Zellweger spektrum bozuklukları (ZSD), vücudun düzgün çalışan peroksizomları üretememesiyle karakterize edilen bir grup bozukluk. Peroksizomlar, vücuttaki çok sayıda biyokimyasal süreçte hayati bir rol oynayan hücrelerin jel benzeri sıvısı (sitoplazma) içindeki çok küçük, zara bağlı yapılardır. PBD’ler, ZSD ve rizomelik kondrodisplazi punktata olarak alt gruplara ayrılır.
Haber Merkezi / Zellweger sendromu tıp literatüründe 1964 yılında Dr. Hans Zellweger tarafından tanımlanmıştır. Neonatal adrenolökodistrofi, infantil Refsum hastalığı ve Heimler sendromu daha sonra tanımlanmıştır. Bu bozuklukların moleküler ve biyokimyasal anlayışı geliştikçe, bir bozukluğun varyantlarını temsil ettikleri ortaya çıktı ve bazı araştırmacılar bu bozuklukları tanımlamak için “Zellweger spektrum bozukluğu” terimini kullanmaya başladılar.
Belirtileri ve semptomları
ZSD semptomları bir kişiden diğerine büyük ölçüde değişir. Bir bireyde mevcut olan semptomların spesifik sayısı ve şiddeti oldukça değişkendir ve etkilenen bireyler aşağıda tartışılan semptomların hepsine sahip olmayacaktır. En şiddetli formlar genellikle doğumdan kısa bir süre sonra fark edilir. Ciddi şekilde etkilenen bebeklerde sıklıkla belirgin kraniyofasiyal özellikler, nörolojik bozukluklar, karaciğer ve böbreklerde ilerleyici işlev bozukluğu vardır ve genellikle yaşamın ilk yılında hayatı tehdit eden komplikasyonlar gelişir.
Daha hafif ZSD formları olan çocuklar, bebeklik döneminin sonlarına kadar semptom geliştirmeyebilir. Bu çocukların bir kısmı ergenlik çağına veya yetişkinliğe ulaşıyor, ancak çoğunda bir dereceye kadar zihinsel engel, işitme kaybı ve görme sorunları var. Bazıları derin kas tonusu kaybına (hipotoni veya gevşeklik) sahiptir, ancak bazıları yürümeyi ve konuşmayı öğrenir. ZSD’nin bu daha hafif formlarına sahip bazı çocukların kraniyofasiyal anormallikleri yoktur veya çok hafif olanlar vardır.
Son derece nadir vakalarda, etkilenen bireyler daha yaşlı çocukluk veya yetişkinliğe kadar fark edilmemiştir. Bu kişilerde erişkin başlangıçlı işitme kaybı veya görme sorunları ve/veya hafif gelişimsel gecikmeler gibi yalnızca hafif semptomlar görülmüştür.
ZSD’nin birçok semptomu doğumda mevcuttur (doğuştan). Etkilenen bebekler, normal bir gebelik dönemine rağmen sıklıkla doğum öncesi büyüme geriliği sergiler ve ayrıca ciddi bir kas tonusu eksikliği (hipotoni veya gevşeklik) olabilir. Etkilenen bebekler topallayabilir, çok az hareket gösterebilir (uyuşukluk) ve çevresel uyaranlara zayıf yanıt verebilir. Bebekler ememeyebilir ve/veya yutamayabilir, bu da beslenme güçlüklerine ve kilo alıp beklendiği gibi büyümemesine (gelişememe) neden olabilir.
Bebeklerde ayrıca sık nöbetler, zayıf veya eksik refleksler, zihinsel yetersizlik ve oturma, emekleme veya yürüme gibi gelişimsel kilometre taşlarına ulaşmada gecikmeler (gelişimsel gecikmeler) dahil olmak üzere çeşitli nörolojik komplikasyonlar gelişebilir. Etkilenen bebekler, beyin hücrelerinin (nöronlar) anormal göçünün neden olduğu kusurlar dahil olmak üzere çeşitli beyin anormalliklerine sahiptir. Nöronlar, gelişmekte olan beynin merkezinde oluşturulur ve düzgün çalışması için beynin diğer bölgelerine gitmeleri gerekir. ZSD’li bireylerde, nöronlar düzgün bir şekilde göç edemezler ve bu da çeşitli beyin anormalliklerine (nöronal göç kusurları) neden olur. Etkilenen bazı bebekler ayrıca beynin sinir liflerinde (beyaz madde) ilerleyici dejenerasyon (lökodistrofi) geliştirir.
Bebekler, yüze basık bir görünüm, yüksek bir alın, kafatasında anormal derecede büyük “yumuşak noktalar” (bıngıldaklar), geniş burun köprüsü, burun delikleri kalkık küçük bir burun (antevert burun delikleri), anormal derecede küçük çene (mikrognati), ağzın oldukça kemerli çatısı (damak), küçük çene, boyunda fazladan (gereksiz) deri kıvrımları ve kulakların dış kısmında minör malformasyon. Göz yuvasının kemik çıkıntıları anormal derecede sığ olabilir ve başın arkası anormal derecede düz olabilir (düz oksiput).
Geniş aralıklı gözler (hipertelorizm), göz merceğinin bulanıklaşması (katarakt) veya gözün şeffaf (şeffaf) dış tabakası (korneal opasiteler), taşıyıcı sinirin dejenerasyonu gibi çeşitli göz anormallikleri meydana gelebilir. gözden beyne görsel görüntüler (optik atrofi) ve hızlı, istemsiz göz hareketleri (nistagmus). ZSD’li birçok bebek, ışığı algılayan ve onu sinir sinyallerine dönüştüren ve daha sonra optik sinir aracılığıyla beyne iletilen sinir hücrelerinin ince tabakası olan retinanın dejenerasyonunu geliştirir. Göz içindeki basıncın artmasıyla karakterize edilen ve belirgin bir görme bozukluğu modeline neden olan bir durum olan glokom da ortaya çıkabilir. ZSD ile ilişkili çeşitli göz anormallikleri, değişen derecelerde görme kaybına neden olabilir. Görme kaybının yanı sıra
Bazı bebeklerde anormal derecede büyük bir dalak (splenomegali) ve/veya karaciğer (hepatomegali) olabilir. Karaciğer ayrıca, derinin ve gözlerin beyazının sararması (sarılık) gibi çeşitli semptomlarla sonuçlanan ilerleyici işlev kaybıyla birlikte yaralanmış (fibrotik) ve iltihaplanmış (siroz) olabilir. Ek bulgular arasında böbreklerde küçük kistler ve kanda pıhtılaşma faktörünün eksikliğine bağlı mide-bağırsak kanamaları yer alır. Bazı çocuklar, kafatası içinde kanama (intrakraniyal kanama) dahil olmak üzere abartılı veya kontrolsüz kanama (hemoraji) epizotları geliştirebilir. Sonunda, karaciğer yetmezliği oluşabilir.
ZSD’de çarpık ayak, sabitlenmiş veya bükülmüş bir pozisyonda sıkışmış parmaklar ve tam olarak uzatılamayan veya düzeltilemeyen parmaklar (kamptodaktili) ve küçük, sertleşmiş kalsiyum lekelerinin oluşumu ile karakterize edilen bir durum olan kondrodisplazi punktata dahil olmak üzere küçük iskelet anormallikleri de mevcut olabilir. diz kapağında (patella) ve kolların ve bacakların uzun kemiklerinde noktalanma).
ZSD’li bebeklerde septal defektler ve patent duktus arteriyozus dahil olmak üzere bazı kalp kusurları da görülebilir. Septal kusurlar kalpteki “delikler”dir, özellikle kalbin odacıklarını ayıran ince bölmedeki (septum) deliklerdir. Küçük septal defektler kendi kendine kapanabilir; daha büyük kusurlar, solunum düzensizlikleri ve yüksek tansiyon gibi çeşitli semptomlara neden olabilir. Patent duktus arteriozus, vücuttaki iki büyük arterin (aort ve pulmoner arter) doğumdan sonra kapanması beklenen küçük bir kan damarı (duktus arteriozus) ile birbirine bağlı kalması durumudur.
Kas tonusunun olmaması nedeniyle ZSD’li bebeklerde laringomalazi (disketli hava yolu) ve diğer solunum problemleri ortaya çıkabilir. Solunum desteği, hastalık ilerledikçe daha agresif destek biçimlerine oksijen için bir nazal kanülün kullanılmasını gerektirebilir.
ZSD’li bazı erkek bebeklerde, idrar açıklığının penisin alt tarafında anormal yerleşimi (hipospadias) ve testislerin skrotuma inememesi (kriptorşidizm) dahil olmak üzere ek semptomlar ortaya çıkabilir.
ZSD’nin orta/daha hafif formları yenidoğan döneminde ortaya çıkabilir veya yenidoğan taraması ile saptanabilir, ancak genellikle gelişimsel gecikmeler ve duyusal bozukluk nedeniyle daha sonra fark edilir. ZSD’nin klinik seyri değişkendir. Düşük ses tonuna rağmen, bazıları yürümeyi, konuşmayı öğrenebilir ve bazı gelişimsel dönüm noktalarına ulaşabilir. Bazıları zamanla adrenal yetmezlik, osteopeni veya nöbetler geliştirir. Dişlerin sürmesi genellikle gecikir ve bireylerin ikincil dişlerinde sıklıkla diş minesi anormallikleri olur. Hastalığın ilerlemesi genellikle bir lökodistrofiye veya merkezi sinir sisteminde miyelinin ilerleyici dejenerasyonuna atfedilir, bu da genellikle beceri kaybı ve zamansız ölümle sonuçlanır.
ZSD’nin daha hafif formları bile, öncelikle duyusal bozukluk ve çok az veya hiç gelişimsel gecikme ile ortaya çıkar.
Nedenleri
ZSD, peroksizomların (peroksizom biyojenezi) oluşumunda ve uygun işlevinde yer alan 13 farklı genden birinin değişimleri (mutasyonları) nedeniyle gelişir. Bu 13 gen, peroksizomların düzgün gelişimi için gerekli olan ve peroksinler olarak bilinen proteinlerin oluşturulması (kodlanması) için talimatlar içerir. ZSD’li bireylerin yaklaşık %61’inde peroksizom biyogenez faktörü 1 ( PEX1 ) geninde bir mutasyon vardır. ZSD’ye neden olan diğer genler PEX2, PEX3, PEX5, PEX6, PEX10, PEX11, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19 ve PEX26’dır .
Peroksizomlar, vücudun düzgün çalışması için gerekli olan çok sayıda kimyasal işlemde yer alan hücrelerin sitoplazmasında yer alan çok küçük, zara bağlı yapılardır. Peroksizomlar vücudun hemen hemen her hücre tipinde bulunur, ancak böbrek ve karaciğerde daha büyük ve sayıca daha fazladır. Bazı hücreler yüzden az peroksizom içerir; diğerleri binden fazla içerebilir. Peroksizomların hayati öneme sahip olduğu bazı süreçler, yağ asitlerinin uygun şekilde parçalanmasını (metabolizma) ve sinir sistemi (plazmalogenler) veya sindirim (safra asitleri) için önemli olan bazı lipitlerin üretimini içerir. Peroksizomlar, vücudun atık bertaraf sisteminin temel parçalarıdır ve beynin ve merkezi sinir sisteminin uygun gelişimini ve işlevini sağlamaya yardımcı olur. Arızalı peroksizomlar vücutta çok sayıda soruna neden olabilir. Örneğin,
ZSD, otozomal resesif bir modelde kalıtılır. Resesif genetik bozukluklar, bir birey her bir ebeveynden çalışmayan bir gen miras aldığında ortaya çıkar. Bir birey, hastalık için bir çalışan gen ve bir çalışmayan gen alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olur, ancak genellikle semptom göstermez. Taşıyıcı iki ebeveynin her ikisinin de çalışmayan geni geçirme ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de çalışma genleri alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Teşhis
Kapsamlı bir klinik değerlendirme, ayrıntılı bir hasta öyküsü ve karakteristik bulguların tanımlanması temelinde bir ZSD tanısından şüphelenilir. ZSD, vücut sıvılarında izlenebilen peroksizom anormallikleri gösterilerek teşhis edilebilir. ZSD teşhisindeki birincil adım, yüksek çok uzun zincirli yağ asitlerinin saptanmasını içerir. Peroksizom metabolizması ile ilişkili diğer maddeleri saptamak için kan ve idrar örnekleri üzerinde ek testler yapılabilir. Deri fibroblastlarının biyokimyasal testi, kan ve idrarda görülen anormallikleri doğrulamak ve vücut sıvılarındaki şüpheli sonuçları netleştirmek için yararlıdır.
ZSD için genetik testler mevcuttur. Yeni nesil sıralama yöntemleri (aynı anda milyonlarca küçük DNA parçasını dizileme) doğrulama testi olarak daha sık kullanılıyor ve geleneksel biyokimyasal yöntemlerle belirlenmesi zor olan peroksizom bozuklukları için gerekli olabilir. Ek olarak, biyokimyasal testlerin aksine, ZSD’deki mutasyonların genetik olarak belirlenmesi, ailelere güvenilir genetik danışmanlık sağlayacak ve ayrıca gelecekteki klinik deneyler için uygunluğa yardımcı olabilecek ZSD için taşıyıcıları da belirleyecektir.
İlgili bir peroksizomal bozukluk olan X’e bağlı adrenolökodistrofi için yenidoğan taramasında çok uzun zincirli yağ asitlerinin yükselmiş seviyelerini saptamak için yöntemler geliştirilmiştir. X’e bağlı adrenolökodistrofi için yenidoğan taraması, ZSD’nin erken teşhisini ve hastalığın doğru insidans tahminlerinin belirlenmesini artırmalıdır. 2016 yılında, Sağlık ve İnsan Hizmetleri Bakanlığı Yenidoğan ve Çocuklarda Kalıtsal Bozukluklar Danışma Komitesi, Tekdüzen Tarama Önerme Paneline X’e bağlı adrenolökodistrofi taramasının eklenmesini önermek için oy kullandı. X’e bağlı adrenolökodistrofi yenidoğan taramasına ilişkin mevzuat 21 eyalette kabul edildi ve başlatıldı; devam eden yasama çabalarının, hasta aileleri ve savunuculuk kuruluşları tarafından eyalet yasama meclislerinde lobi yapmak için başlatılan hareketlerle genişlemesi bekleniyor.
Bazı testler (biyokimyasal veya genetik), koryon villus örneklemesi veya amniyosentez kullanılarak doğum öncesi birinci veya ikinci trimesterde yapılabilir. İç organların bir resmini oluşturmak için yansıyan ses dalgalarını kullanan bir test olan ultrasonografi, böbreklerdeki kistleri veya genişlemiş bir karaciğeri saptamak için kullanılabilir. Gen mutasyonları bilindiğinde tüp bebek ile preimplantasyon genetik tanı da yapılabilmektedir.
Tedavisi
2015 yılında Cholbam (kolik asit), tek enzim kusurlarına bağlı safra asidi sentezi bozukluğu olan pediatrik ve yetişkin hastalar ve peroksizomal bozuklukları (ZSD dahil) olan hastalar için ilk tedavi olarak onaylandı.
Tedavi, bir uzman ekibinin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, nörologlar, endokrinologlar, cerrahlar, işitme problemlerini değerlendiren ve tedavi eden uzmanlar (odyologlar), görme problemlerini değerlendiren ve tedavi eden uzmanlar (oftalmologlar), iskelet bozukluklarını değerlendiren ve tedavi eden uzmanlar (ortopedistler) ve diğer sağlık profesyonellerinin sistematik ve kapsamlı bir şekilde Çocuğun tedavisini etkileyen bir plan yapın.
ZSD’li çocuklar, uygun kalori alımını sağlamak için bir beslenme (gastrostomi) tüpü gerektirebilir. Doğrudan mideye bir gastrostomi tüpü yerleştirilir. ZSD’yi tedavi etmek için kullanılabilecek ek tedaviler arasında işitme cihazları, koklear implantlar, yağda çözünen vitamin takviyesi (özellikle pıhtılaşma kusurlarına bağlı kanama komplikasyonlarını tedavi etmek için K vitamini), katarakt tedavisi için cerrahi ve görüşü iyileştirmek için gözlükler yer alır.
Anti-epileptik ilaçlar nöbetleri tedavi etmek için kullanılabilir, ancak bu tür bir tedaviye rağmen nöbetler devam edebilir ve kontrol altına alınması zor olabilir.
Adrenal yetmezlik ZSD’nin daha ara formlarında sıklıkla görülür. Adrenokortikotropik hormon (ACTH) ve sabah kortizol ile yıllık adrenal izleme yapılması önerilir. Anormal ise, standart dozlama kullanılarak adrenal replasman (Cortef) ile tedavi uygulanmalıdır. Adrenal ölçümler normal görünse bile, aileler ve klinisyenler adrenal yetmezlik olasılığının farkında olmalı ve ani ciddi hastalık, ateş ve büyük cerrahi prosedürler dönemlerinde stres dozunu düşünmelidir.
Progresif azalmış kemik mineral yoğunluğu ZSD ile ilişkilendirilmiştir ve hastalarda patolojik kırıklar meydana gelmiştir. Bu nedenle, kemik hastalığı için değerlendirme düşünülmelidir. Ek olarak, ZSD’li birçok çocuğun kalıcı dişlerinde mine anormallikleri vardır ve uygun diş bakımı almaları gerekir.
ZSD’li çocukların tedavisinde erken müdahale önemlidir. Yararlı olabilecek hizmetler arasında özel eğitim, fiziksel ve ortopedik terapi, sağır-kör çocuklar için özel hizmetler ve diğer tıbbi, sosyal ve/veya mesleki hizmetler yer alabilir. Diğer tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Etkilenen bireylerin aileleri için genetik danışmanlık önerilir.
Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.
