Ornitin transkarbamilaz (OTC) eksikliği, ornitin transkarbamilaz (OTC) enziminin tam veya kısmi eksikliği ile karakterize, nadir görülen X’e bağlı bir genetik hastalıktır. OTC, üre döngüsü olarak bilinen bir süreç olan nitrojenin vücutta parçalanması ve uzaklaştırılmasında rol oynayan altı enzimden biridir.
Haber Merkezi / OTC enziminin eksikliği, kanda amonyak (hiperamonyemi) şeklinde aşırı nitrojen birikmesine neden olur. Bir nörotoksin olan fazla amonyak, kan yoluyla merkezi sinir sistemine gider ve OTC eksikliği ile ilişkili semptomlara ve fiziksel bulgulara neden olur. Semptomlar kusma, yemeyi reddetme, ilerleyici uyuşukluk ve komayı içerir.
OTC eksikliğinin ciddiyeti ve başlangıç yaşı, aynı aile içinde bile kişiden kişiye değişir. Bozukluğun ciddi bir şekli bazı bebekleri, özellikle de erkekleri, doğumdan kısa bir süre sonra (yenidoğan dönemi) etkiler. Bozukluğun daha hafif bir şekli bazı çocukları daha sonraki bebeklik döneminde etkiler. Hem erkekler hem de kadınlar çocukluk döneminde OTC eksikliği belirtileri geliştirebilir. Taşıyıcı dişilerin çoğu sağlıklıdır ancak protein alımının ardından şiddetli baş ağrılarına yatkın olabilirler.
Bozukluğun hafif formlarına sahip çocuklar ve yetişkinler yalnızca kısmi bir OTC enzim eksikliğine sahip olabilir ve bu nedenle diyette proteine karşı daha fazla tolerans olabilir. Bozukluğun şiddetli formuna sahip erkek bebeklerde genellikle OTC enziminin tamamen eksikliği görülür.
OTC eksikliğinin ciddi formu, etkilenen bazı erkeklerde doğumdan sonraki 24 saat ila birkaç gün arasında, genellikle proteinle beslenmeyi takiben ortaya çıkar. İlk belirtiler arasında yemeyi reddetme, yetersiz emme, kusma, ilerleyici uyuşukluk ve sinirlilik sayılabilir. Bozukluk, nöbetleri, kas tonusunun azalmasını (hipotoni), karaciğer büyümesini (hepatomegali) ve solunum anormalliklerini içerecek şekilde hızla ilerleyebilir. Etkilenen bebekler ve çocuklarda beyinde sıvı birikimi (ödem) de görülebilir.
Tedavi edilmezse, şiddetli OTC eksikliği olan bebekler komaya girebilir ve potansiyel olarak zihinsel engellilik, gelişimsel gecikmeler ve serebral palsi gibi nörolojik anormallikler geliştirebilir. Bebek hiperamonyemi komada ne kadar uzun süre kalırsa, nörolojik anormalliklerin gelişme şansı da o kadar artar. Çoğu durumda, bebek hiperamonyemi komada ne kadar uzun süre kalırsa, bu nörolojik anormallikler o kadar şiddetli hale gelir. Tedavi edilmezse hiperamonemik koma hayatı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilir.
Bazı bebeklerde ve çocuklarda OTC eksikliğinin daha hafif bir formu olabilir. Bu bebekler ve çocuklar, yaşamlarının ilerleyen dönemlerine kadar OTC eksikliği belirtileri göstermeyebilir. Yaşamın ilerleyen dönemlerinde OTC eksikliği gelişen çocuklar sıklıkla bu bozukluğu bir hastalık dönemi sırasında gösterirler ve o sırada hiperammonemi ile başvururlar. Bu bölümler, sağlıklı yaşam dönemleri arasında dönüşümlü olarak tekrarlanabilir.
Hiperamonyemi atağı sırasında etkilenen çocuklar kusma, uyuşukluk ve sinirlilik yaşayabilir. Ek semptomlar arasında kafa karışıklığı veya deliryum, hiperaktivite, kendini ısırma gibi kendine zarar verme ve istemli hareketleri koordine etme yeteneğinde bozulma (ataksi) yer alabilir. Tedavi edilmezse hiperamonyemi atağı komaya ve yaşamı tehdit eden komplikasyonlara ilerleyebilir.
OTC eksikliği yetişkinliğe kadar belirgin olmayabilir. OTC eksikliği olan yetişkinlerde migren görülebilir; mide bulantısı; kelime oluşturmada zorluk (dizartri); istemli hareketleri koordine etme yeteneğinin bozulması (ataksi); bilinç bulanıklığı, konfüzyon; halüsinasyonlar; ve bulanık görüş.
OTC eksikliği X’e bağlı bir genetik durum olarak kalıtsaldır. X’e bağlı genetik bozukluklar, X kromozomu üzerindeki anormal bir genin neden olduğu ve çoğunlukla erkeklerde görülen durumlardır. X kromozomlarından birinde kusurlu bir gen bulunan dişiler bu bozukluğun taşıyıcılarıdır. Taşıyıcı dişiler genellikle semptom göstermezler çünkü dişilerde iki X kromozomu vardır ve yalnızca biri kusurlu geni taşır.
Bununla birlikte, OTC geninin kadın taşıyıcılarının yaklaşık %20’si semptomatiktir. Erkeklerde annelerinden miras alınan bir X kromozomu vardır ve eğer bir erkek kusurlu bir gen içeren bir X kromozomunu miras alırsa hastalığa yakalanır. OTC eksikliği olan birçok erkekte, anneden miras alınan bir mutasyonun aksine, yeni bir mutasyonun sonucu olarak anormal bir OTC geni bulunur.
X’e bağlı bir bozukluğun kadın taşıyıcıları, her hamilelikte kendileri gibi taşıyıcı bir kız çocuğuna sahip olma şansına %25, taşıyıcı olmayan bir kız çocuğuna sahip olma şansına %25, hastalıktan etkilenen bir oğula sahip olma şansına ve %25 şansa sahiptir. Etkilenmemiş bir oğul sahibi olma şansı %25. X’e bağlı bozuklukları olan bir erkek üreyebilirse, kusurlu geni taşıyıcı olacak tüm kızlarına aktaracaktır. Bir erkek, X’e bağlı bir geni oğullarına aktaramaz çünkü erkekler, erkek yavrularına her zaman X kromozomu yerine Y kromozomunu aktarır.
Kusma, ilerleyici uyuşukluk ve sinirlilik ile karakterize teşhis edilmemiş bir hastalığı olan herhangi bir yenidoğanda OTC eksikliği tanısı düşünülmelidir.
Kan testleri, üre döngüsü bozukluklarının karakteristik bulgusu olan kandaki aşırı miktarda amonyağı ortaya çıkarabilir. Bununla birlikte, kandaki yüksek amonyak seviyeleri, organik asitemiler, konjenital laktik asidoz ve yağ asidi oksidasyon bozuklukları gibi diğer bozuklukları da karakterize edebilir. Üre döngüsü bozuklukları, idrarın yüksek seviyelerde organik asitler açısından incelenmesi ve plazma amino asitleri ve plazma açilkarnitinlerindeki değişikliklerin incelenmesi yoluyla bu bozukluklardan ayırt edilebilir.
Kan plazması ve idrarın incelenmesi, OTC eksikliğini diğer üre döngüsü bozukluklarından ayırmak için kullanılır. OTC eksikliği olan bireylerin kanında genellikle düşük düzeyde sitrülin ve yüksek glutamin bulunurken, idrarda yüksek düzeyde orotik asit bulunur. Nadir durumlarda, OTC eksikliği, yetersiz enzim aktivitesinin görülebileceği karaciğer, duodenum ve rektumdan cerrahi olarak çıkarılması (biyopsi) ve doku örneklerinin mikroskobik incelenmesiyle tespit edilebilir.
Tanıyı doğrulamak için DNA genetik testi mevcuttur. OTC genindeki mutasyonlar, belgelenmiş enzim eksikliği olan bireylerin yaklaşık %80’inde tanımlanmıştır. Etkilenen bir aile üyesinde hastalığa neden olan mutasyonun tanımlanması durumunda taşıyıcı testi ve OTC eksikliğinin doğum öncesi tanısı mümkündür. OTC eksikliği için yenidoğan taraması şu anda rutin olarak mevcut değildir.
OTC eksikliği olan bir bireyin tedavisi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Metabolik bozukluklara aşina olan çocuk doktorları, nörologlar, genetikçiler, diyetisyenler ve hekimlerin tedaviye kapsamlı bir yaklaşım sağlamak için birlikte çalışmaları gerekebilir. Gelişimsel engelli çocukları tedavi etmek için mesleki, konuşma dili ve fizyoterapistlere ihtiyaç duyulabilir.
OTC eksikliğinin tedavisi, aşırı amonyak oluşumunun önlenmesini veya hiperamonyemi atağı sırasında aşırı amonyağın giderilmesini amaçlamaktadır. OTC eksikliği için uzun süreli tedavi, diyet kısıtlamalarını ve azotun vücuttan dönüştürülmesi ve vücuttan atılmasına yönelik alternatif yöntemlerin uyarılmasını (alternatif yol tedavisi) birleştirir.
OTC eksikliği olan bireylerde diyet kısıtlamaları, aşırı amonyak gelişimini önlemek için protein alım miktarını sınırlamayı amaçlamaktadır. Bununla birlikte, etkilenen bir bebeğin uygun büyümeyi sağlamak için yeterli miktarda protein alması gerekir. OTC eksikliği olan bebekler, esansiyel amino asitlerle desteklenen düşük proteinli, yüksek kalorili bir diyete yerleştirilir.
Anne sütü veya inek sütü formülü gibi biyolojik değeri yüksek doğal bir protein, esansiyel bir amino asit formülü (örneğin, UCD Anamix Junior, Nutricia; Cyclinex, Abbott; WN1, Mead Johnson; veya UCD Trio, Vitaflo) ve protein içermeyen kalori takviyesi sıklıkla kullanılır (örneğin, Pro-Phree, Abbott, PFD, Mead Johnson,). Esansiyel amino asit takviyeleri de kullanılabilir (EAA karışımı, Nutricia; EAA takviyesi Vitaflo).
Diyet kısıtlamalarına ek olarak, OTC eksikliği olan kişiler nitrojenin vücuttan uzaklaştırılmasını uyaran ilaçlarla tedavi edilir. Bu ilaçlar nitrojen atıklarının dönüştürülmesi ve uzaklaştırılmasında üre döngüsüne alternatif bir yöntem sağlar. Bu ilaçlar birçok hasta için tatsızdır ve genellikle karın duvarından mideye yerleştirilen bir tüp (gastrostomi tüpü) veya burun yoluyla mideye ulaşan dar bir tüp (nazogastrik tüp) yoluyla uygulanır.
Hyperion Therapeutics tarafından üretilen yetim ilaç sodyum fenilbütirat (Bufenil), OTC eksikliğinde kronik hiperamonyeminin tedavisi için Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylandı. 2013 yılında, yine Hyperion Therapeutics tarafından üretilen yeni bir ilaç olan gliserol fenilgutirat (Ravicti), üre döngüsü bozuklukları olan hastalarda kronik hiperamonyeminin tedavisi için FDA tarafından onaylandı. Valeant Pharmaceuticals tarafından üretilen Ammonul (sodyum fenilasetat ve sodyum benzoat), üre döngüsü bozukluğu olan hastalarda akut hiperamonyeminin tedavisi için FDA onaylı tek yardımcı tedavidir.
OTC eksikliği olan kişiler, normal protein sentezi oranını korumak için gerekli olan arginin veya onun öncüsü sitrülin tedavisinden fayda görür. OTC eksikliğinin tedavisinde birden fazla vitamin ve kalsiyum takviyesi de kullanılabilir.
Bireylerde aşırı yüksek amonyak düzeyleri (şiddetli hiperamonyemi atağı) görüldüğünde acil tedavi gereklidir. Hızlı tedavi hiperammonemik komayı ve buna bağlı nörolojik semptomları önleyebilir. Bununla birlikte, bazı bireylerde, özellikle de tam enzim eksikliği olanlarda, acil tedavi, tekrarlayan hiperammonemi ataklarını ve potansiyel ciddi komplikasyonların gelişmesini önlemeyecektir.
Kusmaya ve artan uyuşukluğa ilerleyen hiperammonemik ataklarda agresif tedaviye ihtiyaç vardır. Etkilenen kişiler hastaneye yatırılabilir ve protein 24 saat boyunca diyetten tamamen çıkarılabilir. Etkilenen bireyler ayrıca intravenöz arjinin uygulaması ve sodyum benzoat ve sodyum fenilasetat kombinasyonu ile tedavi görebilir. Protein olmayan kaloriler ayrıca glikoz veya lipitler (yağ) olarak da sağlanabilir.
İyileşmenin olmadığı veya hiperamonyemi komasının geliştiği durumlarda, etkilenen kişinin kanının bir makineden filtrelenerek (hemodiyaliz) atıkların uzaklaştırılması gerekli olabilir. Hemodiyaliz aynı zamanda hiperammonemik koma sırasında ilk kez OTC eksikliği tanısı konulan bebekleri, çocukları ve yetişkinleri tedavi etmek için de kullanılır.
