Schimke immüno osseöz displazi (SIOD), otozomal resesif bir desende kalıtılan multisistemli bir hastalıktır. Genellikle ilk olarak büyüme yetersizliği ile kendini gösterir. Hastalığın diğer özellikleri genellikle büyüme yetersizliğinin sonraki değerlendirmesinde fark edilir veya sonraki yıllarda gelişir.
Haber Merkezi / Klinik özelliklerin ciddiyetine ve başlangıç yaşına göre, SIOD infantil veya şiddetli erken başlangıçlı bir form ve juvenil veya daha hafif geç başlangıçlı bir form olarak ayrılmıştır. Erken başlangıçlı etkilenen bireyler şiddetli semptomlar gösterir ve ortalama ölüm yaşı 9,2 yıldır. Bu bireyler felç, şiddetli fırsatçı enfeksiyonlar, kemik iliği yetmezliği, böbrek yetmezliği komplikasyonları, konjestif kalp yetmezliği ve belirtilmemiş akciğer hastalığı nedeniyle ölmüştür.
Öte yandan, daha hafif hastalığı olanlar semptomatik olarak tedavi edilirse beşinci on yıla kadar hayatta kalmıştır. Ancak, semptomların ciddiyeti ve başlangıç yaşı her zaman hayatta kalmayı tahmin etmez çünkü erken başlangıçlı hastalığı olanların birkaçı üçüncü ve dördüncü on yıla kadar hayatta kalmıştır. SIOD’un çoklu semptomları ve bunların göreceli sıklığı tabloda listelenmiştir. Semptomlar daha sonra etkilenen organ sistemine göre tartışılmıştır.
Fiziksel Özellikler: Etkilenen bireylerin çoğu belirgin fiziksel özelliklere sahiptir. Bunlar arasında ince saçlar (%60), ince üst dudak, geniş, alçak burun köprüsü (%68), soğan biçimli burun ucu (%83) ve orantısız şekilde kısa boy (%98) bulunur. Ek özellikler arasında lomber omurganın aşırı içe doğru eğriliği (lomber lordoz, %84), çıkıntılı karın ve gövdede ve ara sıra boyun, yüz, kollar ve bacaklarda hiperpigmente maküller (%85) bulunur. Daha az yaygın fiziksel özellikler arasında dişlerin olmaması veya küçük olması ve kornea opaklıkları (%19) bulunur.
Büyüme ve İskelet Sistemi: SIOD’un genellikle ilk belirgin belirtisi olan büyüme geriliği, normal büyüme hormonu üretimine rağmen ortaya çıkar ve büyüme hormonu takviyesiyle düzeltilmez. Etkilenen bireylerin çoğunda büyüme geriliği doğumdan önce başlar ve doğumdan sonra da devam eder; ancak, etkilenen bazı çocukların normal doğum boyları ve ağırlıkları vardır ve büyüme gerilikleri doğumdan sonra fark edilir (aralığı: 0 ila 13 yıl, ortalama: 2 yıl). Yetişkinliğe kadar hayatta kalanların boyları erkeklerde 136-157 cm ve kadınlarda 98,5-143 cm idi.
Kısa boy genellikle iskelet büyüme bozukluğu olan spondiloepifiz displazisinden (%86) kaynaklanır; böbrek yetmezliğinin bir komplikasyonu olarak ortaya çıkmaz. SIOD’lu hastaların antropometrik özellikleri, özellikle ortanca bacak uzunluğu ve oturma yüksekliği açısından, diğer kronik böbrek hastalığı formlarına sahip hastalarınkinden belirgin şekilde farklıdır. Omurga ve kalça eklemi en ciddi şekilde etkilenir.
Radyolojik anormallikler arasında oval veya hafifçe düzleşmiş vertebral gövdeler, küçük ve lateral olarak yer değiştirmiş femurlar (uyluk kemiği) ve sığ anormal asetabular fossalar (kalça yuvaları) bulunur. Daha az sıklıkta görülen iskelet sorunları arasında lordoz, kifoz ve skolyoz (omurganın anormal eğrilikleri) ile osteopeni (azalmış kemik mineral yoğunluğu) ve dejeneratif kalça hastalığı bulunur. Birçok hasta kalça protezi gerektirmiştir.
Endokrin Sistem: SIOD’lu bireylerin yaklaşık %42’sinde tiroid fonksiyonu azalmıştır. Ancak bugüne kadar, zayıf tiroid fonksiyonu klinik semptomlara (subklinik hipotiroidizm) neden olmamıştır. Tiroid hormonu takviyesi alanlar arasında, tiroid hormonu seviyelerinin düzeltilmesi SIOD’un diğer semptomlarını hafifletmemektedir.
Böbrek Sistemi: Bildirilen etkilenen tüm bireylerde sonunda böbrek fonksiyon bozukluğu gelişmiştir. Böbrek hastalığı, idrarda protein kaybının giderek kötüleşmesiyle karakterizedir ve en sonunda böbrek yetmezliği ile sonuçlanır. İlerleyen böbrek hastalığı immünosüpresan tedaviye yanıt vermez. Böbrek fonksiyon bozukluğu tanısı genellikle büyüme yetersizliği tanısıyla eş zamanlı olarak veya tanıdan sonraki beş yıl içinde yapılır.
Diyaliz veya böbrek nakli gerektiren böbrek yetmezliği genellikle sonraki 11 yıl içinde gelişir, ancak ilerleme hızı büyük ölçüde değişir. Böbrek hastalığı yüksek tansiyona ve yüksek kan kolesterolü ve lipid seviyelerine neden olduğundan, teori SIOD’un vasküler hastalığını vurguladığıdır; ancak böbrek nakli aterosklerozun ilerlemesini engellemez. Tek bir böbreğin görülme sıklığı etkilenmemiş popülasyona göre daha yüksek olabilir ve bu böbrek yetmezliğinin daha hızlı başlamasıyla ilişkilidir.
Kardiyovasküler sistem: SIOD hastalarının yarısında aterosklerozun klinik belirtileri gelişir. Başlangıç genellikle erken çocukluk dönemindedir ve amansızca ilerler. Hastalık böbrek veya kemik iliği nakli veya kolesterol düşürücü ilaçlarla ortadan kaldırılmaz, ancak kolesterol düşürücü ilaçlar ve böbrek nakli yüksek tansiyon ve yüksek kan lipid ve kolesterol seviyeleri gibi faktörleri hafifleterek ilerlemeyi yavaşlatabilir. SIOD dokusunun içsel bir kusurundan kaynaklanan aterosklerozla tutarlı olarak, vasküler hastalık nakledilen böbreklerde tekrarlamaz.
Aterosklerozun yanı sıra, otopside arteriyel iç elastik tabakanın ayrılması ve yıpranması ve arteriyel duvarların kas tabakasının kalınlaşması bulunmuştur. İkinci bulgu yüksek tansiyonun bir komplikasyonu veya kan damarlarındaki içsel bir kusur olabilir. Birkaç hastada ayrıca subaort stenozu gelişmiştir, bir hastada şiddetli biküspit aort stenozu, bir hastada ise aritmojenik sağ ventrikül kardiyomiyopatisine benzeyen yaygın yağlı infiltrasyon vardır.
Merkezi sinir sistemi (MSS): Merkezi sinir sistemi hem çoklu gelişimsel hem de iskemik değişiklikler gösterir. Gelişimsel kusurlar arasında heterotopi, düzensiz korteks kalınlığı, eksik giral oluşum, korteks katmanlarının zayıf tanımı ve hamartia gibi anormal nöronal göçü düşündüren beyin malformasyonları bulunur. Ek olarak, ergen ve yetişkin hastalarda çok az nöral progenitör (kök hücre) bulunur. Bu malformasyonlara rağmen, çoğu SIOD hastası beyin kan tedarikinin azalmasından (serebral iskemi) kaynaklanan semptomların başlangıcına kadar normal sosyal, dil, motor ve bilişsel gelişime sahiptir.
Beyin iskemisi, beynin belirli bir bölgesinin kan akışını geçici veya kalıcı olarak bozabilir ve böylece geçici (geçici iskemik ataklar %47) veya kalıcı (felçler %44) işlev bozukluğuna neden olabilir. Beyin iskemik atakları ve felçler genellikle yüksek doz steroidlerin uygulanması gibi kan basıncındaki akut değişikliklerle tetiklenir. İskemik değişiklikler arasında nöron ve miyelin kaybı, gliozis (yara izi), beyin atrofisi ve serebellum atrofisi de dahil olmak üzere enfarktüslü bölgelerin dejenerasyonu bulunur. Muhtemelen beyin iskemisi ve aterosklerozun bir komplikasyonu olarak, hastaların birkaçı aynı zamanda Moyamoya hastalığını da gösterir.
SIOD hastalarında yaygın görülen bir diğer nörolojik özellik şiddetli migren benzeri baş ağrılarıdır (%60). Baş ağrılarının nedeni hala bilinmemektedir ancak genel popülasyondaki migren benzeri baş ağrılarından daha şiddetli olma eğilimindedirler ve anti-migren ilaçlarına dirençlidirler. Bir hastada geri dönüşümlü serebral vazokonstriksiyon sendromundan şüphelenildi.
Pulmoner sistem: Birkaç hasta pulmoner emboli, pulmoner hipertansiyon ve akciğer hastalığı gibi pulmoner komplikasyonlardan öldü. Otopsi ile tanımlanan akciğer anormallikleri arasında hava yolu (bronşiyal) düz kaslarının yaygın kalınlaşması (hiperplazi), gaz değişim bölgelerinin (alveoller) genişlemesi (amfizematöz değişiklikler) ve pulmoner arter düz kaslarının yaygın hiperplazisi yer alır. Son bulgu bazı hastalarda gözlenen pulmoner hipertansiyonu açıklayabilir.
Hematopoietik ve Bağışıklık Sistemleri: Etkilenen bireylerin hemen hemen hepsinde bir miktar kan hücresi eksikliği vardır. Bağışıklıkta önemli bir rol oynayan beyaz kan hücrelerinin bir alt grubu olan T lenfosit eksikliği en yaygın olanıdır (%97) ve genellikle doğumda mevcuttur. Bağışıklık sisteminin birçok yönünü düzenleyen CD4 T hücrelerinde ve virüslerin kontrolünde önemli olan CD8 T lenfositlerinde azalmalar tipiktir.
Ancak, T lenfosit eksikliğine ek olarak, hematopoietik bozukluk diğer kan hücresi soylarından herhangi birini veya hepsini içerebilir. Bu hematopoietik hücre eksiklikleri, kemik iliği tarafından bu hücrelerin üretiminin azaldığını yansıtır ve etkilenen bireyler, ilaç tedavisinin bir yan etkisi olarak kanda hematopoietik hücre seviyelerinin azalmasına etkilenmeyen bireylere göre daha yatkındır. Etkilenen bireyler ayrıca, nötrofillerin kemik iliği üretimini artırmak için G-CSF tedavisinin ve kemik iliği üretimini veya kırmızı kan hücresi öncüllerini artırmak için eritropoietin tedavisinin etkilerine daha az duyarlıdır.
Bağışıklık yetersizlikleri nedeniyle, etkilenen bireyler fırsatçı mantar, viral ve bakteriyel enfeksiyonlar için artmış bir riske sahiptir. Ayrıca daha şiddetli enfeksiyon riskleri de artmıştır. Bağışıklık yetersizliği ayrıca otoimmün kan hastalıkları gibi bağışıklık düzensizliği bozukluklarıyla da ilişkilidir.
Üreme sistemi: Birkaç SIOD hastası cinsel olgunluğa ulaşmıştır ve bu olgunluğa ulaşanların hiçbiri daha sonra çocuk sahibi olmamıştır. Ancak, yetişkinliğe kadar hayatta kalan hastalar ikincil cinsel özellikler geliştirmiştir ve kadınların adet döngüleri vardır. Etkilenen iki erkeğin otopsisi, sperm üretiminin değişen derecelerde etkilendiğini ortaya koymuştur. Bir hastada, testislerde interstisyel fibroz ve sperm yokluğu (azoospermi) görülürken, diğerinde daha az interstisyel fibroz ve bir miktar sperm üretilmiştir.
SIOD, otozomal resesif bir desenle kalıtılır. Resesif genetik bozukluklar, bir birey her iki ebeveyninden de anormal bir gen miras aldığında ortaya çıkar. Bir birey hastalık için bir normal gen ve bir anormal gen alırsa, kişi hastalık için taşıyıcı olacaktır, ancak genellikle semptomlar göstermeyecektir. Taşıyıcı iki ebeveynin her ikisinin de anormal geni geçirmesi ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveyninden de normal genler alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Kromatinin swi/snf ile ilişkili, matrisle ilişkili, aktin bağımlı düzenleyicisi olan alt aile a benzeri 1 ( SMARCAl1 ) genindeki iki mutasyon, SIOD ile klinik olarak teşhis edilen bireylerin %50 ila %60’ında bulunur. SMARCAL1’de tespit edilebilir mutasyonu olmayan bireylerde hiperpigmente maküller ve lenfopeni sıklığı daha düşük ve bilişsel bozukluk sıklığı daha yüksektir. Bu, başka bir genetik nedene bağlı olarak ince bir şekilde farklı bir bozukluğa veya SIOD’a sahip olabileceklerini düşündürmektedir.
SMARCAL1’de tanımlanan mutasyonlar, SIOD’un kodlanmış proteindeki işlev kaybından kaynaklandığını düşündürmektedir. Bu mutasyonlar gen delesyonlarının yanı sıra anlamsız, çerçeve kayması, ekleme ve anlamsız mutasyonları da içerir. SMARCAL1’deki mutasyonların başka herhangi bir hastalığa neden olduğu bulunmamıştır.
Etkilenen bir hastanın kardeşi hariç, SMARCAL1’de iki mutasyonu olan tanımlanmış tüm hastalarda SIOD vardı ve test edilen etkilenmemiş kardeşlerin hiçbirinde iki mutasyon yoktu. İki mutasyonu olan asemptomatik çocuk ilk tanımlandığında 2 yaşındaydı ve daha sonra semptomlar geliştirebilir.
Kapsamlı analizlere rağmen, belirli SMARCAL1 mutasyonları ile semptomların şiddeti veya sonuç arasında öngörülebilir bir ilişki yoktur . Bu, SIOD’un SMARCAL1 mutasyonları ile çevresel, genetik ve epigenetik faktörler arasındaki etkileşimin sonucu olduğu fikrine yol açmıştır.
SMARCAL1 geni, DNA onarımında ve DNA stres yanıtında rol oynayan, durmuş DNA replikasyon çatallarını aktive etmede ve tek sarmallı DNA’yı çift sarmallı DNA’ya yeniden bağlamada rol oynayan SMARCAL1 enzimini kodlar. Doku kültürü hücrelerindeki SMARCAL1 eksikliği ayrıca kromozomların uçlarındaki telomer DNA’sının normal replikasyonunu da bozar.
İki SMARCAL1 mutasyonu nedeniyle SMARCAL1 eksikliği olan bazı SIOD hastalarında yapılan son çalışmalar, T hücreleri de dahil olmak üzere beyaz kan hücrelerinde önemli ölçüde kısalmış telomerler bulmuştur. SMARCAL1 eksikliği, gen ifadesinde rastgele olmayan, genel değişikliklere neden olur ve gen ifadesindeki değişiklikler arterioskleroz, böbrek hastalığı ve immün yetmezliğe neden olur. Arterioskleroz, elastinin azalmış ifadesinin bir sonucu gibi görünmektedir.
Böbrek hastalığı, WNT ve NOTCH yollarının aşırı ifadesinden ve aktivitesinden kaynaklanmaktadır. T hücresi eksikliği, IL7 reseptör alfa zinciri ifadesinin eksikliğinden kaynaklanır ve IL7R promotorünün hipermetilasyonu ve kısalmış telomer uzunluğu ile ilişkilidir. Gen ifadesindeki bu değişiklikler, replikasyon çatalının durması ve çökmesiyle ilişkili epigenetik işaretlerdeki değişikliklerden kaynaklanabilir.
SIOD tanısı klinik bulgulara göre konur. En kesin tanı bulguları iskelet displazisi (spondiloepifiz displazisi), böbrek disfonksiyonu (idrar protein kaybı), T lenfosit eksikliği (özellikle naif CD4 ve CD8 T hücreleri için), dismorfik yüz özellikleri ve hiperpigmente maküllerdir. Antropometri, SIOD’u diğer kronik böbrek hastalığı formlarından ayırt etmeye yardımcı olabilir: < 0,83’lük bir oturma yüksekliği: bacak uzunluğu oranı SIOD tanısıyla tutarlıdır, oysa > 1,01’lik bir oran SIOD olmayan kronik böbrek hastalığını gösterir. Tanıyı doğrulamak için SMARCAL1 genindeki mutasyonlar için DNA testi mevcuttur.
Tedaviler, bireysel semptomların gelişmesiyle birlikte ele alınacak şekilde seçilir. Böbrek nakli böbrek hastalığını etkili bir şekilde tedavi eder ve kemik iliği nakli immün yetmezliği ve diğer hematolojik anormallikleri etkili bir şekilde tedavi eder. Pentoksifilin, asetilsalisilik asit, dipiridamol, varfarin ve heparin gibi kan inceltici ilaçlar aterosklerotik arterlerdeki kan akışını geçici olarak iyileştirebilir ancak serebral iskemiden kalıcı bir rahatlama sağlamaz. Asiklovir ve bazı antibakteriyel ajanlarla tedavi, fırsatçı enfeksiyonların önlenmesi veya sıklığının azaltılması için faydalı olmuştur. Kalça protezi dejeneratif kalça hastalığını etkili bir şekilde tedavi eder.
