Dravet Sendromu Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Dravet sendromu (DS), genellikle yüksek vücut sıcaklığı (hipertermi), gelişimsel gecikme, konuşma bozukluğu, ataksi, hipotoni, uyku bozuklukları ve diğer sağlık sorunlarıyla tetiklenen sık, uzun süreli nöbetlerle karakterize ciddi bir epilepsi şeklidir. 

Haber Merkezi / DS’nin, sodyum iyon kanalı genlerindeki değişiklikler (mutasyonlar) ile ilişkili bir dizi bozukluk arasında en ciddi uçta olduğu düşünülmektedir. Sodyum iyon kanalı, hücre zarında bulunan, sodyum iyonlarının hücrenin içine ve dışına hareketini düzenleyen, elektrik sinyallerinin nöronlar boyunca yayılmasına yardımcı olan, kapılı gözenek benzeri bir yapıdır. Sodyum iyon kanalları, beyin ve kalp de dahil olmak üzere elektrik sinyallerine ihtiyaç duyan herhangi bir dokunun kritik bileşenleridir.

Nöbet başlangıcındaki ortalama yaş 5,2 ay olup, bu yaş aralığı 1-18 ay arasındadır ancak çoğunlukla 12 ayın altındadır. İlk nöbet genellikle jeneralize tonik klonik veya hemiklonik varyasyon şeklinde uzar ve ateşle ilişkili olabilir veya olmayabilir. Daha kısa nöbetler de meydana gelebilir. Hipertermi veya aşırı ısınma, DS’da yaygın bir nöbet tetikleyicisidir ve hastalar sıcak banyolara, ateşe, efora ve diğer sıcaklık artışı biçimlerine karşı yüksek hassasiyet gösterir.

Miyoklonik nöbetler ortaya çıktığında tipik olarak 2 yaş civarında görülür ancak tanı için gerekli değildir. Farkındalığın bozulduğu konvülsif olmayan durum (obtundasyon durumu) fokal nöbetler ve atipik absans nöbetleri genellikle 2 yıl sonra ortaya çıkar. Tipik absans nöbetleri ve epileptik spazmlar olağandışıdır. Başlangıçtaki EEG, CT, MR ve spinal tap genellikle normaldir, ancak bir nöbetten sonra yapıldığında arka plan yavaşlaması belirgin olabilir.

Sonraki EEG’lerde yaygın yavaşlama ve/veya genelleştirilmiş deşarjlar görülebilirken diğer görüntülemeler normal kalır. MR, yaşamın ilerleyen dönemlerinde hafif jeneralize atrofi veya hipokampal skleroz gösterebilir. Gelişim genellikle ilk yıl boyunca yolundadır ancak gecikme genellikle yaşamın 2. ve 3. yıllarında ortaya çıkar ve genellikle 18-60 ay arasında belirginleşir.

Daha büyük çocuklarda ve yetişkinlerde nöbetler devam eder, ancak status epileptikusun sıklığı zamanla azalır. Gelişimsel gecikme, konuşma bozukluğu, çömelmiş yürüyüş, hipotoni, koordinasyon eksikliği ve el becerisinde bozulma belirgindir.

Klinik geçmişi DS’yi düşündüren herhangi bir hasta, SCN1A ve/veya epilepsiyle ilişkili diğer genler için genetik teste tabi tutulmalıdır. SCN1A mutasyonunun varlığı tanının doğrulanmasına yardımcı olabilir ancak mutasyonun varlığı tek başına tanı için yeterli değildir ve mutasyonun yokluğu tanıyı dışlamaz. Uzmanların çoğu, 12 aydan önce ateşli veya ateşsiz iki veya daha fazla uzamış jeneralize tonik klonik veya hemiklonik nöbet geçiren bir bebeğin genetik testten geçmesi gerektiğine inanıyor.

Dravet sendromu vakaların %80-90’ında SCN1A genindeki bir mutasyonla ilişkilidir (Rosander 2015). Çoğaltma, silme ve mozaikçilik tanımlamayı içeren gelişmiş genetik testler bu yüzdeyi artırmaya devam ediyor (Djemie 2016). Yanlış (%40), saçma (%20), çerçeve kayması (%20), kopyalama/silme (%7) ve ekleme bölgesi mutasyonlarının (%10) tümü Dravet sendromuyla ilişkilendirilmiştir.

SCN1A ile ilişkili durumların daha hafif sunumları (fenotipleri) daha sıklıkla yanlış mutasyonlarla ilişkilidir, ancak ne mutasyonun türü ne de gen üzerindeki konumu DS’nin klinik şiddetine karşılık gelmez.

Mutasyonların %90’ı de novo, yani çocuk için yeni ve ebeveynden miras alınmamış gibi görünüyor. Belgelenen kalıtsal SCN1A mutasyonu vakalarında , ebeveynde epilepsi daha hafif bir formdadır veya nörolojik semptomlar yoktur, oysa çocukta DS vardır. Geliştirilmiş testler, daha önce SCN1A testi negatif çıkan ebeveynlerde mozaik mutasyonlar keşfettimutasyon.

Mozaiklik, bir kişinin içindeki bazı hücrelerin, aynı kişinin içindeki diğer hücrelerden genetik olarak farklı olduğu bir durumdur. Bu, döllenmeden kısa bir süre sonra, bir hücre kümesindeki tek bir hücrenin kendiliğinden bir mutasyona uğramasıyla gerçekleşebilir. Mutasyonu ancak mutasyona uğramış hücreden inen hücreler taşıyacaktır: Mutasyona uğramamış hücreler sağlıklı hücreleri oluşturacak ve dolayısıyla gelişmiş bireyin hücre yapısı biraz farklı olabilecektir.

Kalıtsal SCN1A mutasyonu olan ailelerde tekrarlama riski %50’dir . Mozaikliğin tanımlanması ve yumurta veya sperm hücrelerindeki mutasyonların (germ-line mutasyonları) olasılığı nedeniyle, görünürde yeni mutasyonların bile tekrarlama riski genel halkınkinden yüksektir ve bu nedenle genetik danışmanlık önerilmektedir.

SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, PCDH19, STXBP1 ve SCN1B dahil olmak üzere diğer genler DS ile ilişkilendirilmiştir , ancak bu vakalardaki klinik görünüm genellikle DS’ye göre bir şekilde atipiktir (Wirrell 2017).

Dravet sendromu klinik bir tanıdır. Sunum benzersiz bir karakteristiktir ve DS konusunda uzman Kuzey Amerikalı nörologların 2017 fikir birliğine göre şunları içerir:

Tipik başlangıç ​​1 ila 18 ay arasında, çoğunlukla <12 ay, ortalama 5,2
Tekrarlayan jeneralize tonik-klonik veya hemikonvülsif nöbetler, sıklıkla uzun süreli ancak kısa da olabilir
2 yaşına kadar ortaya çıkan miyoklonik nöbetler, bunu bilinç kaybı durumu, farkındalık bozukluğu olan fokal nöbetler ve atipik absans nöbetleri takip eder.
Hipertermi çoğu hastada nöbetleri tetikler (hastalık, aşı, sıcak banyo, efor vb. nedeniyle). Diğer tetikleyiciler arasında görsel desenler veya ışığa duyarlılık, yemek yeme ve bağırsak hareketleri sayılabilir.
Başlangıçta normal gelişim, nörolojik muayene, MR ve normal veya spesifik olmayan EEG bulguları

Daha büyük çocuklarda ve yetişkinlerde:

Uzun süreli veya uzun süreli olmayan kalıcı nöbetler. Status epileptikusun sıklığı zamanla azalır ve genç erişkinlikte fark edilmeyebilir.
Nöbet tetikleyicisi olarak hipertermi, hasta yaşlandıkça azalabilir
Sodyum kanalı ajanlarının kullanımıyla nöbet alevlenmesi
18-60 ay arası belirgin zihinsel engellilik
Çömelmiş yürüyüş, hipotoni, koordinasyon bozukluğu ve el becerisinde bozulma
MRI normal olabilir veya hafif jeneralize atrofi ve/veya hipokampal skleroz gösterebilir.
EEG, multifokal ve/veya genelleştirilmiş interiktal deşarjlarla birlikte yaygın arka plan yavaşlaması gösterebilir.

Dravet sendromunun tedavisi olmasa da çoğu tedavi nöbetleri azaltmayı amaçlamaktadır. Birinci basamak nöbet önleyici ilaçlar arasında klobazam (Onfi, Frisium) ve valproik asit (Depakote, Depakene) bulunur. İkinci basamak tedaviler arasında stiripentol (Diacomit), topiramat (Topamax) ve ketojenik diyet yer alır. Modifiye Atkins Diyeti de dahil olmak üzere ketojenik diyetin çeşitleri de DS’de faydalı olabilir. Üçüncü basamak tedaviler arasında klonazepam (Klonopin), levetirasetam (Keppra), zonisamid (Zonegran), etosüksimid (Zarontin) ve vagal sinir stimülatörü (VNS) yer almaktadır.

2018 yılında Epidiolex (cannabidiol veya CBD), iki yaş ve üzeri hastalarda Dravet sendromuyla ilişkili nöbetleri tedavi etmek için ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylandı. Epidiolex, Dravet sendromunu tedavi eden ilk FDA onaylı üründü. Ayrıca 2018 yılında Dicomit (stiripentol), aynı zamanda klobazam alan iki yaş ve üzeri hastalarda Dravet sendromuyla ilişkili nöbetlerin tedavisi için onaylandı.

Son olarak 2020 yılında Fintepla (fenfluramin), iki yaş ve üzeri hastalarda Dravet sendromuyla ilişkili nöbetlerin tedavisi için onaylandı.

DS’de kullanılması gereken ilaçlar arasında karbamazepin (Tegretol), okskarbazepin (Trileptal), lamotrijin (Lamictal), vigabatrin (Sabril), rufinamid (Banzel), fenitoin (Dilantin), fosfenitoin (Cerebyx, Prodilantin) gibi sodyum kanal blokerleri bulunur . . Günlük ilaç olarak fenitoin ve fosfenitoinden kaçınılması gerektiğini, ancak bunların status epileptikusun acil tedavisindeki etkinliklerinin belirsiz olduğunu unutmayın.

Status epileptikus DS’da sık görülür ve bakım verenlerin uzun süreli nöbetleri durdurmak için evde ilaç uygulaması konusunda eğitilmesi gerekir. Rektal diazepam ve bukkal (ağızdan) veya intranazal (burun yoluyla) midazolam sıklıkla kullanılır.

Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.