşimler için mevcuttur. Eczacı, başka ilaçlar veya stabilize edici bileşikler olmadan, kapsül formunda bir doz hazırlayabilir. Bu özel formülasyon, doz seviyesinin ‘ince ayarı’ için uygun olabilir.

Amiloridin hamile kadınlarda güvenli olduğu doğrulanacak yeterli veriye sahip olmasa da hayvan çalışmalarında fetal zarara neden olduğu bulunmamıştır. Liddle sendromlu kadınlar, fetusta veya annede herhangi bir komplikasyon olmaksızın hamileliklerinde amiloride devam etmişlerdir. Hamilelik sırasındaki kan basıncının, özellikle 3. trimesterde, amilorid olmadan tedavisi zor olabilir.

Diyet: Diyetteki tuzun sınırlandırılması, hipertansiyonun tıbbi tedavisinin önemli bir bileşenidir. Liddle sendromunda düşük tuzlu diyet, özellikle amilorid ile eşleştirildiğinde özellikle etkilidir. Liddle sendromunda sodyum tutulumu kalıcı hipertansiyonun mekanizmasında doğrudan yer aldığından, düşük sodyumlu bir diyet, hedef kan basıncına ulaşmada yardımcı olabilir.