KAT6B İle İlgili Bozukluklar Nedir? Bilinmesi Gereken Her Şey
KAT6B ile ilişkili bozukluklar, KAT6B genindeki değişikliklerin (patojenik varyantlar veya mutasyonlar) neden olduğu son derece nadir görülen genetik nörogelişimsel bozukluklardır. Nörogelişimsel bozukluklar beynin ve merkezi sinir sisteminin büyümesini ve gelişimini bozar veya değiştirir.
Haber Merkezi / KAT6B genindeki varyantlar, geniş bir yelpazedeki belirti ve semptomlara yol açabilir; bunlardan bazıları genitopatellar sendrom (GPS) veya bir tür hastalık olarak gruplandırılabilir. Ohdo sendromuna Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson (SBBYS) adı verilir ancak özellikleri sıklıkla örtüşür. Genellikle bunlar arasında değişen derecelerde zihinsel engellilik, gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmada gecikmeler (gelişimsel gecikmeler), beslenme güçlükleri, azalmış kas tonusu (hipotoni), kalbi, kalçaları veya dizleri etkileyen anormallikler ve büyüme sorunları yer alır.
Daha az görülen özellikler arasında işitme bozukluğu, nöbetler ve otizm benzeri davranışlar ile tiroid bezi, kafatası, cinsel organlar, böbrekler ve dişlerdeki anormallikler yer alır. Çoğu durumda, KAT6B genindeki varyantlar kendiliğinden ortaya çıkar ve bu bozukluğun aile öyküsü yoktur (de novo) varyantlar). Tedavi, her bireyde mevcut olan spesifik semptomlara dayanmaktadır.
KAT6B genindeki varyantlar geniş bir yelpazedeki belirti ve semptomlara yol açabilir. Spektrumun her iki tarafında da genitopatellar sendrom (GPS) veya Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson (SBBYS) adı verilen bir tür Ohdo sendromuyla daha sık ilişkilendirilen bazı klinik özellikler vardır. Ancak KAT6B ile ilişkili bozukluklardan etkilenen bireyler sıklıkla bu iki sendromun karışımı veya örtüşen orta düzey klinik özelliklere sahiptir. Bazı bireylerde her iki sendromla da hiçbir şekilde örtüşmeyen klinik özellikler bulunur.
KAT6B genindeki bir varyasyonla ilişkili potansiyel semptomlar çok sayıdadır ve oldukça değişkendir ve spesifik varyant tipine bağlı olabilir (ör. , mutasyonun türü veya gendeki konumu). Buna genotip-fenotip korelasyonu denir. Her çocuğun benzersiz olduğunu ve bozukluğun bir çocuğu nasıl etkilediğinin diğer çocuğu nasıl etkilediğinden çok farklı olabileceğini unutmamak önemlidir.
KAT6B ile ilişkili bozukluklardan etkilenen bireylerin çoğunda nörolojik özellikler mevcuttur. Çocuğun oturmak ve emeklemek gibi öngörülebilir gelişimsel aşamalardaki ilerlemesi yavaşlayabilir, durdurulabilir veya tersine çevrilebilir (gelişimsel gecikmeler). Küresel gelişimsel gecikmeler hem yürüme gibi motor fonksiyonları hem de entelektüel gelişimi hafiften şiddetliye kadar etkileyebilir.
Konuşma gecikmeleri ve dil bozuklukları sık görülür, ancak bazı kişiler ses çıkararak veya nesneleri manipüle ederek iletişim kurabilir. Gelişimsel gecikmelere katkıda bulunabilen ve bazen nöbetlere neden olabilen, iki serebral hemisferi birbirine bağlayan beyin bölgesinin yokluğu (korpus kallozum agenezisi) dahil olmak üzere bazı beyin anomalileri, GPS’den etkilenen bireylerde daha yaygındır.
Daha az sıklıkla, olağandışı miktarda beyin omurilik sıvısı beyin üzerindeki baskıyı artırabilir ve hasara veya nöbetlere neden olabilir. SBBYS’den etkilenen bireylerin az gelişmiş veya hasar görmüş bir optik sinire ve beynin görsel bilgiyi işleyen bölgesinde bozukluklara (kortikal görme bozukluğu) sahip olma olasılığı daha yüksektir. Bunlar bir gözde görme bozukluklarına (göz tembelliği) veya miyopluğa yol açabilir.
KAT6B ile ilişkili bozukluklardan etkilenen bireylerin çoğunda beslenme güçlükleri ve gastrointestinal özellikler vardır. Beslenme zorlukları, motor fonksiyonları koordine etme ve yutma güçlüğünü (yutma güçlüğü) içerebilir; bu da boğulmaya veya yiyecek, sıvı veya diğer yabancı maddelerin akciğerlere kaçmasına (aspirasyon) yol açabilir. Çoğu bireyde, özellikle de bebeklerde, mide içeriğinin yemek borusuna geri akışı (gastroözofageal reflü) görülebilir.
Bazı bireylerde bağırsakların yanlış gelişimi, bağırsakların karnın yanlış bölgelerine yerleşmesine neden olabilir, bu da bağırsakların tıkanmasına veya bükülmesine (ince bağırsak malrotasyonu) neden olabilir ve sık sık kusma veya kabızlığa yol açabilir. Ek olarak, GPS’li bireylerin anüs olmaması (anal atrezi), anal kanalın daralması (anal stenoz) veya anüsün vücudun ön kısmına doğru yanlış konumlandırılması gibi anal anormalliklere sahip olma olasılığı daha yüksektir. Bu koşullar, dışkının geçilememesi nedeniyle ciddi sağlık sorunlarına yol açabilir.
KAT6B ile ilişkili bozukluklardan etkilenen bazı bireylerde düşük kas tonusu (hipotoni) ve kas anormallikleri bulunur. Özellikle bebekler için bu, beslenmeyi ve nefes almayı daha da karmaşık hale getirebilir, ancak çoğu zaman zorluklar bebeklik döneminde çözülür. GPS’de bebeklerin, ses kutusunun üzerinde bulunan dokunun üst hava yoluna doğru kayması (laringomalazi) ve nefes almayı engellemesi gibi bir anormalliğe sahip olma olasılığı daha yüksektir.
Bebeklik döneminin ötesinde ekstremitelerde ve gövdede hipotoni devam edebilir. GPS’ten etkilenen neredeyse tüm bireylerde, özellikle dizlerde ve kalçada, esnekliği ve hareketi önemli ölçüde kısıtlayan, kalıcı olarak kısa ve gergin kaslar (kontraktürler) bulunur. SBBYS’de kontraktürler yalnızca ara sıra meydana gelir.
İskelet ve büyüme anormallikleri de ortaya çıkabilir. Etkilenen bebeklerde baş çevresinin yaş ve cinsiyete göre beklenenden daha küçük olduğu bir durum (mikrosefali) olabilir. Nadiren, tipik olarak bir bebeğin kafatası kemikleri arasında bulunan boşluklardaki esnek dikişler kemiğe dönüşerek erken birleşir (kraniyosinostoz). Bu, kafatasının büyüme düzeninde değişikliklere neden olabilir ve bu da genellikle kafanın şekilsiz olmasına neden olur.
Çocuklarda ek büyüme anormallikleri arasında değişen derecelerde zayıf kilo alımı, azalan fiziksel büyüme ve ortalamanın altında boy sayılabilir. GPS’den etkilenen bireylerde daha sık görülen durumlar, az gelişmiş (hipoplastik), çıkık veya diz kapağının olmaması (patella), çarpık ayak ve omurga, kaburga ve pelvisteki kemik anormallikleridir. SBBYS’den etkilenen bireylerin ayak parmağı ve parmak anormalliklerine sahip olma olasılığı daha yüksektir ve çoğu kişinin başparmakları ve ayak başparmakları uzun olacaktır.
Etkilenen bireylerin yaklaşık yarısında doğumdan itibaren mevcut olan kalp kusurları (doğuştan kalp kusurları) vardır. Bunlar atriyal ve ventriküler septal defektleri içerebilir. Septal kusurlar, ventrikül adı verilen kalbin iki alt odasını ayıran zarda (septum) veya atriyum adı verilen kalbin iki üst odasını ayıran zarda bir ‘deliğin’ bulunmasıdır. Ayrıca fetal kalpteki normal açıklıklar (patent duktus arteriosus ve patent foramen ovale) doğumda kapanmayabilir. Bu deliklerin tam olarak kapanmaması, değişen miktarlarda kanın normalde oksijen alacağı akciğerleri atlamasına neden olabilir. Bu deliklerin boyutu herhangi bir semptomun mevcut olup olmadığını ve bu semptomların ne kadar şiddetli olabileceğini belirleyecektir.
KAT6B ile ilişkili bozukluklarla ilişkili belirgin yüz özellikleri arasında genellikle düşük kulaklar, çıkıntılı yanaklar, düz ve geniş bir burun köprüsü, üst dudağın orta bölgesinden buruna (philtrum) kadar uzanan normalden daha uzun bir dikey girinti bulunur. anormal derecede küçük bir çene (mikrognati) veya alt çene kemiğinin yüzde beklenenden daha geride olması (retrognati) gibi ince üst dudak ve çene kemiği anormallikleri. GPS’ten etkilenen bireylerde daha yaygın görülen durumlar; belirgin gözler (proptoz), koni kafa şeklinde bir kafa ve ya bombeli uçlu ya da geniş ya da belirgin tabanlı bir burundur.
SBBYS’den etkilenen bireylerde daha yaygın olanı, daha az ifade gösteren (maske benzeri yüz) hareketsiz yüzlerdir. Göz anomalileri de daha sık görülür ve gözleri nemli tutmak için gözyaşlarını sağlayan kanalların anormallikleri (lakrimal kanallar), gözlerin sarkması (ptozis) ve göz kapaklarının tamamen açılmasını ve kalıcı olarak kapanmasını engelleyen göz kapaklarının az gelişmesi (blefarofimoz) dahil olmak üzere görsel işlevi etkileyebilir. gözlerin bir kısmı.
KAT6B ile ilişkili bozukluklardan etkilenen kişilerin yaklaşık üçte birinde ağzın üst kısmında bir açıklık (yarık damak) mevcuttur. Yarık damaklı birkaç kişide ayrıca Pierre Robin dizisi adı verilen bir özellikler kümesi oluşturan çene kemiği anormallikleri ve dil yer değiştirmesi (glossoptoz) bulunur. Dilin yer değiştirmesi bebeklerde ek nefes alma, yeme veya yutma zorluklarına neden olabilir, ancak genellikle bebek büyüdükçe düzelir.
KAT6B ile ilişkili bozukluklardan etkilenen bireylerde sıklıkla işitme kaybı mevcuttur. Hem ses dalgalarının kulaktan yanlış geçmesi (iletken) hem de iç kulak veya işitme sinirlerinin hasar görmesi (sensörinöral) nedeniyle oluşabilir. KAT6B ile ilişkili bozuklukları olan az sayıda bireyde, daha az tiroid hormonunun üretilmesine (hipotiroidizm) neden olan tiroid bezi fonksiyon anormallikleri bulunabilir. Bazı bireylerde tiroid bezi az gelişmiş (hipoplazi) veya yok (agenezis) olabilir.
KAT6B ile ilişkili bozukluklardan etkilenen bireylerin çoğunda genital anormallikler vardır. Erkek bir bebek, penis başındaki normal konumunda olmayan bir üretra açıklığıyla (hipospadias) doğabilir ve testislerin skrotuma inmesinde gecikme veya başarısızlık (kriptorşidizm) yaşayabilir. Dişilerde genişlemiş bir klitoris ve labiada gelişimsel anormallikler olabilir. GPS’li erkeklerin skrotum, penis ve testislerde gelişimsel anormalliklere sahip olma olasılığı daha yüksektir ve çoğu kadının ergenlik döneminde gecikme yaşanacaktır.
KAT6B ile ilişkili bozukluklardan etkilenen bazı bireyler, kaygı, saldırgan davranışlar, dikkat sorunları ve otizm spektrum bozukluğunu düşündüren özellikleri içerebilen davranışsal veya psikiyatrik sorunlar yaşayabilir. GPS’den etkilenen birçok kişide böbrek şişmesi, çoklu kistler ve nadiren bebeklerde böbrek yetmezliğine yol açabilen fonksiyonel anormallikler dahil böbrek (böbrek) anormallikleri ortaya çıkar.
Bazen, KAT6B ile ilişkili bozuklukları olan bireylerde diş anormallikleri ortaya çıkabilir ve bunlar arasında az gelişmiş veya eksik dişler, dişlerle doğan bir bebek (doğum dişleri) ve süt dişlerini beklendiği gibi kaybetmeyen bir çocuk (süt dişlerinin korunması) yer alabilir. SBBYS’de dişlerin sürmesinde gecikme daha fazla meydana gelme eğilimindedir.
KAT6B ile ilişkili bozukluklara KAT6B genindeki patojenik bir varyant (mutasyon) neden olur. Bu gen aynı zamanda MORF veya MYST4 geni olarak da bilinir. Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması (kodlanması) için talimatlar sağlar. Bir varyant oluştuğunda, oluşturulan protein hatalı, verimsiz, eksik veya aşırı üretilmiş olabilir. Proteinin işlevlerine bağlı olarak bu durum vücudun birçok bölümünü etkileyebilir.
KAT6B geni, histon asetiltransferaz olarak sınıflandırılan bir tür protein (enzim) oluşturmaya yönelik talimatlar içerir. İşlevi, iplikle sarılmış bir makaraya benzer şekilde DNA’ya bağlanan ve onu sıkıca saran yapısal proteinler olan histonları değiştirmektir. Histonlar kromozomlara imza şeklini vermeye yardımcı olur. Ayrıca gen talimatlarının ne zaman okunduğunu (ifade edildiğini) kontrol etmeye de yardımcı olurlar, böylece vücudumuzun düzgün çalışması için doğru proteinler doğru zamanda üretilir.
KAT6B enzimi, histonları değiştirerek vücuttaki diğer birçok genin ve proteinlerinin ifadesinin kontrol edilmesine ve düzenlenmesine yardımcı olur ve sonuç olarak sağlık ve gelişimin birçok yönünde rol oynar. KAT6B genindeki, enzimin doğru çalışma yeteneğini etkileyen bir varyasyon, çok çeşitli sağlık sorunlarına yol açabilir.
Araştırmacılar, KAT6B geni içindeki hastalığa neden olan bir varyantın konumunun GPS veya SBBYS ile daha sık ilişkilendirilebileceğini buluyorlar ( genotip-fenotip korelasyonları). GPS’e neden olan varyantlar genellikle ekzon 18 olarak adlandırılan KAT6B genindeki bir dizi talimatın (ekson) başında bulunur. Bu varyantların ekson 18 olarak adlandırıldığından şüphelenilmektedir. KAT6B enziminin uygunsuz şekillerde çalışma yeteneği kazanmasına neden olur. SBBYS’ye neden olan varyantlar genellikle ekzon 18’in sonunda ve ekson 3, 7, 11 veya 14-17’de bulunur. Bu varyantların KAT6B enziminin fonksiyon yeteneğini kaybetmesine neden olabileceğinden şüpheleniliyor.
KAT6B genindeki bir varyasyonun bir bozukluğa neden olduğu durumlarda, bu durum hemen hemen her zaman yeni (sporadik veya ) olarak ortaya çıkar. de novo) mutasyonu; bu, ebeveynlerden herhangi birinde mutasyona sahip olmadan o çocukta rastgele meydana geldiği anlamına gelir. Bozukluk genellikle bir ebeveynden miras alınmadığı veya bir ebeveyn tarafından “taşınmadığı” için, mutasyonun aynı ebeveynden başka bir çocukta tekrar ortaya çıkma riskinin %1 olduğu tahmin edilmektedir.
KAT6B ile ilişkili bozukluğu olan bir kişi çocuk sahibi olsaydı, değiştirilmiş KAT6B genini çocuklarına aktarabilirdi. otozomal dominant kalıtım. Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özelliğe ait genlerin birleşimiyle belirlenir. Baskın genetik bozukluklar, hastalığın ortaya çıkması için çalışmayan bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Çalışmayan gen, ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun (gen değişikliği) sonucu olabilir. Çalışmayan genin etkilenen ebeveynden yavruya geçme riski her hamilelik için %50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
KAT6B ile ilişkili bir bozukluğun tanısı, karakteristik klinik özelliklerin tanımlanmasına, ayrıntılı hasta ve aile geçmişine, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye ve çeşitli özel testlere dayanır. Klinik özellikler bir bireyde GPS veya SBBYS olabileceği şüphesini uyandırsa bile, KAT6B ile ilişkili bozukluklar için resmi bir tanı kriteri oluşturulmamıştır. Tanı ancak moleküler genetik testlerle doğrulanabilir.
KAT6B ile ilişkili bozuklukların tedavisi, her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Standartlaştırılmış bir tedavi protokolü veya kılavuzu yoktur, ancak uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabaları, tedavilerin etkilenen bireye göre uyarlanmasına yardımcı olabilir. KAT6B ile ilişkili bozukluklardan etkilenen vücut sistemlerinin rutin olarak değerlendirilmesi uygundur. Sağlık uzmanları tarafından yapılan düzenli, rutin değerlendirme, zaman içinde değişen veya gelişen semptomları izleyebilir ve tedaviler, mevcut ihtiyaçları en iyi şekilde destekleyecek şekilde ayarlanabilir.
Bakım ekibinin bir parçası olabilecek sağlık profesyonelleri arasında gelişimsel nörolojik bozuklukların (nörologlar) ve kalp (kardiyologlar), göz (oftalmologlar), sindirim sistemi (gastroenterologlar) bozukluklarının teşhis ve tedavisinde uzmanlaşmış çocuk doktorları, cerrahlar ve doktorlar bulunabilir. kas-iskelet sistemi (ortopedi uzmanları), kulaklar (kulak burun boğaz uzmanları), böbrekler (nefrologlar) ve tiroid (endokrinologlar).
Ek olarak, fiziksel tıp ve rehabilitasyon terapistlerinin (fiziksel, mesleki ve konuşma terapistleri), gelişimsel ve nöropsikologların ve diğer sağlık profesyonellerinin tedaviyi sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir. Etkilenen bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilir. Ayrıca tüm aileye psikososyal destek verilmesi de tavsiye edilir.
Bebeklik döneminde ve devam eden her klinik ziyaretinde beslenme, nefes alma ve yutma sorunları değerlendirilmeli ve uygun şekilde ele alınmalıdır. Beslenme terapisi koordinasyon veya diğer beslenme sorunlarının çözülmesine yardımcı olabilir. Yiyecekleri doğrudan mideye ileten nazogastrik veya gastrostomi besleme tüpü bazı durumlarda en uygunu olabilir. Kabızlık şiddetli olabilir ve sürekli yakın takip gerektirir. Konjenital kalp hastalığı olan birçok çocuğun düzeltici cerrahiye ihtiyacı vardır.
İlk tanının ardından gelişimsel bir değerlendirme yapılabilir ve uygun fiziksel tıp ve rehabilitasyon tedavileri başlatılabilir. Hareketlilik ve esneklik, fiziksel ve mesleki terapi ile ele alınabilir. Bazı durumlarda, kasları gevşetmek için ameliyat, doğru konumlandırma için ortopedik cihazlar veya hareket kabiliyetine yardımcı olmak için dayanıklı tıbbi cihazlar gerekebilir. Davranışsal kaygılar gelişimsel bir çocuk doktoru tarafından ele alınabilir. Konuşma terapisi sıklıkla gereklidir. Etkilenen çocuklar işaret dili ve çeşitli iletişim cihazlarının kullanımından yararlandı.
