Primer mitokondriyal miyopatiler (PMM), mitokondri DNA’sında (mtDNA) veya mitokondri dışındaki genlerde (nükleer DNA) bulunan genetik materyaldeki değişikliklerle (örneğin, tükenmeler, silinmeler veya mutasyonlar) ilişkili olan, mitokondriyal miyopatileri etkileyen bir grup hastalıktır.
Haber Merkezi / Vücudun her hücresinde yüzlercesi bulunan mitokondri, hücresel enerjinin üretimini düzenler ve bu sürecin genetik planlarını kendi benzersiz DNA’sında (mtDNA) taşır. Bu bozukluklar genellikle etkilenen hücrelerin yiyecek ve oksijeni parçalama ve enerji üretme yeteneğini engeller. Mitokondri, vücut dokularının kullandığı enerjinin %90’ından fazlasını sağlar; Mitokondriyal bozukluklar, vücut hücrelerinin düzgün çalışması için yeterli enerjinin bulunmaması ile karakterize edilir. Kas, beyin veya kalp dokusu gibi yüksek enerjili dokuların mitokondriyal bozukluklardan etkilenme olasılığı yüksektir.
Çoğu mitokondriyal bozuklukta, vücut hücrelerinde anormal derecede yüksek sayıda kusurlu mitokondri bulunur. Mitokondriyal hastalıklar sıklıkla vücudun birden fazla organ sistemini etkiler. Mitokondriyal hastalıkların çoğu kasları etkiler (miyopati). Bazen kas hastalığı, PMM olarak tanımlanan mitokondriyal bozukluğun tek veya baskın belirtisi olabilir. PMM için hastalığı iyileştirici tedaviler yoktur; Tedavi belirli semptomları iyileştirmeyi veya çözmeyi amaçlamaktadır.
PMM’nin belirti ve semptomları çeşitlidir ve bu bozukluklardan birinin bir kişiyi nasıl etkilediği, başka bir kişiyi nasıl etkilediğinden çok farklı olabilir. Bu aynı bozukluğa sahip kişiler için, hatta aynı aileden ve aynı genetik varyasyona (mutasyona) sahip kişiler için de geçerlidir. PMM her yaşta ortaya çıkabilir; şiddetli genel kas tutulumu olan hastalar tipik olarak yaşamın erken dönemlerinde ortaya çıkar, ancak hastalığın daha hafif formları veya belirli kaslarla sınırlı semptomları olan bireyler daha geç belirtilere sahip olma eğilimindedir. Genellikle mitokondriyal bozukluk ne kadar erken başlarsa (örneğin bebeklik veya erken çocukluk döneminde) o kadar şiddetli olur.
Miyopati kas hastalığı olarak tanımlanır. Mitokondriyal miyopati, mitokondride altta yatan bir kusur nedeniyle kas liflerinin düzgün çalışamamasıdır. Bu grupta sınıflandırılan tüm insanların yaklaşık üçte ikisini etkilediği tahmin edilen en yaygın sunum, belirli göz kaslarının ilerleyici felcidir (ilerleyici dış oftalmopleji). Bu, zamanla yavaş yavaş meydana gelir ve göz hareketlerini sınırlar; böylece etkilenen bireyler, çevresel görüşlerindeki şeyleri görmek için başlarını çevirmek zorunda kalır.
Bazen çift görme (diplopi) meydana gelebilir. Etkilenen bireylerde sıklıkla her iki üst göz kapağında da sarkma (bilateral pitoz) görülür. Pitozis, göz kapağı kaslarından birinin felç olmasından kaynaklanır. Bazen bu sarkıklık görüşü kısmen engelleyebilir. Daha sonra göz hareketlerini koordine eden diğer kaslar etkilenebilir, giderek zayıflayabilir ve sonunda belirli göz hareketlerinin felce uğramasına neden olabilir. Şiddetli durumlarda, etkilenen kişiler başlarını eğebilir.
Progresif eksternal oftalmopleji, diğer belirti veya semptomlarla ilişkisiz olarak kendi başına bir sendrom olabilir veya daha büyük bir sendromun parçası olarak ortaya çıkabilir. Bazı kişilerde primer mitokondriyal miyopati diğer yüz kaslarında zayıflığa ve felce neden olabilir. Bu, yutma güçlüğü veya geveleyerek konuşma gibi ek semptomlara yol açabilir. Bazı kişilerde nefes almada sorunlar gelişebilir (solunum sorunları).
Bazı kişilerde kol ve bacak kaslarında tutulum olabilir. Kalçalar, omuz kuşağı veya boyun kasları da etkilenebilir. Bazen vücudun yalnızca bir bölgesindeki kaslar, bazen de vücudun birden fazla bölgesindeki kaslar etkilenir. Etkilenen kaslarda kramp, sertlik, zayıflık ve felç potansiyel olarak gelişebilir. Kas yorgunluğu, kas ağrısı (miyalji) ve kas kaybı da gelişebilir.
Fiziksel görevleri yerine getirme yeteneğinin azalması anlamına gelen egzersiz intoleransı yaygın bir semptomdur ve bazen yetişkinlerde ilk fark edilen semptomlardır. Bazen primer mitokondriyal miyopatinin semptomları yalnızca egzersiz veya fiziksel aktivite sonrasında ortaya çıkabilir. Ciddi durumlarda, bacaklardaki ilerleyici kas zayıflığı, yürümeyi kolaylaştıracak cihazlara (örneğin baston) veya en sonunda tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyulmasına yol açabilir.
Ensefalomiyopati: Bebeklik veya çocukluk çağındaki ensefalomiyopati (yukarıda tanımlandığı gibi PMM değil), kasları etkileyen sorunların yanı sıra nörolojik sorunların da olduğu zamandır. Ensefalomiyopatinin spesifik belirti ve semptomları kişiden kişiye büyük ölçüde değişebilir. Görme kaybı, gözün veya beynin görmeyi kontrol eden kısmının etkilenmesi nedeniyle meydana gelebilir. Sensörinöral işitme kaybı da meydana gelebilir. Bu tür işitme kaybı, kulak içindeki sinirlerin duyusal girdiyi (sesi) beyne düzgün şekilde gönderememesi ve kulağın kendisiyle ilgili sorunlardan kaynaklanmaması durumunda ortaya çıkar. İşitme kaybının derecesi ve üretimi değişebilir.
Bebeklik veya çocukluk dönemindeki ek ensefalopati semptomları arasında migren, nöbetler veya zayıf koordinasyon (ataksi) yer alabilir. Bazı çocuklar gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmada gecikmeler yaşayabilir (gelişimsel gecikmeler). Bazı çocuklar beklendiği gibi kilo alamayabilir ve büyümeyebilir (gelişmede başarısızlık), bu da büyümenin yavaşlamasına neden olabilir. Bazı çocuklar yaş ve cinsiyete göre beklenenden daha kısa olabilir (boy kısalığı).
Nörolojik tutulum, yutma güçlüğü (yutma güçlüğü), konuşma güçlüğü (dizartri), kas zayıflığı ve kas gerginliği (spastisite) gibi çeşitli sorunlara yol açabilir. Bazı bireylerde, beyne ve omuriliğe mesaj taşıyan ve vücudun geri kalanına mesaj taşıyan sinirler hasar gördüğünde ortaya çıkan bir durum olan periferik nöropati görülür. Etkilenenler, etkilenen ekstremitelerde karıncalanma, yanma, uyuşukluk ve bıçaklanma ağrısı yaşayabilir. Nörolojik sorunlara neden olan mitokondriyal hastalıklar, birincil mitokondriyal miyopatiler değil, mitokondriyal ensefalomiyopatiler olarak adlandırılabilir.
Çoklu Sistem Mitokondri Hastalıkları: Mitokondriyal hastalık olarak sınıflandırılan ve bir özellik olarak mitokondriyal miyopatiye sahip olabilen birçok genetik bozukluk vardır. Bu bozukluklar vücudun birçok organ sistemini etkiler ve Barth sendromunu; büyüme gecikmesi, amino asitüri, kolestaz, aşırı demir yükü, laktik asidoz ve erken ölüm (GRACILE sendromu); Kearns-Sayre sendromu; Leigh sendromu; anneden geçen sağırlık ve diyabet (MIDD); mitokondriyal DNA tükenme sendromu; mitokondriyal ensefalomiyopati, laktik asidoz ve felç benzeri (MELAS); mitokondriyal nörogastrointestinal ensefalomiyopati (MNGIE); mitokondriyal resesif ataksi sendromu (MIRAS); düzensiz kırmızı liflerle birlikte miyoklonus epilepsisi (MERFF); nöropati, ataksi ve retinitis pigmentoza (NARP); ve Pearson sendromu. NORD’un bu bozuklukların çoğu hakkında bireysel raporları vardır.
Primer mitokondriyal miyopatilere bir gendeki varyasyon (mutasyon) neden olur. Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir gende bir varyasyon meydana geldiğinde, protein ürünü hatalı, verimsiz, eksik veya aşırı üretilebilir. Proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, beyin de dahil olmak üzere vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir. Primer mitokondriyal miyopatiyle ilgili genlerin çoğu, mitokondrinin düzgün fonksiyonu, gelişimi ve sağlığı için gerekli olan proteinleri içerir.
Bu genler, mitokondriyal solunum zincirinin parçası olan proteinlerin oluşturulması (kodlanması) için talimatlar içerir. Bu, oksidatif fosforilasyon adı verilen bir süreçte yer alan bir protein grubudur. Bu hücresel işlem, bir hücrenin ana enerji kaynağı olan adenozin trifosfatı (ATP) üretmek için basit şekerler ve yağlarla (gıdalardan elde edilen) birleştirilmiş oksijeni kullanır. Çok az ATP’ye sahip bir hücre, kullanılmayan şeker ve yağları biriktirebilir ve laktat gibi potansiyel olarak zararlı maddeler üretebilir. Dokuya sağlanan enerjinin eksikliği ve zararlı maddelerin birikmesi, bozukluğun belirti ve semptomlarına neden olur.
Genetik bilgi iki tür DNA’da bulunur: bir hücrenin çekirdeğinde bulunan ve her iki biyolojik ebeveynden miras alınan nükleer veya otozomal DNA (nDNA). Mitokondriyal DNA (mtDNA), hücrelerin mitokondrilerinde çekirdeğin dışında bulunur ve yalnızca çocuğun annesinden miras alınır. NDNA veya mtDNA’daki her iki değişiklik de PMM’ye neden olabilir. Mitokondriyal proteinlerin çoğu, nükleer genomun parçası olan genler tarafından kodlanır.
Tüm insan mtDNA’sı anneden gelir. Bunun nedeni, sperm hücrelerinde bulunan mtDNA’nın genellikle döllenme sırasında kopmasıdır. Etkilenen bir anne mutasyonu/mutasyonları tüm çocuklarına aktarır, ancak yalnızca kızları gen varyantlarını çocuklarına aktarır. Bazen mtDNA’da bir varyant embriyonun gelişimi sırasında kendiliğinden ortaya çıkar ve bu bozukluğun daha önceden ailede geçmişi yoktur.
Her bir mitokondri yaklaşık 10 kopya mtDNA içerir. Bu, aynı hücre içinde mutasyona uğramış mtDNA ve etkilenmemiş mtDNA olabileceği anlamına gelir. Buna heteroplazmi denir. Genel olarak mitokondrinin önemli bir yüzdesinde gen varyantları mevcut olana kadar semptomlar ortaya çıkmaz. Etkilenmemiş ve mutasyona uğramış mtDNA’nın farklı dokulardaki eşit olmayan dağılımı, aynı ailenin üyelerindeki farklı organ sistemlerini etkileyebilir. Bu nedenle, etkilenen aile üyeleri çeşitli farklı semptomlar ve değişen derecelerde şiddet sergileyebilir.
NDNA mutasyonlarına bağlı genetik hastalıklar (otozomal kalıtım da denir), biri babadan, diğeri anneden alınan iki gen tarafından belirlenir. PMM, otozomal resesif bir şekilde, otozomal dominant bir şekilde kalıtsal olabilir veya herhangi bir aile öyküsü olmadan embriyonun gelişimi sırasında kendiliğinden ortaya çıkabilir.
Resesif bir düzende kalıtsal bozukluklar, bir bireyin aynı özellik için bir gendeki her bir ebeveynden birer tane olmak üzere iki varyantı miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı iki ebeveynin her ikisinin de değiştirilmiş geni geçirme ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Daha az sıklıkla, PMM otozomal dominant bir şekilde kalıtsal olabilir. Baskın genetik bozukluklar, hastalığın ortaya çıkması için anormal bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Anormal gen, ebeveynden kalıtsal olabilir veya etkilenen bireyde yeni bir gen değişikliğinin sonucu olabilir. Yeni bir varyant kendiliğinden ortaya çıkar ve bozukluğun daha önce aile öyküsü yoktur. Anormal genin etkilenen ebeveynden yavruya geçme riski her hamilelik için %50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
PMM tanısı, karakteristik semptomların tanımlanmasına, ayrıntılı hasta ve aile geçmişine, kapsamlı bir fiziksel ve klinik değerlendirmeye ve çeşitli özel testlere dayanmaktadır. Primer mitokondriyal miyopatinin karakteristik belirti ve semptomları birçok farklı hastalık türünde ortaktır. Tanısal çalışmalar, rutin ve özel laboratuvar testlerini içeren karmaşık bir yaklaşım gerektirir.
Mitokondriyal hastalıkların tedavisi, uzman bir ekibin koordineli çalışmasını gerektirebilir. Çocuk doktorları, cerrahlar, merkezi sinir sistemi ve beyin bozukluklarının teşhis ve tedavisinde uzmanlaşmış doktorlar (nörologlar), kemik, kas, tendon ve bağ bozukluklarının teşhis ve tedavisinde uzmanlaşmış doktorlar (ortopedistler), hastalıkların teşhisinde uzmanlaşmış doktorlar kalp bozukluklarının tedavisi ve tedavisi (kardiyologlar), göz bozukluklarının teşhis ve tedavisinde uzmanlaşmış hekimlerin (oftalmologlar), fizyoterapistlerin, sosyal hizmet uzmanlarının ve diğer sağlık çalışanlarının tedaviyi sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.
Etkilenen bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilir. Tüm aile için psikososyal destek de önemlidir. Bu raporun Kaynaklar bölümünde listelenen kuruluşlar, mitokondriyal bozukluğu olan bireylere destek ve bilgi sağlamaktadır. PMM’nin tedavisi veya hastalığı iyileştirici bir tedavisi yoktur. Tedavi destekleyicidir ve mevcut olan spesifik PMM tipine dayanır ve her bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir.
Mitokondriyal hastalığı olan bazı kişiler, vitamin ve takviyelerin bir kombinasyonuna yanıt vermiştir; buna bazen “mito-kokteyller” denir. Yaygın bileşenler arasında riboflavin (B2 vitamini), tiamin (B1 vitamini), L-karnitin, kreatin, koenzim Q10 ve antioksidanlar bulunur. Bu tedaviler, tüm tıbbi ekiple ve tercihen mitokondriyal bozuklukların tedavisinde deneyime sahip tıp uzmanlarıyla yakın istişarede bulunularak geliştirilir. Bazı bireylerde bu vitaminler ve takviyeler mitokondri fonksiyonunda herhangi bir iyileşme sağlamamaktadır.
Egzersiz, primer mitokondriyal miyopatisi olan kişiler için bazı faydalar göstermiştir. Araştırmacılar aerobik, dayanıklılık ve direnç antrenman programları üzerinde çalıştılar. Aerobik egzersizin gücü artırmada ve yorgunluğu azaltmada fayda sağladığı görülmüştür. Egzersiz programlarının etkilenen birçok bireyde yaşam kalitesini iyileştirdiği gösterilmiştir.
Nadir durumlarda, etkilenen bireylerde koenzim Q10 eksikliği vardır ve bu bireylerin bazıları yüksek dozda koenzim Q10 takviyesi ile tedaviye yanıt verebilir. Ek tedaviler destekleyicidir ve genellikle standart yönergeleri takip eder. Örneğin nöbetler, anti-epileptikler veya anti-konvülsan adı verilen nöbet önleyici ilaçlarla tedavi edilebilir. Göz kapağı düşüklüğü koltuk değneği veya ameliyatla tedavi edilebilir. İşitme kaybı koklear implant adı verilen işitme cihazlarıyla tedavi edilebilir.
İlk tanının ardından gelişimsel bir değerlendirme yapılabilir ve uygun mesleki, fiziksel ve konuşma terapileri başlatılabilir. Tüm bireyler için periyodik yeniden değerlendirmeler ve hizmetlerin ayarlanması sağlanmalıdır. Etkilenen çocuklara yönelik özel öğrenme programları da dahil olmak üzere ek tıbbi, sosyal ve/veya mesleki hizmetler gerekli olabilir.
