Rett sendromu, neredeyse yalnızca kızları etkileyen ilerleyici bir nörogelişimsel bozukluktur. Sadece nadir durumlarda erkekler etkilenir. Rett sendromlu bebekler genellikle doğumdan sonra yaklaşık 7 ila 18 ay boyunca normal şekilde gelişir.
Haber Merkezi / Bu noktada, amaçlı el hareketleri ve iletişim kurma yeteneği gibi daha önce edinilmiş becerileri (gelişimsel gerileme) kaybederler. İstemli hareketlerin bozulmuş kontrolü (ataksi) ve el çırpma veya ovuşturma gibi belirgin, kontrolsüz el hareketlerinin gelişimi gibi ek anormallikler ortaya çıkar. Bazı çocuklarda ayrıca baş büyümesinin yavaşlaması (edinilmiş mikrosefali) görülür.
Etkilenen çocuklar genellikle otistik benzeri davranışlar, solunum düzensizlikleri, beslenme ve yutma zorlukları, büyüme geriliği ve nöbetler geliştirir. Rett sendromu vakalarının çoğu, X kromozomundaki MECP2 geninin tanımlanabilir mutasyonlarından kaynaklanır ve hafiften şiddetliye kadar değişen çok çeşitli engelliliklerle ortaya çıkabilir. Rett sendromunun seyri ve şiddeti, MECP2 mutasyonunun yeri, türü ve şiddeti ve rastgele X inaktivasyonu süreci tarafından belirlenir. Bu nedenle, aynı mutasyona sahip aynı yaştaki iki kız önemli ölçüde farklı görünebilir.
Rett sendromunun semptomları, ilerlemesi ve şiddeti kişiden kişiye önemli ölçüde değişebilir. Bozukluk öncelikle kadınları etkiler ve büyük olasılıkla MECP2 geninin mutasyonlarıyla ilişkili bir hastalık yelpazesini temsil eder. Rett sendromuyla potansiyel olarak çok çeşitli sakatlıklar ilişkilendirilebilir. Semptomlar genellikle aşamalar halinde ortaya çıkar. Etkilenen bireylerin aşağıda tartışılan semptomların hepsine sahip olmayabileceğini belirtmek önemlidir. Etkilenen bireyler, özel vakaları, ilişkili semptomlar ve genel prognoz hakkında doktorları ve tıbbi ekibiyle konuşmalıdır.
Klasik rett sendromu: Etkilenen bebekler genellikle yaklaşık 6 ila 18 aylık olana kadar normal gelişime sahip olarak tanımlanır. Ancak araştırmacılar etkilenen bebeklerin genellikle çok sakin, zayıf emme yeteneğine ve zayıf ağlamaya sahip olarak tanımlandığını belirtmişlerdir. Düşük kas tonusu (hipotoni) da 6 aylıktan önce yaygındır. Baş büyümesi 3 aylık kadar erken bir yaşta yavaşlayabilir. Yavaş baş büyümesi, yaş ve cinsiyet için normalde beklenenden daha küçük baş çevresi ile karakterize bir durum olan edinilmiş mikrosefaliye neden olabilir.
Etkilenen kızlar 6 ila 18 aylıkken gelişimsel durgunluk dönemine girebilirler. Göz teması kaybı ve oyun veya oyunlara ilgi eksikliği de görülebilir. Bebekler ebeveynlerinden çok az veya hiç ilgi talep etmeyebilirler. Sinirlilik, ağlama ve huzursuzluk görülebilir. Bazı durumlarda gelişim devam edebilir ancak gecikmeli bir oranda. Örneğin, bir bebek dik oturmayı öğrenebilir ancak emeklemeyi öğrenemeyebilir.
Bu dönemden sonra, yaklaşık 1-4 yaş arasında, etkilenen bireyler daha önce edindikleri becerileri, özellikle konuşma dil becerilerini ve el becerilerini kaybetmeye başlar. Bazı bireyler sosyal olarak etkileşim kurma yeteneğini kaybedebilir. Etkilenen kişilerde ayrıca entelektüel işlevlerde bir düşüş görülebilir. Bu bozulma hızlı veya kademeli olabilir. Ebeveynler çocuklarının davranışlarında ve sağlıklarında ani bir değişiklik fark edebilirler. Etkilenen çocuklar insanlara ve nesnelere karşı ilgi kaybı gösterebilirler.
Bu zaman diliminde, amaçlı el ve parmak hareketleri yapma yeteneğinin kaybı meydana gelir. Etkilenen kişiler daha sonra Rett sendromunun karakteristik bir bulgusunu, el sıkma veya sıkma, alkışlama, ovuşturma, yıkama veya elini ağzına götürme hareketleri gibi stereotipik el hareketlerinin gelişimini sergiler. Çığlık krizleri ve teselli edilemeyen ağlamalar da meydana gelebilir.
Otizm benzeri özellikler, panik ataklar, diş gıcırdatma (bruksizm), titreme ve apraksi gibi ek semptomlar gelişebilir. Apraksi, komut anlaşılsa ve hareketi yapma isteği olsa bile, komut üzerine öğrenilmiş (tanıdık) hareketleri gerçekleştirememe ile karakterize bir durumdur. Apraksi hareketi etkileyebilir, ancak aynı zamanda iletişim becerilerini de etkileyebilir. Rett sendromlu bireylerde bu dönemde nöbetler yaygındır. Bazı bireyler, bacakların istemli kaslarını koordine etme sorunları nedeniyle denge sorunları yaşayabilir (yürüyüş ataksisi). Bir çocuk uyanıkken oluşan hipoventilasyon veya hiperventilasyon gibi düzensiz solunum kalıpları da bildirilmiştir. Etkilenen kişilerde ayrıca hava ve tükürüğün zorla dışarı atılması, hava yutma (aerofaji), solunumun geçici olarak durması (kesilmesi) (apne) ve nefesin tutulması görülebilir. Solunum sorunları stresle birlikte kötüleşme eğilimindedir.
Bu hızlı bozulma döneminden sonra nörolojik özellikler sabitlenir. Etkilenen bazı bireyler göz teması, iletişim becerileri, otistik özelliklerin gerilemesi ve davranış ve sosyal etkileşimlerde genel iyileşme ile hafif bir iyileşme bile gösterebilir.
Ancak karakteristik el hareketleri, nöbetler, diş gıcırdatma (bruksizm) ve solunum düzensizlikleri gibi birçok sorun devam etmektedir. Rett sendromunda zihinsel engelliliğe, konuşamama veya elleri kullanamama nedeniyle ulaşılması zordur. Sonunda, 10 yaşından sonra, etkilenen bireylerde geç motor bozukluğu görülebilir. Klasik Rett sendromu olan bazı kişiler asla yürüyemeyebilir. Diğerleri yürüme yeteneğini kaybedebilir.
Ayrıca artan kas güçsüzlüğü, eklem kontraktürleri ve spastisite yaşayabilirler; bu durum, bacakların yavaş ve sert hareketleriyle sonuçlanan istemsiz kas spazmlarıyla karakterizedir. Etkilenen kişilerde, sıklıkla soğuk olan az gelişmiş (hipotrofik) eller ve ayaklar olabilir. Etkilenen bireylerin çoğu, anormal, kontrolsüz hareketler ve duruşlarla ilişkili sürekli kas kasılmalarıyla karakterize bir durum olan distoni geliştirebilir. Etkilenen bazı kişilerde, yüzdeki ifadenin azalması (hipomimi), sertlik ve titreme gibi Parkinson hastalığında (parkinsonizm) görülenlere benzer semptomlar gelişebilir.
Etkilenen kişilerin yaklaşık %85-90’ı yaşla birlikte kötüleşen büyüme geriliği ve kas kaybı yaşayabilir. Bu semptomlar kısmen çiğneme ve yutma zorluklarından kaynaklanır ve bu da yetersiz gıda alımına yol açar. Öte yandan, Rett sendromu olan bazı kişiler, özellikle daha fazla korunan fonksiyona sahip olanlar, aşırı gıda alımına sahip olabilir ve obez hale gelebilir.
Klasik Rett sendromu olan kişilerde, bağırsak sinirlerinin anormal kas kasılmaları veya disfonksiyonu (bağırsak dismotilitesi), kabızlık, gastroözofageal reflü ve kolonun anormal genişlemesi (fonksiyonel megakolon) gibi gastrointestinal anormallikler; soğuk eller ve ayaklar (vazomotor anormallikler); aralıklı şaşı gözler (ezotropya); omurganın yandan yana değişen derecelerde eğriliği (skolyoz); ve safra kesesi disfonksiyonu ve safra kesesi taşları dahil olmak üzere çeşitli ek semptomlar ve fiziksel bulgular ortaya çıkabilir. Bunların, Rett sendromu olan bireylerde genel popülasyona göre daha sık görüldüğü gösterilmiştir. Rett sendromu olan bazı kişilerde, kemik mineralizasyonunun azalması ve kemik kaybı ile karakterize bir durum olan osteopeni gelişir. Osteopeni, zayıf ve kırılgan kemiklere neden olabilir.
Rett sendromlu birçok kişi, sürekli bakım ve gözetim gerektirse de yetişkinliğe kadar yaşar. Ancak, Rett sendromlu kişilerde ani ölüm riski artmıştır. Rett’teki ölümlerin yaklaşık dörtte biri ani ve beklenmediktir. Bunun nedeni kısmen kalp düzensizlikleri, özellikle uzamış QT aralığı ve T dalgası anormallikleri olabilir. Kalbin işleyişi, kalp kasının normal ritmik pompalama aktivitesini düzenleyen elektriksel sinir uyarıları tarafından kontrol edilir. Her kalp atışından sonra, bu elektrik sistemi yeniden şarj olur, bu işlem repolarizasyon olarak bilinir. Elektriksel uyarım sırasında, kalp kası kasılır, bu işlem depolarizasyon olarak bilinir. QT aralığı, bu iki işlemin gerçekleşmesi için gereken zaman miktarını ölçer. QT aralığı normalden uzun olduğunda (uzadığında), kalp atışı düzensiz hale gelebilir.
Varyant rett sendromu: Varyant Rett sendromu, Rett sendromunun atipik vakaları veya sunumları olan kişileri ifade eder. Bu vakalar, atipik Rett sendromu olarak da bilinir. Rett sendromunun bu formları şunları içerir:
Rett sendromunun korunan konuşma varyantı (Zappella varyantı), klasik Rett sendromunun semptomlarıyla karakterizedir, ancak bazı dil ve motor becerilerinde iyileşme vardır. Vakaların çoğunda MECP2 geninin mutasyonları bulunmuştur. Zapella varyantında baş boyutu genellikle normaldir ve bu varyanta sahip kişiler obez, daha agresif olabilir ve daha otistik özelliklere sahip olabilir.
Geç çocukluk dönemi regresyon formu, klasik Rett sendromunda bulunandan daha geç ve daha kademeli motor ve dil becerileri regresyonu ile karakterizedir. Etkilenen dişilerin normal baş çevresi vardır. Etkilenen bazı bireylerde 6 aylıktan önce meydana gelen nöbetlerle ilişkili bir form vardır (Hanefeld varyantı). Bu varyant form nadiren MECP2 geninin mutasyonlarıyla ilişkilidir, ancak CDKL5 olarak bilinen başka bir genle ilişkilidir. CDKL5 hakkında daha fazla bilgi için aşağıdaki İlgili Bozukluklar bölümüne bakın.
Rett sendromunun konjenital varyantı (Rolando varyantı) olarak bilinen bir form, yaşamın ilk birkaç ayında kas tonusu kaybı ve ciddi gelişimsel gecikmelerle karakterizedir. Bu form nadiren MECP2 genindeki mutasyonlarla ilişkilidir. Rett sendromunun bu varyant formuna sahip birçok çocuğun FOXG1 geninde mutasyonlar olduğu gösterilmiştir . FOXG1 hakkında daha fazla bilgi için aşağıdaki İlgili Bozukluklar bölümüne bakın.
Rett sendromunun ‘forme fruste’ varyantı, klasik Rett sendromunda görülenden daha hafif bir genel ifade ile karakterizedir. Klinik seyir daha kısadır ve eksiktir. Gerileme, klasik formda olduğundan daha geç gerçekleşir. Etkilenen bireyler el kullanımını koruyabilir ve Rett sendromunun stereotipik el hareketleri hafif olabilir.
Nadir durumlarda, MECP2 mutasyonu olan bazı kızlarda yalnızca hafif öğrenme güçlükleri veya otistik özellikler olabilir. El becerilerinde ve dilde gerileme ve karakteristik tekrarlayan el stereotipilerinin gelişimi olmadan, bu çocukların Rett sendromu olduğu düşünülmemelidir çünkü bu kişilerde prognoz, Rett’in karakteristik özelliklerine sahip kişilere kıyasla farklıdır.
Rett sendromu vakalarının yaklaşık %90-95’i MECP2 geninin tanımlanabilir mutasyonlarından kaynaklanır . 200’den fazla farklı mutasyon tanımlanmıştır. Vakaların %99’unda bu mutasyonlar sporadik olarak meydana gelir ve bir çocuğun ebeveynleri tarafından sahip olunmaz veya aktarılmaz (de novo mutasyonlar). Bu nedenle, vakaların büyük çoğunluğunda Rett sendromu kalıtsal bir bozukluk değildir. Bu gibi vakalarda, ebeveynler normal kromozomlara sahiptir ve mutasyon genellikle baba tarafında olmak üzere ebeveynin üreme (germ) hücrelerinden birinde ortaya çıkar.
Etkilenen bir çocuğu olan ebeveynler için sonraki çocuklarda tekrarlama olasılığı yaklaşık %1’dir. Nadir durumlarda, birden fazla çocuk etkilenebilir. Bu nadir durum germ hattı mozaizminden dolayı meydana gelebilir. Germ hattı mozaiğinde, ebeveynlerden birinin yumurtalıklarında veya testislerinde MECP2 gen mutasyonuna sahip bazı üreme hücreleri (germ hücreleri) bulunur.
Ebeveynin vücudundaki diğer hücreler mutasyona sahip değildir, bu nedenle bu ebeveynler etkilenmez. Sonuç olarak, ebeveynlerin bir veya daha fazla çocuğu germ hücresi MECP2 gen mutasyonunu miras alabilir. Bir ebeveynin mozaik germ hattı mutasyonunu bir çocuğa geçirme olasılığı, mutasyona sahip olan ebeveynin germ hücrelerinin yüzdesine ve olmayanların yüzdesine bağlıdır. Hamilelikten önce germ hattı mutasyonu için bir test yoktur. Hamilelik sırasında test yapılabilir ve en iyi şekilde doğrudan bir genetik uzmanıyla görüşülür.
Son derece nadir durumlarda, Rett sendromu, rastgele X kromozomu inaktivasyonunun olumlu eğimine sahip ve bozukluğun semptomları olmayan veya son derece hafif semptomları olan taşıyıcı bir anneden kalıtılabilir. Bir anne MECP2 mutasyonunun bilinen bir taşıyıcısı olduğunda , bu mutasyonu çocuklarına geçirme olasılığı %50’dir.
Rastgele X kromozomu inaktivasyonu kadınlarda normal bir süreçtir. Kadınlarda iki X kromozomu bulunurken, erkeklerde bir X kromozomu ve bir Y kromozomu bulunur. Kadınlarda, mutasyona uğramış bir gen gibi X kromozomundaki belirli hastalık özellikleri, diğer X kromozomundaki normal gen tarafından “maskelenebilir” (rastgele X kromozomu inaktivasyonu). Temel olarak, vücudun her hücresinde bir X kromozomu aktiftir ve biri kapatılır veya “sessizleştirilir.” Bu rastgele gerçekleşir ve genellikle 50-50 bölünme şeklinde gerçekleşir.
Ancak bazı durumlarda, kadınlarda etkilenen X kromozomunun çoğu hücrede susturulduğu olumlu X inaktivasyonu olabilir. Bu gibi durumlarda, etkilenen kadınlarda bozukluğun yalnızca hafif semptomları olabilir. Diğer durumlarda, kadınlarda etkilenmemiş X kromozomunun çoğu hücrede susturulduğu olumsuz X inaktivasyonu olabilir. Bu gibi durumlarda, etkilenen kadınlarda genellikle bozukluğun şiddetli bir ifadesi vardır.
Erkeklerde yalnızca bir X kromozomu bulunduğundan, bu tür bozukluklar genellikle tam olarak ifade edilir. Sonuç olarak, çoğu durumda MECP2 mutasyonlarının erkeklerde yaşamla uyumlu olmadığına ve genellikle düşük veya ölü doğumla sonuçlandığı düşünülmektedir.
Bazı durumlarda, MECP2 genine sahip dişilerde bozukluğun belirtileri görülmez, bu da bazı durumlarda ek faktörlerin (değiştirici genler gibi) bu bireyleri mutasyona uğramış genin etkilerinden korumak için hizmet edebileceğini düşündürmektedir. Rett sendromuna neden olan karmaşık, altta yatan mekanizmaları tam olarak anlamak için daha fazla araştırma gereklidir.
MECP2 geni , X kromozomunun (Xq28) uzun kolunda (q) bulunur. İnsan hücrelerinin çekirdeğinde bulunan kromozomlar, her bir bireyin genetik bilgisini taşır. İnsan vücut hücreleri normalde 46 kromozoma sahiptir. İnsan kromozom çiftleri 1’den 22’ye kadar numaralandırılır ve cinsiyet kromozomları X ve Y olarak adlandırılır. Her kromozomun “p” olarak adlandırılan kısa bir kolu ve “q” olarak adlandırılan uzun bir kolu vardır. Kromozomlar ayrıca numaralandırılmış birçok banda ayrılır. Örneğin, “kromozom Xq28”, X kromozomunun uzun kolundaki 28. bandı ifade eder. Numaralandırılmış bantlar, her bir kromozomda bulunan binlerce genin yerini belirtir.
MECP2 geni , vücuttaki diğer birçok genin aktivitesini düzenleyebilecek bir protein (Metil-CpG bağlayıcı protein 2) oluşturmak için talimatlar içerir. MECP2 genindeki mutasyonlar, vücutta düşük seviyelerde işlevsel MECP2 proteinine yol açar ve bu da vücuttaki diğer genlerin anormal işlevine yol açar. Örneğin, susturulması veya kapatılması gereken genler, gelişim sırasında belirli zamanlarda aktif kalır ve sonuçta bozulmuş beyin gelişimine yol açar. İlgili tam genler ve MECP2 proteininin tam işlevleri bilinmemektedir veya tam olarak anlaşılmamıştır. Rett sendromunun erken çocukluk döneminde normal beyin gelişimini etkilediğine inanılmaktadır. MECP2 gen mutasyonlarının nihayetinde Rett sendromuna nasıl neden olduğunu belirlemek için daha fazla araştırma gereklidir.
Rett sendromu tanısı, karakteristik semptomların tanımlanması, ayrıntılı bir hasta geçmişi ve kapsamlı bir klinik değerlendirmeye dayanır. Benzer semptomlara neden olabilecek diğer durumları ekarte etmek için çeşitli özel testler yapılabilir. Güncellenmiş bir tanı ölçütü seti yakın zamanda yayınlandı (Neul ve diğerleri 2010). Bu tanı ölçütlerinin karşılanması, Rett sendromunun klinik tanısına yol açabilir. Raporda ayrıca Rett sendromunun değişken formları için tanı ölçütleri de yer almaktadır. Moleküler genetik testler, MECP2 genindeki mutasyonların varlığını tespit edebilir ve Rett sendromunun klinik tanısını doğrulayabilir.
Rett sendromunun tedavisi her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, çocuk nörologları, gastroenterologlar, konuşma terapistleri, psikiyatristler, beslenme uzmanları ve diğer sağlık profesyonelleri, etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlamak zorunda kalabilir. Genetik danışmanlık, etkilenen bireyler ve aileleri için faydalı olabilir.
Rett sendromu olan bireyleri tedavi etmek için kullanılabilecek tedavi seçenekleri karmaşık ve çeşitlidir. Belirli tedavi planının oldukça kişiselleştirilmiş olması gerekecektir. Etkilenen çocukların potansiyellerine ulaşmalarını sağlamak için erken gelişimsel müdahale önemlidir. Etkilenen çocukların çoğu mesleki, fiziksel ve konuşma terapisinden faydalanacaktır. Çeşitli rehabilitasyon ve davranış terapisi yöntemleri faydalı olabilir. Özel telafi eğitimi de dahil olmak üzere ek tıbbi, sosyal ve/veya mesleki hizmetler gerekli olabilir. Tüm aile için psikososyal destek de önemlidir.
2023 yılında trofinetid (Daybue), ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından yetişkinlerde ve 2 yaş ve üzeri çocuklarda Rett sendromunun ilk tedavisi olarak onaylandı. Diğer tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Rett sendromu için ek tedaviler mevcut spesifik anormalliklere bağlıdır ve genellikle standart yönergeleri takip eder.
Rett sendromlu bebekler veya çocuklar için yaygın olan bazı genel tedaviler, maksimum kalori alımını sağlamak için besin takviyelerini içerir. Bazı durumlarda, çocukların midedeki küçük bir açıklıktan bir tüp yerleştirilmesi gerekebilir (gastronomi). Etkilenen bazı bireylerin kalori ve yağ oranı yüksek bir diyet izlemeleri teşvik edilir.
Rett sendromuyla ilişkili nöbetler, anksiyete, uyku bozuklukları, solunum problemleri, stereotipik el hareketleri ve belirli gastrointestinal anormallikler gibi çeşitli semptomları tedavi etmek için ilaçlar kullanılabilir. İlaçlar ayrıca spastisiteyi ve kas sertliğini iyileştirmek için de kullanılabilir.
QT aralığının uzaması riski taşıyan kişiler kardiyoloji tarafından değerlendirilmelidir. Bu kişilerin ayrıca durumu kötüleştirebilecek bazı ilaçlardan kaçınmaları gerekir. Skolyoz, Rett sendromu olan bireylerde yaygındır. Rett sendromunda skolyozun yönetimi için özel önerileri ayrıntılı olarak açıklayan kılavuzlar yayınlanmıştır.
