Emery Dreifuss kas (müsküler) distrofisi (EDMD), kol, bacak, yüz, boyun, omurga ve kalp kaslarını etkileyen nadir, genellikle yavaş ilerleyen bir genetik hastalıktır. Bozukluk, belirli kaslarda zayıflık ve dejenerasyon (atrofi), fleksiyon veya ekstansiyonda sabitlenmiş eklemler (kontraktürler) ve kalbi etkileyen anormalliklerden (kardiyomiyopati) oluşan klinik üçlüden oluşur.
Haber Merkezi / Başlıca semptomlar, özellikle kollarda ve alt bacaklarda (humeroperoneal bölgeler) kas kaybı ve zayıflığı ile dirseklerde, Aşil tendonlarında ve üst sırt kaslarında kontraktürleri içerebilir. Bazı durumlarda ek anormallikler mevcut olabilir. Çoğu durumda EDMD, X’e bağlı veya otozomal dominant bir hastalık olarak kalıtsaldır. EDMD’nin farklı kalıtım modları olmasına rağmen, son derece nadir durumlarda otozomal resesif kalıtım rapor edilmiştir.
EDMD’nin başlangıç yaşı, şiddeti ve ilerlemesi, aynı ailenin bireyleri arasında bile, durumdan duruma büyük ölçüde değişir. Etkilenen bazı kişiler, hastalığın hızlı ilerlemesi ve ciddi komplikasyonlarla çocukluk çağında başlayabilir; diğerleri erişkin başlangıçlı ve yavaş ilerleyen bir seyir deneyimleyebilir.
EDMD, kontraktürler, kas zayıflığı ve kalp hastalığından oluşan klinik üçlüyle ilişkilidir. Dokunun kalınlaşması ve kısalması deformasyona neden olduğunda ve etkilenen bölgelerin, özellikle de eklemlerin hareketini kısıtladığında kontraktür meydana gelir. Dirsekler ve Aşil tendonları kontraktürlerin en sık görüldüğü bölgelerdir. Kontraktürler genellikle X’e bağlı EDMD’nin ilk belirtisidir ve çocukluk döneminde erken dönemde ortaya çıkabilir. Otozomal dominant EDMD’de kontraktürler genellikle kas güçsüzlüğünün başlangıcından sonra gelişir.
Progresif kas zayıflığı ve dejenerasyonu (atrofi) genellikle geç çocukluk veya erken ergenlik döneminde, genellikle üst kollarda ve alt bacaklarda (humero-peroneal bölgelerde) gelişir. Bacak kaslarının zayıflığı ve atrofisi, etkilenen çocukların ayak parmakları üzerinde yürümesine neden olabilir ve anormal paytak yürüyüşle sonuçlanabilir. Kolları etkileyen kas zayıflığı, kolları başın üstüne kaldırmada zorluk gibi çeşitli sorunlara neden olabilir.
Sonunda uyluk ve kalça kasları etkilenebilir ve merdiven çıkmayı zorlaştırabilir. Boyun, omuz kuşağı ve ön kollar zamanla etkilenebilir ve omurga sertleşebilir. Etkilenen bireyler yaşlandıkça, boyunda sınırlı hareketlilik yaşayabilirler. Yüz kaslarında hafif zayıflık da rapor edilmiştir. Omurganın anormal eğriliği (skolyoz) da ortaya çıkabilir.
Kas zayıflığı ve atrofi genellikle yaşamın ilk otuz yılında yavaş yavaş ilerler. Sonunda daha hızlı hale gelebilir. Otozomal dominant EDMD’li bazı bireyler sonunda yürüme (ambulasyon) yeteneğini kaybedebilir ve tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyabilir. X’e bağlı EDMD’de ambulasyon kaybı nadirdir.
Kalp anormallikleri EDMD’nin üçüncü belirgin özelliğidir ve ciddi komplikasyonlara neden olabilir. Başlangıç durumu değişiklik gösterse de, kalp anormallikleri genellikle yaşamın ikinci on yılından sonra gelişir. Etkilenen bireylerde kalp kaslarında hastalık (kardiyomiyopati) gelişebilir ve bunun sonucunda çarpıntı, yorgunluk, zayıf egzersiz toleransı ve kalbin kan pompalama yeteneğinde bozulma meydana gelebilir. Bazı kişiler, düzensiz kalp atışlarına (aritmiler) veya kalp bloğuna neden olan iletim bozuklukları yaşayabilir.
Kalp bloğu, kalp kasının normal, ritmik, pompalama hareketini düzenleyen elektriksel sinir uyarılarının (iletim) aktarımının engellenmesiyle karakterize edilir. Normal kalbin dört odası vardır. Üstteki iki odacık atriyumdur ve alttaki iki odacık ise ventriküllerdir. Normal bir kalbin sağ atriyumunda, kalp atışını başlatan ve kontrol eden doğal bir kalp pili bulunur. Elektriksel uyarı, kalp pilinden (sinoatriyal veya SA düğümü) ventriküllere, iletici dokudan oluşan ve AV (atriyoventriküler) düğüm olarak bilinen çok özel bir yol boyunca gider. Elektriksel uyarı normal şekilde iletildiği sürece kalp normal şekilde davranır. Sinyalin iletimi engellenirse, engellenen iletim kalp bloğu veya AV bloğu olarak bilinir.
Kalp blokları, bozulma derecesine göre kategorize edilir. Bu tür iletim anormalliklerinin ciddiyeti EDMD’li bireyler arasında değişir. Hafif kalp bloğunda, kalbin üstteki iki odası (atriyum) normal şekilde atar, ancak alt iki odacığının (ventriküller) kasılmaları biraz geride kalır. Daha şiddetli formlarda, atriyal atımların yalnızca yarısı ila dörtte biri ventriküllere iletilir. Tam kalp bloğunda atriyumlar ve ventriküller ayrı ayrı atar. Bazı durumlarda kalp bloğu bilinç kaybına (senkop), nefes darlığına ve/veya düzensiz kalp atışlarına (aritmiler) yol açabilir. Ağır vakalarda ani ölüm mümkündür.
Çoğu durumda EDMD, X’e bağlı resesif bir özellik olarak miras alınır. EDMD ayrıca otozomal dominant bir özellik olarak da kalıtsal olabilir. Otozomal resesif kalıtım son derece nadirdir ancak en az bir ailede rapor edilmiştir. Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özelliğe ait genlerin birleşimiyle belirlenir.
İnsan hücrelerinin çekirdeğinde bulunan kromozomlar, her bireyin genetik bilgisini taşır. İnsan vücut hücrelerinde normalde 46 kromozom bulunur. İnsan kromozom çiftleri 1’den 22’ye kadar numaralandırılır ve cinsiyet kromozomları X ve Y olarak adlandırılır. Erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu, kadınlarda ise iki X kromozomu bulunur. Her kromozomun “p” ile gösterilen kısa bir kolu ve “q” ile gösterilen uzun bir kolu vardır. Kromozomlar ayrıca numaralandırılmış birçok banda bölünmüştür. Örneğin “Xq28 kromozomu”, X kromozomunun uzun kolundaki 28. bandı ifade eder. Numaralandırılmış bantlar, her kromozomda bulunan binlerce genin konumunu belirtir.
X’e bağlı genetik bozukluklar, X kromozomu üzerindeki anormal bir genin neden olduğu ve çoğunlukla erkeklerde görülen durumlardır. X kromozomlarından birinde kusurlu bir gen bulunan dişiler bu bozukluğun taşıyıcılarıdır. Taşıyıcı dişiler genellikle semptom göstermezler çünkü dişilerde iki X kromozomu vardır ve yalnızca biri kusurlu geni taşır. Erkeklerde annelerinden miras alınan bir X kromozomu vardır ve eğer bir erkek kusurlu bir gen içeren bir X kromozomunu miras alırsa hastalığa yakalanır.
X’e bağlı bir bozukluğun kadın taşıyıcıları, her hamilelikte kendileri gibi taşıyıcı bir kız çocuğuna sahip olma şansına %25, taşıyıcı olmayan bir kız çocuğuna sahip olma şansına %25, hastalıktan etkilenen bir oğula sahip olma şansına ve %25 şansa sahiptir. Etkilenmemiş bir oğul sahibi olma şansı %25.
X’e bağlı bozukluğa sahip bir erkek üreyebilirse, kusurlu geni taşıyıcı olacak tüm kızlarına aktaracaktır. Bir erkek, X’e bağlı bir geni oğullarına aktaramaz çünkü erkekler, erkek yavrularına her zaman X kromozomu yerine Y kromozomunu aktarır.
Araştırmacılar, X’e bağlı EDMD formunun, X kromozomunun (Xq28) uzun kolunda yer alan EMD (STA olarak da bilinir) geninin bozulması veya değişikliklerinden (mutasyonlarından) kaynaklandığını belirlediler. EMD geni, emerin olarak bilinen bir kas proteinini kodlar. Emerin vücuttaki çoğu hücre tipinde bulunur ve iskelet ve kalp kasında özellikle yüksek ekspresyon seviyeleri bulunur.
Baskın genetik bozukluklar, belirli bir hastalığa neden olmak için anormal bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Anormal gen, ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun (gen değişikliği) sonucu olabilir. Anormal genin etkilenen ebeveynden yavruya geçme riski her hamilelik için %50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin aynı özellik için anormal bir genin iki kopyasını, her bir ebeveynden birer tane olmak üzere miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin hem kusurlu geni geçirme hem de etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve söz konusu özellik açısından genetik olarak normal olma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Tüm bireyler tipik olarak bir dizi anormal gen taşır. Yakın akraba (akraba) olan ebeveynlerin her ikisinin de aynı anormal geni taşıma şansı, akraba olmayan ebeveynlere göre daha yüksektir, bu da resesif genetik bozukluğu olan çocuk sahibi olma riskini artırır.
Araştırmacılar, EDMD’nin otozomal dominant ve otozomal resesif formlarının, kromozom 1’in (1q21.2) uzun kolunda yer alan aynı genin mutasyonlarından kaynaklandığını belirlediler. Gen, LMNA geni olarak bilinir ve lamin A ve lamin C proteinlerini kodlar. İlginç bir şekilde, bu gendeki mutasyonlar aynı zamanda uzuv-kuşak kas distrofisi, dilate kardiyomiyopati, Dunnigan tipi ailesel kısmi lipodistrofi dahil olmak üzere çeşitli başka insan hastalıklarına da neden olur. ve erken yaşlanma hastalığı Hutchinson-Gilford progeria sendromu.
EDMD ayrıca emerin ile doğrudan etkileşime giren nükleer zarf proteinleri nesprin-1 ve -2’deki mutasyonlardan da kaynaklanabilir. Çekirdeği hücre iskeletine bağlamak için nesprinlerle bir kompleks oluşturan SUN alanı proteinleri SUN1 ve SUN2’deki mutasyonlar da EDMD’ye neden olabilir. Bu bulgular LINC (nükleoskeleton ve hücre iskeleti arasındaki bağlayıcı) kompleksindeki bozulmanın EDMD’deki kas fenotipine katkıda bulunabileceğini göstermektedir.
Son olarak, bazı EDMD vakaları, emerine bağlanan bir nükleer membran proteini olan LUMA olarak da bilinen FHL1 genindeki mutasyonlara atfedilmiştir. Aynı zamanda, tüm EDMD hastalarının yarısından fazlasında yukarıdaki genlerde tanımlanabilir bir mutasyon yoktur. EDMD’den ek genlerin/mutasyonların sorumlu olması gerektiğini öne sürüyor. Sonuç olarak, EDMD’ye neden olan ek genleri ve altta yatan hastalık mekanizmasını belirlemek için önemli çabalar devam etmektedir.
X’e bağlı EDMD tanısı kapsamlı bir klinik değerlendirmeye, ayrıntılı bir hasta geçmişine, karakteristik semptomların tanımlanmasına (kontraktürler, miyopati, kalp kusurları vb.), etkilenen dokunun cerrahi olarak çıkarılmasına ve mikroskobik çalışmasına (biyopsi) ve özel tıbbi muayeneye dayanır. immün algılama ve moleküler genetik testler gibi testler.
İmmün algılama yoluyla doktorlar, etkilenen bireylerden elde edilen doku örneklerinde emerin gibi belirli proteinlerin varlığını ve seviyelerini belirleyebilir. İmmünfloresan veya Western blot gibi çeşitli teknikler kullanılabilir. Bu testler, belirli proteinlere tepki veren belirli antikorların kullanımını içerir. Doku biyopsilerinden alınan örnekler bu antikorlara maruz bırakılır ve sonuçlar, emerin gibi spesifik bir proteinin mevcut olup olmadığını ve ne miktarda bulunduğunu belirleyebilir. X’e bağlı EDMD’li bireylerin yaklaşık yüzde 95’inde emerin yoktur.
Moleküler genetik test, spesifik bir genetik mutasyonu tanımlamak için deoksiribonükleik asidin (DNA) incelenmesini içerir. Otozomal dominant veya resesif EDMD’nin tanısı kapsamlı bir klinik değerlendirmeye, ayrıntılı hasta geçmişine, karakteristik bulguların tanımlanmasına ve moleküler genetik testlere dayanır. İmmün tespit, EDMD’nin otozomal formlarının teşhisine yardımcı olmak için kullanılamaz çünkü ilgili proteinler, lamin A ve C, etkilenen bireylerde mevcut değildir. Bununla birlikte, emerinin yanlış lokalizasyonu, yani emerinin hücre içinde anormal dağılımı sıklıkla A ve C laminlerindeki mutasyonların göstergesi olabilir.
EDMD tanısına yardımcı olmak için kullanılabilecek ek testler arasında özel kan testleri ve kasların ve kasları kontrol eden sinirlerin sağlığını değerlendiren bir test (elektromiyografi) yer alır. Kan testleri, kas hasar gördüğünde genellikle anormal derecede yüksek seviyelerde bulunan bir enzim olan kreatin kinazın (CK) yüksek seviyelerini ortaya çıkarabilir. Yüksek CK seviyelerinin tespiti kasın hasar gördüğünü veya iltihaplandığını doğrulayabilir ancak EDMD teşhisini doğrulayamaz.
Elektromiyografi sırasında deriden etkilenen kas içine bir iğne elektrot yerleştirilir. Elektrot kasın elektriksel aktivitesini kaydeder. Bu kayıt, bir kasın sinirlere ne kadar iyi tepki verdiğini gösterir ve kas zayıflığının kasın kendisinden mi, yoksa kasları kontrol eden sinirlerden mi kaynaklandığını belirleyebilir. Elektromiyografi, motor nöron hastalığı ve periferik nöropati gibi sinir bozukluklarını dışlayabilir. EDMD’li bireyler, kalbin elektriksel uyarılarını kaydeden ve anormal elektrik düzenlerini ortaya çıkarabilen bir test olan elektrokardiyogram alabilirler.
EDMD için spesifik bir tedavi mevcut değildir. Tedavi, her bireyde mevcut olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi seçenekleri kas gücünü artırmak ve kontraktürleri önlemek için fizik tedavi ve aktif ve pasif egzersizi içerebilir. Bazı durumlarda kontraktürleri veya skolyozu tedavi etmek için cerrahi önerilebilir. Yürümeye (ambulasyona) yardımcı olmak için mekanik yardımların (örneğin bastonlar, destekler ve tekerlekli sandalyeler) kullanılması gerekli olabilir.
