Piridoksin bağımlı epilepsi (PDE), yenidoğanlarda, bebeklerde ve ara sıra daha büyük çocuklarda görülen inatçı, kontrol edilmesi zor (inatçı) nöbetlerin nadir bir nedenidir. Tıbbi literatürde şu ana kadar 200’den fazla hasta bildirilmiştir.
Haber Merkezi / PDE, değişken belirti ve semptomlarla (fenotipik olarak heterojen) çeşitli formlarda ortaya çıkar. PDE’li tüm hastaların karakteristik klinik özelliği, antikonvülsan ilaçlarla kontrol edilemeyen ancak hem klinik olarak hem de genellikle EEG’de (elektroensefalografik olarak) büyük günlük piridoksin takviyelerine yanıt veren inatçı nöbetlerdir.
Bu hastalar piridoksin eksikliği göstermezler. Metabolik olarak vitamine bağımlıdırlar. Başka bir deyişle, normal diyetlerinden önerilen günlük piridoksin miktarını (RDA) almalarına rağmen, aksi takdirde normal bir bireyden önemli ölçüde daha fazla vitamine ihtiyaç duyarlar. PDE’li hastalar yaşam boyu piridoksin tedavisine ihtiyaç duyarlar.
Klasik PDE’li hastalar doğumdan hemen sonra nöbetler geçirirler. Geriye dönüp bakıldığında, birçok anne uterusta (rahim) geç ikinci trimesterde başlayabilen ve muhtemelen fetal nöbetleri temsil eden ritmik hareketler tarif eder. Etkilenen yenidoğanlarda sıklıkla klinik nöbetlerin başlangıcından önce sinirlilik, alışılmadık göz ve yüz hareketleri, dalgalanan ton ve yetersiz beslenme (ensefalopati) dönemleri görülür. Anormal Apgar skorları (doğumda artı bir dakika ve doğumda artı beş dakika kalp atış hızını, solunumu, kas tonusunu, refleks sinirliliğini ve rengi ölçer) ve göbek kordonu kan gazları da görülebilir.
Bu koşullar altında, bu bebeklerin başlangıçta yetersiz oksijenle doğum yaptıkları ve bunun sonucunda sinir sisteminde hasar oluştuğu teşhisi konması nadir değildir. Benzer ensefalopati dönemleri, özellikle klinik nöbetlerin tekrarlamasından önce, PDE’li daha büyük bebeklerde görülebilir. Piridoksin tedavisi gören ve ilaçlarını aksatan (uyumsuz) hastalarda veya büyüme veya araya giren enfeksiyon (özellikle ateş veya gastroenterit) nedeniyle günlük vitamin gereksinimi artan hastalarda da tekrarlayan nöbetler görülebilir.
PDE’nin birçok atipik sunumu tanımlanmıştır. Bunlar arasında geç başlangıçlı nöbetler (iki yaşına kadar ve çok nadir durumlarda ergenliğe kadar), başlangıçta antikonvülsan ilaçlara yanıt veren ve daha sonra kontrol edilemeyen nöbetler, piridoksine yanıt vermeyen ancak birkaç ay sonra piridoksinle kontrol altına alınan erken yaşam nöbetleri ve piridoksin kesildikten sonra ortaya çıkan uzamış nöbetsiz aralıkları (5,5 aya kadar) olan hastalar yer alır.
PDE’li hastalarda çeşitli tipte klinik nöbetler görülebilir. Uzun süreli nöbetler ve/veya uzun süreli bilinç kaybıyla (status epileptikus) ilişkili tekrarlayan kısa nöbet ataklarından oluşan dramatik sunumlar etkilenen bireylerin tipik özelliği olarak kabul edilirken, PDE hastalarında ayrıca kısmi nöbetler, jeneralize nöbetler, atonik nöbetler, miyoklonik olaylar ve infantil spazmlar gibi tekrarlayan kendi kendine sınırlı olaylar da görülebilir. EEG’de, PDE’li hastalarda klinik korelasyonları olmayan elektrografik nöbetler de görülebilir.
Bu hastalarda değişken derecede zihinsel engellilik yaygındır. Nöbetleri yaşamlarının erken dönemlerinde ortaya çıkan hastaların bilişsel işlevlerinde azalma olması daha olasıdır. Bazı klinik raporlar, tanı ve etkili piridoksin tedavisinin başlatılmasındaki gecikmenin uzunluğunun artan engellerle ilişkili olabileceği sonucuna varmıştır. Gelecekteki bilişsel işlev, muhtemelen belirli bir hastada PDE’nin altında yatan genetik mutasyon türü ve beyin gelişimindeki ilişkili anormalliklerle de ilişkilidir.
PDE’li hastalarda birkaç resmi psikometrik değerlendirme yapılmıştır. Bugüne kadar yapılan sınırlı çalışmalar, bu hastalarda sözel entelektüel işlevin sözel olmayan becerilerden daha fazla bozulduğunu göstermektedir. Bazı PDE hastalarında önemli nörogelişimsel engeller ve psikiyatrik bozukluklar mevcut olsa da, ebeveynlerin PDE’li hastaların normal entelektüel işleve sahip olabileceğini bilmeleri önemlidir.
Antiquitin genindeki (ALDH7A1) mutasyonlar 2006 yılında PDE’nin nedeni olarak tanımlanmıştır. Antiquitin, bir amino asit olan lizinin metabolizmasında rol oynayan bir enzimdir. Antiquitinin anormal işlevi ikincil olarak kimyasal alfa-aminoadipik semialdehitin (α-AASA) yükselmesine neden olur ve bu da nöronlar arasındaki sinyallerin iletimini ve beyin gelişimini düzenleyen beyindeki çeşitli enzimlerin aktivitesinin azalmasına yol açar.
PDE, otozomal resesif kalıtımla geçen bir ailevi (genetik) hastalıktır. Resesif genetik bozukluklar, bir birey her iki ebeveyninden de çalışmayan bir gen miras aldığında ortaya çıkar. Bir birey hastalık için bir çalışan gen ve bir çalışmayan gen alırsa, kişi hastalık taşıyıcısı olur, ancak genellikle semptomlar göstermez. Taşıyıcı ebeveynlerden ikisinin de çalışmayan geni geçirmesi ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olması riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveyninden de çalışan genler alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Tüm bireyler 4-5 anormal gen taşır. Yakın akraba (akraba) olan ebeveynlerin, akraba olmayan ebeveynlere göre her ikisinin de aynı anormal geni taşıma olasılığı daha yüksektir, bu da çekinik genetik bozukluğa sahip çocuk sahibi olma riskini artırır.
Yaşamın üçüncü yılına kadar, PDE herhangi bir hastada inatçı nöbetlerin olası bir nedeni olarak düşünülmelidir. Özellikle, oksijen eksikliği, beyin kanaması, diğer tanımlanabilir altta yatan metabolik bozukluk veya beyin malformasyonu olduğuna dair ikna edici bir kanıt olmadığında, ensefalopati ve nöbetleri olan herhangi bir yenidoğanda (yenidoğan) bu tanı araştırılmalıdır. Kardeşinde benzer bir bozukluk öyküsü olan inatçı nöbetleri olan tüm genç hastalarda da PDE’den şüphelenilmelidir.
Anormal gen ve biyokimyasal belirteçlerin keşfinden önce, tanı yalnızca bir hastanın piridoksin tedavisine verdiği yanıtın günler veya haftalar boyunca gözlemlenmesiyle klinik olarak konulabilirdi. Önemlisi, PDE tanısını doğrulayacak kesin bir EEG veya görüntüleme özelliği yoktur. Uzun süreli veya çok sık nöbet geçiren hastalarda, EEG, oksijen satürasyonu ve hayati bulguları izlerken 100 mg piridoksinin intravenöz olarak uygulanmasıyla akut olarak klinik tanı konulabilir.
PDE’li hastaların çoğunda klinik nöbetler sona erecek ve EEG’de buna karşılık gelen bir değişiklik görülecektir. Bir yanıt gösterilmezse, doz maksimum 500 mg’a kadar tekrarlanmalıdır. PDE’li bazı hastalarda bu denemeyi önemli nörolojik ve kardiyorespiratuvar yan etkiler izledi; bu nedenle yakın sistemik izleme esastır. En azından günlük olarak meydana gelen daha kısa nöbetler yaşayan hastalar için tanı, oral yoldan 30 mg/kg/gün piridoksin verilerek konulabilir.
Bu şekilde tedavi edilen PDE’li hastalar bir hafta içinde klinik nöbet geçirmeyi bırakmalıdır. Her iki durumda da, PDE tanısını doğrulamak için, piridoksin kullanımından sonra nöbetleri duran bir hastanın kanında veya idrarında α-AASA testi veya ALDH7A1 geni testi yapılmalıdır . Çok genli “epilepsi panelleri” ve tüm ekzom dizilemesinin geliştirilmesiyle, PDE, tedavi edilemeyen epilepsisi olan hastalarda beklenmeyen bir tanı olabilir ve keşfi, yönetimde derhal bir değişikliğe yol açmalıdır.
PDE’li hastaların etkili tedavisi ömür boyu piridoksin farmakolojik takviyeleri gerektirse de, bu bozukluğun nadir olması nedeniyle optimal dozu belirlemek için kontrollü çalışmalar yapılmamıştır. Piridoksin için RDA bebekler için 0,5 mg ve yetişkinler için 2 mg’dır. PDE’li hastalar genellikle günde 50 – 100 mg piridoksin ile tedavi edildiklerinde mükemmel nöbet kontrolüne sahip olmuşlardır; bazı hastalar çok daha düşük dozlarda kontrol altına alınabilirken, diğerleri daha yüksek dozlara ihtiyaç duymaktadır.
Bazı yeni çalışmalar, daha yüksek dozların bu hastaların entelektüel gelişimini artırabileceğini ve 15 – 30 mg/kg/gün dozunun optimal olabileceğini ileri sürmektedir. Hidrosefali veya heterotopi (beyin yapısındaki doğumsal kusurlar) gibi beyin gelişiminde ilişkili anormallikleri olan belirli PDE’li hastaların nöbetlerinin hepsi tek başına piridoksin ile kontrol altına alınamayabilir ve bu hastaların bir veya daha fazla antikonvülsan ilaç kullanması gerekir.
Ancak piridoksinin aşırı kullanımından kaçınılmalıdır, çünkü piridoksin periferik sinir sistemine zarar verebilir (nörotoksisite) ve geri dönüşümlü bir duyusal nöropati olarak ortaya çıkabilir. Piridoksin nörotoksisitesi öncelikle “mega-vitamin tedavisi” alan yetişkinlerde bildirilmiş olsa da, günde 2 gram piridoksin alan olası PDE’li bir ergenin sakatlayıcı olmayan bir duyusal nöropatisi olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle, dozların 15 – 30 mg/kg/gün aralığında kalması ve günde 500 mg’ı geçmemesi önerilir.
