Robinow sendromu, kemiklerin ve vücudun diğer bölümlerinin gelişimini etkileyen son derece nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır. Robinow sendromunun, belirti ve semptomları, şiddeti, kalıtım şekli ve bunlarla ilişkili genlere göre ayırt edilen iki formu vardır.
Haber Merkezi / Otozomal resesif Robinow sendromu daha şiddetlidir ve kol ve bacaklardaki uzun kemiklerin kısalması; kısa parmaklar ve ayak parmakları; omurganın anormal eğriliğine (kifoskolyoz) yol açan kama şeklindeki omurga kemikleri; kaynaşmış veya eksik kaburgalar; kısa boy; ve bazen yüzün gelişmekte olan bir fetüsün yüzüne benzemesi nedeniyle “fetal yüz” olarak tanımlanan belirgin yüz özellikleri ile karakterizedir.
Diğer özellikler arasında az gelişmiş genital organlar; diş sorunları; böbrek veya kalp kusurları; veya gecikmiş gelişim yer alabilir. Otozomal dominant Robinow sendromu olan çocuklarda benzer ancak daha hafif özellikler bulunur. Omurga ve kaburga anomalileri genellikle mevcut değildir ve kısa boy daha az şiddetlidir. Otozomal dominant Robinow sendromu olan bazı kişilerde ayrıca artmış kemik mineral yoğunluğu (osteoskleroz) vardır.
Otozomal resesif Robinow sendromu kısa boy, karakteristik yüz özellikleri, iskelet anormallikleri ve/veya genital anormalliklerle karakterizedir. Semptomların aralığı ve şiddeti kişiden kişiye değişir.
Robinow sendromu olan çocukların çoğu doğumdan sonra büyüme gecikmeleri yaşar ve bu da hafif ila orta derecede kısa boyla sonuçlanır. Çoğu çocuğun zekası normaldir ancak etkilenenlerin yaklaşık yüzde 20’sinde zihinsel engellilik, gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmada gecikmeler ve/veya dil becerilerini geliştirmede gecikmeler olabilir.
Yüz özellikleri gelişmekte olan bir fetüsünkine benzer, tıbbi literatürde sıklıkla “fetal yüz” olarak adlandırılan bir bulgudur. Baş ve yüz bölgesinin karakteristik anormallikleri arasında şişkin bir alın (frontal çıkıntı) ile büyük bir baş (makrosefali) ve yüzün orta kısmının az gelişmişliği (orta yüz hipoplazisi) bulunabilir. Etkilenen bebeklerde ayrıca belirgin (ekzoftalmi) geniş aralıklı gözler (oküler hipertelorizm); alışılmadık şekilde geniş, aşağı doğru eğimli göz kapağı kıvrımları (palpebral fissürler); öne doğru genişlemiş burun deliklerine sahip küçük, yukarı kıvrık bir burun (antevert); çökük (çökük) bir burun köprüsü; ve/veya anormal şekilde konumlanmış (yani düşük konumlu, arkaya dönük) kulaklar olabilir.
Etkilenen bazı bebeklerde üst dudağın ortasında uzun bir oluk (filtrum) bulunan geniş, üçgen şekilli, aşağı doğru dönük bir ağız; küçük bir çene; küçük bir çene kemiği (mikrognati); ve/veya aşırı büyümüş diş etleri (gingival hiperplazi).
Dişsel anormallikler de mevcut olabilir; bunlar arasında yanlış hizalanmış dişler, arka (posterior) dişlerin sıkışıklığı ve/veya sekonder (kalıcı) dişlerin gecikmeli çıkması bulunur. Boğazın arkasındaki yumuşak doku yapısı (uvula) az gelişmiş veya anormal şekilde bölünmüş olabilir (bifid). Etkilenen bebeklerde ayrıca ağız çatısının tam kapanmaması (yarık damak), üst dudakta anormal dikey oluk veya açıklık (yarık dudak) ve/veya dilin kısıtlı hareketleri (ankiloglossi) olabilir. Ankiloglossi dil becerisinin gelişiminde gecikmelere katkıda bulunabilir. Çoğu çocukta, Robinow sendromuyla ilişkili yüz anormallikleri çocuklar yaşlandıkça daha az belirgin hale gelir.
İskelet anormallikleri arasında anormal derecede kısa ve az gelişmiş ön kol kemikleri (radius ve ulna) (ön kol brakimelisi); radiusun kısalması nedeniyle ön kolun başparmak tarafının (radius) anormal sapması (bilekte Madelung deformitesi); alışılmadık derecede kısa parmaklar (brakidaktili); beşinci parmakların bükülü pozisyonda kalıcı olarak sabitlenmesi (klinodaktili); ve/veya geniş başparmaklara sahip anormal derecede küçük eller yer alabilir. Başparmakların ve ayak baş parmaklarının uç kemikleri (terminal falankslar) anormal şekilde bölünmüş (bifid) olabilir ve/veya parmakların ve ayak parmaklarının kemikleri (falankslar) az gelişmiş (hipoplastik) olabilir.
Ek anormallikler arasında kalça çıkığı, dirseklerin sınırlı ekstansiyonu, belirli kaburgaların anormal füzyonu veya yokluğu, omurganın anormal bir şekilde yandan yana eğriliği (skolyoz), omurganın orta (torasik) kısmındaki (hemivertebra) kemiklerin bir tarafının (omurlar) az gelişmişliği ve/veya belirli omurların füzyonu yer alabilir. Etkilenen bebeklerde göğsün merkezini oluşturan kemiğin anormal şekilde çöküklüğü (“huni göğsü” veya pektus excavatum) görülebilir. Bebeklerde ayrıca kötü biçimli (displastik) tırnaklar ve/veya parmaklarda ve avuç içlerinde deri sırtı desenlerinde anormallikler (dermatoglifikler) olabilir.
Robinow sendromlu bebeklerin çoğunda genital organlarda anormallikler de vardır ve bazılarında belirgin bir şekilde erkek veya dişi olmayan dış genital organlar (belirsiz genital organlar) bulunabilir. Cinsiyet genellikle erken bebeklik döneminde doğru bir şekilde belirlenebilir. Kızlarda klitoris ve vajinal açıklığın her iki tarafındaki dış, uzun deri kıvrımları (labia majora) az gelişmiş olabilir (hipoplastik).
Erkeklerde penis anormal derecede küçük olabilir (mikropenis) ve çevresindeki derinin altında gizlenmiş olabilir; Ek olarak, testislerden biri veya her ikisi skrotuma inmeyebilir (kriptorşidizm). Nadiren, etkilenen erkeklerde anormal derecede düşük testis fonksiyonu seviyeleri olabilir (kısmi birincil hipogonadizm, ancak ikincil cinsiyet özelliklerinin normal gelişimi görülür (örn. sesin kalınlaşması, karakteristik kıl büyüme kalıpları, testis ve skrotumun büyümesinde ve gelişiminde ani artış, vb.) mikropenisin devam etmesi hariç. Etkilenen kadınlarda yumurtalıkların normal fonksiyonu (normal gonadal fonksiyon) ve normal doğurganlık görülür.
Robinow sendromlu bireylerde böbreklerin ikilenmesi, böbrekte alışılmadık idrar birikimi (hidronefroz), karın boşluğunun kas astarındaki anormal bir açıklıktan kalın bağırsağın bazı kısımlarının dışarı çıkması (kasık fıtığı) ve/veya göbek yakınındaki karın duvarından kalın bağırsağın bazı kısımlarının dışarı çıkması (göbek fıtığı) gibi ek fiziksel anormallikler bulunabilir. Ek olarak, Robinow sendromlu bebeklerin yaklaşık %13’ünde doğumda mevcut olan kalp (kardiyak) defektleri vardır (doğuştan kalp defektleri).
Bu gibi durumlarda, en sık görülen kalp defekti, ventrikülden (pulmoner gövde) çıkan ve sol ve sağ pulmoner arterlere ayrılan damarın anormal daralması (stenoz) veya kapanması (atrezi) nedeniyle kalbin alt odasından (ventrikül) gelen kan akışının engellendiği “sağ ventrikül çıkış tıkanıklığı” olmuştur. Bu kalp defektiyle ilişkili semptomlar, tıkanıklığın boyutuna ve yerine bağlı olarak büyük ölçüde değişir. Robinow sendromlu bazı bebeklerde, yaşamı tehdit eden komplikasyonlara yol açabilen karmaşık konjenital kalp kusurları da dahil olmak üzere diğer kardiyak anormallikler bulunabilir. Nadiren, Robinow sendromlu bebekler ve çocuklar akciğerlerin tekrarlayan enfeksiyonlarına (zatürre) eğilimli olabilir. Nadir, ciddi vakalarda, uygun tedavi olmaksızın zatürre yaşamı tehdit eden komplikasyonlara yol açabilir.
Robinow sendromunun baskın ve çekinik formları birçok aynı semptom ve fiziksel bulguyu paylaşır (örneğin, kraniyofasiyal anormallikler, kısa boy, iskelet malformasyonları ve genital hipoplazi). Bununla birlikte, çekinik formla ilişkili semptomlar ve fiziksel bulgular daha şiddetli olma eğilimindedir. Robinow sendromunun çekinik formuna sahip bebekler, bozukluğun baskın formuna sahip bebeklere göre daha fazla kaburga anormalliği (örneğin, anormal yer değiştirme, füzyon ve/veya belirli kaburgaların yokluğu) ve omurga kemiklerini (omurlar) etkileyen kusurlar sergiler.
Ek olarak, kısa boy, ön kol kemiklerinin az gelişmesi (radyal hipoplazi) ve parmak anormallikleri daha şiddetlidir. Etkilenen çocuklarda, ön kol kemiklerinden birinin başının çıkığı (radyal baş çıkığı) görülebilir; bu, Robinow sendromunun baskın formuna sahip bireylerde nadiren görülen bir anormalliktir. Çekinik forma sahip bireyler ayrıca daha üçgen şekilli bir ağza sahip olma eğiliminde olabilir.
Otozomal dominant Robinow sendromunun bir varyantı olan osteosklerotik form, tipik belirti ve semptomların yanı sıra, özellikle kafatasında kemik mineral yoğunluğunda artış, normal boy, büyük baş ve işitme kaybı ile karakterizedir.
Robinow sendromunun otozomal resesif ve otozomal dominant formları farklı genlerdeki değişiklikler (mutasyonlar) sonucu ortaya çıkar. Otozomal resesif Robinow sendromu, ROR2 genindeki mutasyonlar nedeniyle ROR2 proteininin eksikliğine neden olur. Bu protein olmadan, özellikle iskelet, kalp ve genital organların oluşumu olmak üzere gelişim bozulur.
Otozomal dominant Robinow sendromu, WNT5A genindeki veya DVL1 genindeki mutasyonlar nedeniyle oluşur ve normal gelişim için gerekli olan spesifik proteinlerin eksikliğine neden olur. Osteosklerotik form, DVL1 gen mutasyonlarından kaynaklanır. Robinow sendromuna sahip bazı kişilerde bu genlerin hiçbirinde mutasyon bulunmaz ve hastalığın nedeni bilinmemektedir.
Çoğu genetik hastalık, biri babadan, diğeri anneden alınan iki gen kopyasının durumuyla belirlenir. Resesif genetik bozukluklar, bir birey aynı özellik için anormal bir genin iki kopyasını, her biri ebeveynden olmak üzere miras aldığında ortaya çıkar. Bir birey bir normal gen ve bir hastalık geni miras alırsa, kişi hastalık için taşıyıcı olacaktır ancak genellikle semptomlar göstermeyecektir. Taşıyıcı ebeveynlerden ikisinin de değişmiş geni aktarması ve etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynleri gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveyninden de normal genler alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Tüm bireyler 4-5 anormal gen taşır. Yakın akraba (akraba) olan ebeveynlerin, akraba olmayan ebeveynlere göre her ikisinin de aynı anormal geni taşıma olasılığı daha yüksektir, bu da çekinik genetik bozukluğa sahip çocuk sahibi olma riskini artırır.
Baskın genetik bozukluklar, belirli bir hastalığa neden olmak için anormal bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Anormal gen, ebeveynlerden herhangi birinden kalıtılabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun (gen değişimi) sonucu olabilir. Anormal genin etkilenen ebeveynden bir çocuğa geçme riski her gebelikte %50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır. Bazı bireylerde bozukluk, yumurta veya sperm hücresinde oluşan kendiliğinden bir genetik mutasyondan kaynaklanır. Bu gibi durumlarda bozukluk ebeveynlerden kalıtılmaz.
Robinow sendromunun tanısı genellikle doğumdan kısa bir süre sonra kısa boy, uzuv ve genital anormallikler ve karakteristik yüz özellikleri gibi fiziksel bulgulara dayanarak yapılır. Otozomal resesif Robinow sendromunun tanısını doğrulamak için ROR2 genindeki mutasyonlar için moleküler genetik test mevcuttur. Otozomal dominant Robinow sendromunun tanısını doğrulamak için WNT5A geni ve DVL1 genindeki mutasyonlar için moleküler genetik test mevcuttur.
Robinow sendromunun tedavisi her bireyde belirgin olan belirli semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, iskelet anormalliklerini tedavi eden uzmanlar (ortopediler), cerrahlar, kalp sorunlarını teşhis eden ve tedavi eden uzmanlar (kardiyologlar), fizyoterapistler ve/veya diğer sağlık profesyonelleri, etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlamak zorunda kalabilir.
Belirsiz genital organlara sahip etkilenen bebeklerde, cinsiyet yenidoğan döneminde klinik muayene ile doğru bir şekilde belirlenebilir. Bazı çocuklarda, kriptorşidizmi ve/veya diğer genital anormallikleri düzeltmek için ameliyat yapılabilir ve/veya başka önlemler alınabilir. Ek olarak, penis uzunluğunu ve testis hacmini iyileştirerek mikropenisi tedavi etmek için bazen insan koryonik gonadotropin ve/veya testosteron gibi hormon takviyeleri verilir. Bazı hastalarda büyüme hormonu eksikliğinin büyüme hormonu tedavisine olumlu yanıt verdiği bulunmuştur. Ancak bu hormon tedavisi formları bir çocuk endokrinoloğu tarafından yakından izlenmelidir.
Destekler, alçılar, özel egzersizler ve/veya cerrahi, belirli vertebral anormalliklerin tedavisinde faydalı olabilir. Ameliyat ayrıca kasık fıtıkları, belirli kraniyofasiyal anormallikler, hemivertebra ve kaburga anormalliklerine bağlı şiddetli omurga eğriliği (skolyoz), tamamen veya kısmen birleşik parmaklar/ayak parmakları (sindaktili), yarık dudak/damak ve/veya diğer malformasyonları düzeltmek için de yapılabilir. Destekler, diş cerrahisi ve/veya diğer destekleyici teknikler, dişlerin yanlış hizalanmasını ve/veya diğer diş anormalliklerini düzeltmeye yardımcı olmak için kullanılabilir.
Robinow sendromu olan bebekler ve çocuklar, potansiyel olarak bozuklukla ilişkili olabilecek kalp (kardiyak) anormalliklerinin derhal tespit edilmesini ve uygun şekilde derhal tedavi edilmesini sağlamak için kapsamlı tıbbi değerlendirmelerden geçmelidir. Etkilenen bebekler ve çocuklar ayrıca akciğer enfeksiyonlarını (zatürre) önlemeye ve/veya derhal tespit etmeye yardımcı olmak ve derhal uygun tedaviyi sağlamak için dikkatlice izlenmelidir.
Robinow sendromlu çocukların potansiyellerine ulaşmalarını sağlamak için erken müdahale önemlidir. Etkilenen çocuklar için faydalı olabilecek özel hizmetler arasında özel telafi eğitimi, özel sosyal destek, fizik tedavi ve/veya diğer tıbbi, sosyal ve/veya mesleki hizmetler yer alabilir. Etkilenen bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilir. Bu bozukluk için diğer tedavi semptomatik ve destekleyicidir.
